美金刚胺衍生物的合成

*
510640)
摘要 : 以盐酸美金刚胺为原料 , 分别与对硝基苯甲酰氯 , 苄氧羰 基缬氨 酸经酰 基化反 应和催 化加氢 反应 , 合成 了两个新型的美金刚胺衍生物 表征。 关 键 词 : 盐酸美金刚胺 ; 酰基化 ; 衍 生物 ; 药物合成 文献标识码 : A 文章编号 : 1005 1511( 2010) 04 0526 03 中图分类号 : R 914 . 5 ; O625. 63 N 对氨基苯甲酰基美 金刚胺和缬 氨酰基美金 刚胺 , 其结 构经 1 H NM R 和 I R
[ 9]
。
近年来 , 研究发现美金刚
*
收稿日期 : 2010 03 23 作者简介 : 梁国栋 ( 1985- ) , 男 , 汉族 , 广东广州人 , 主要从事药物中间体及精细化学品的合成研究。E m ai: l donnyscut @ qq . com 通讯联系人 : 张逸伟 , 副教授 , E ma i:l chyiw e@ i suct . edu . cn
1
H NMR : 7 . 35( m, 5H ) , 5 . 47 ( s, 1H ) , 5 . 34
( s, 1H ) , 5 . 10 ( s , 2H ) , 3 . 79 ( , t J = 7. 6 H z , 1H ), 2. 12 ( s , 1 H ), 2 . 04 ( s , 1H ) , 1 . 81 ( s , 2H ), 1 . 62( s , 4 H ), 1 . 32( q , J= 6 . 8 H z, 6 H ),
Synthesis ofM emantine D erivatives
L IANG Guo dong , Z H ANG Y i w e, i L IN Dong en
( School o f Chem istry and Chem ica l Eng ineering , South Ch ina U n iv ers ity o f T echno logy , G uang zhou 510641, Ch ina)
2010 年第 18 卷 第 4 期 , 526~ 528
合成化学 Ch inese Journa l o f Synthe tic Che m istry
V o.l 18 , 2010 No . 4 , 526~ 528
制药技术
美金刚胺衍生物的合成
梁国栋, 张逸伟, 林东恩
( 华南理工大学 化学 与化工学院 , 广东 广州
第 4期
梁国栋等 : 美金刚胺衍生物的合成
527
1 实验部分 1 . 1 仪器与试剂 SGWX 4 型显微熔 点仪 ( 上 海棱谱仪器仪表 有限公司 ) ; Bruker Avance D ig ita l 400 MH z 核磁 共振仪 ( CDC l3 为溶剂, TM S 为内标 ) ; Bruker T en sor 27 型傅 里 叶变 换红 外光 谱仪 ( KBr 压 片 ); 60F254薄层硅胶板 , 德国 M erck 公司。 所用试剂均为市售分析纯或化学纯。 1 . 2 3 的合成 ( 1) N 对硝基苯甲酰基美金刚胺 ( 2 ) 的合成 在单 口 烧 瓶 中 依 次 加 入 1 0 . 60 g ( 2 . 78 mmo l) , 二氯 甲烷 10 mL 和三乙 胺 0 . 58 g ( 5 . 73 mmo l) , 冰浴中搅拌 15 m in; 缓慢滴加对硝基苯甲 酰氯 0 . 62 g ( 3 . 34 mm o l) 的二氯甲烷 ( 5 mL ) 溶 液 , 滴毕, 冰浴中反应 15 m in ; 常温反应反应 2 h 。 过滤, 滤液于 40 ! 旋蒸至干 , 用混合溶剂 [ A = V ( 环己烷 ) ∀ V ( 乙酸乙酯 ) = 6 ∀1] 重结晶 , 置冰箱 中过夜。过滤, 滤饼于 60 ! 干燥得白色鳞片状晶 体 20 . 75 g, 产率 82 . 1 % , m. p . 140 ! ~ 144 ! ; 1 H NMR : 8 . 27( d, J = 8 . 8H z , 2H ), 7 . 87( d , J= 8 . 4H z , 2H ) , 5 . 86( s, 1 H ), 2 . 22( , t J= 2 . 8 Hz , 1 H ), 1 . 97( d , J= 2 . 4Hz , 2 H ), 1 . 78 ( q , J= 5 . 6Hz , 4H ) , 1. 40 ( q , J = 12 . 0 H z, 4 H ), 1 . 24( q , J= 6 . 8Hz , 2H ), 0 . 90( s , 6H ); I R : 3 413( N - H ), 1 668 ( C = O ) , 1 512 ( 酰胺 # 峰 ) , 1 334 ( NO2 ) , 1 314 ( 酰 胺 ∃ 峰 ) , 1 600 , 1 482 , 1 451(苯环骨架 ) c m 。 ( 2) 3 的合成 在高压釜中加入 Pd /C 0 . 1 g , 缓慢加入经冷
