盐酸美金刚的合成工艺研究

山　东　化　工

收稿日期：２０１８－１１－０２

作者简介：徐淑周（１９８４—），男，山东莒县人，工程师，硕士，主要从事药物合成工艺开发及优化工作。

盐酸美金刚的合成工艺研究

徐淑周１，曲宝慧２，管方方２

（１．烟台药物研究所，山东烟台　２６４０００；２．山东恒欣药业有限公司，山东临沂　２７６０００）

摘要：以１，３－二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ｒｉｔｔｅｒ反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产物总收率为８２％，ＧＣ

纯度≥９９．９％，其结构经过１ＨＮＭＲ、１３

ＣＮＭＲ和元素分析表征。本工艺反应条件温和，后处理操作简便，适合于工业化生产。关键词：阿尔茨海默症；盐酸美金刚；合成工艺中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）０３－００１０－０２

ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｅｍａｎｔｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ

ＸｕＳｈｕｚｈｏｕ１，ＱｕＢａｏｈｕｉ２，ＧｕａｎＦａｎｇｆａｎｇ

２

（１．ＹａｎｔａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｙａｎｔａｉ　２６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｈａｎｄｏｎｇＨｅｎｇｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｌｉｎｙｉ　２７６０００，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｄａｍａｎｔａｎｅ，ｂｙｔｈｅＢｒｏｍｉｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ，

ＡｌｋａｌｉｎｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄＳａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｐｕｒｉｔｙｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓ８２％，ＧＣ

ｐｕｒｉｔｙｉｓｍｏｒｅｔｈａｎ９９．９％．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ１

ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ 阿尔茨海默症（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。这种神经退行性疾病是老年

人常见的疾病之一［

１］

。目前，已经被证实全世界大约有３５６０万人患有ＡＤ，这一数字预期到２０３０年将会达到６５７０万，到

２０５０年更是高达１．２亿［１］

。盐酸美金刚（ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），化学名：１－氨基－３，５－二甲基金刚烷盐酸盐，是德国Ｍｅｒｚ公司开发的老年痴呆治疗药，首次在德国上市并陆续在其他国家上市。美金刚为非竞争性的、中等强度快速电压门控的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂，能够阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗

中、重度的老年痴呆药物，且副作用发生率低［

２］

。随着我国人口老龄化程度的不断加深，ＡＤ的患病率也在逐年提高，因此，盐酸美金刚显示出很好的市场前景，需要进一步开发合成工艺

来适应生产需求。

关于盐酸美金刚的制备方法，目前国内外文献报道主要有以下７种方法：尿素法、格式法、氯化法、甲酰胺法、直接氨化

法、硝化法和乙腈法［３］

。在现有的制备方法中，

乙腈法最适合于推向工业化生产。根据文献报道［４－１４］

，乙腈法主要存在以下缺点：（１）Ｒｉｔｔｅｒ反应周期长，均采用大量的浓硫酸作为溶剂，后处理过程中会产生大量高浓度的废酸水，处理难度大且环境不友好，工业能耗较大；（２）反应后处理或纯化过程中采用苯、甲苯、氯仿和乙醚等对环境和人体危害较大的溶剂；（３）工艺收率较低，生产成本较高，阻碍了生产的进一步发展。

本文以１

，３－二甲基金刚烷（２）为起始物料，先进行溴代反应得到１－溴－３，５－二甲基金刚烷（３），然后通过Ｒｉｔｔｅｒ反应

得到关键中间体１－

乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷（４）；最后经过水解反应并成盐得到高纯度的盐酸美金刚（１）。盐酸美金刚（１）的合成路线见图１

。

图１　盐酸美金刚的合