A bstract : Two nove l M em an tin e derivatives, 4 am inobenzam id e M em ant in e and M em antine am id e Va lin e , w ere synthesized by acy lation reaction and cata ly tic hydrogenation react io n o f M em an tin e hydroch lo rid e w ith 4 nitrobenzoy l ch lorid e or N carbobenzoxy L V alin e . T he structures w ere con 1 firm ed by H NMR and IR. K eywords : Me m antin e hydroch lo rid e ; acy lation ; deriv ative ; drug syn th esis 自从发现金刚烷胺类具有抗病毒的生理活性 后 , 引起了各国科学工作者的普遍重视, 尤其在医 药领域得到了新的应用, 除了有抗病毒药物外 , 还 开发出老年痴呆症治疗药物、 脑血管扩张剂、 抗肿 [ 1~ 5] 瘤药物等等 。目前, 国内外已有批文准许生 产的金刚烷衍生物药物主要有三种 , 金刚烷胺盐 酸盐、 金 刚 烷乙 胺盐 酸 盐 和盐 酸 美金 刚 胺 ( 1 , Chart 1) , 并在不同地区上市。 1 作为世界范围内第一个用于 治疗中、 重度老年痴呆症的药 物 , 同时也是第一个目前唯一 一个上 市的 NMDA 受体 拮抗 药 , 其市场潜力巨大
-1
1 . 3 6 的合成 ( 1) 苄氧羰基缬氨酰基美金刚胺 ( 5 ) 的合成 在单口烧瓶中 依次加入苄氧 基羰基缬 氨酸 5 . 04 g( 20 . 1 mm o l), 三乙胺 2. 66 g( 26 . 3 mm ol) 和二氯甲烷 30 mL, 冰浴中反应 15 m in ; 缓慢滴加 氯甲酸乙 酯 2. 20 g ( 20 mm o l) 的二 氯 甲烷 ( 30 mL ) 溶液, 滴毕 , 继续反应 1 . 5 h ( TLC 跟踪, 展开 剂 : A = 4 ∀1 ) 得 化合物 4 。加入 1 4 . 0 g ( 18 . 6 mm ol) 和三乙胺 2 . 66 g( 26 . 3 mm o l) , 搅拌反应 1 h( TLC 跟踪 ) 。过滤 , 滤液用水 ( 3 % 30 mL ) 洗涤, 用无水 M gSO4 干燥 ; 减压蒸去二氯甲烷后再加入 石油醚 30 mL率 49 . 6% , m. p . 152 ! ~ 154 ! ;
- 1
冻的甲 醇 30 mL, 搅 拌 下 加 入 2 1 . 0 g( 3 . 05 mm ol) , 减压抽 真空后通入 H 2; 再减压排 空后通 入 H 2, 于 0 . 2 M Pa 反应 1 h ( TLC 跟踪, 展 开剂: A = 1 ∀1)。过滤 , 滤液用 无水 M gSO4 干燥 , 静置 片刻后过滤 ; 滤液于 60 ! 旋蒸至干得黄色固体 3 1 0 . 91 g , 产率 100 % , m. p . 92 ! ~ 98 ! ; H NMR : 7 . 55( d , J= 8 . 4 Hz, 2 H ), 6 . 65( d , J= 8 . 4 Hz , 2 H ), 5 . 72( s, 1H ), 3 . 61 ( m, J = 2 . 0Hz , 2H ), 2 . 18( s , 1 H ), 1 . 95( s , 2H ), 1 . 77( , t J= 12 . 4H z , 4H ), 1 . 38( q , J = 12 . 0 H z, 4H ), 1 . 20 (q , J = 12 . 4H z , 2 H ), 0 . 88( s , 6 H ); I R : 3 342 ( NH 2 ), 1 668( C= O) , 1 627( NH 2 ) , 1 315( 酰胺 ∃ 峰 ) , 1 538 , 1 505 , 1 453(苯环骨架 ) c m 。
1 - 1
从表 1 可见 , 以三乙胺为缚酸剂时 , 1 的转化 率最高。三乙胺为最佳的缚酸剂。 以三乙胺为缚酸剂, 考察其用量对合成 2 的 影响, 结果见表 2 。从表 2 可以看出, 随着三乙胺 用量的增大 , 1 的转化率有明显的提高。当 r = n ( 1) ∀n (三乙胺 ) = 1 ∀2 时, 转化率达到最大; 再 增加三乙胺的用量, 转化率没有明显的提高。选 用 r= 1 . 0 ∀2 . 0 为最佳三乙胺用量。 综上所述, 合成 2 的最佳反应条件为 : 三乙胺 为缚酸剂, 1 1 m o, l r= 1 . 0 ∀2 . 0 , 常温反应 2 h 。 参考文献
528
合成化学
V o.l 18, 2010
0 . 84( s , 6H ); I R : 3 302( NH ), 1 647( C = O ), 1 557( 酰胺 #峰 ) , 1 285 (酰胺 ∃ 峰 ) , 730( 仲胺 NH ) cm 。 ( 2) 6 的合成 在高压釜中加入 5 2 . 00 g ( 4 . 85 mm o l) , Pd / C0 . 20 g 及甲醇 80 mL, 减压抽真空后通入 H 2; 再 减压排空后通入 H 2, 于 0 . 2M P a反应 1 h ; 抽去未 反应的 H 2 和 CO2, 再通入 H 2 至至不再吸氢为止 (约 75 m in); 于 0 . 2 MP a 反应 45 m in( TLC 跟踪, 展开剂 : A = 4 ∀1) 。过滤 , 滤液减压蒸去甲醇得 一无色油状液, 加石油醚 20 mL, 用盐酸调至弱酸 性后有晶体析出 , 过滤 , 滤饼用适量的乙酸乙酯和 石油醚洗涤 , 于 80 ! 烘干得白色粉末 6 1 . 03 g , 产率 76 . 9 % , m. p. > 200! ; H NMR ( DM SO d 6 )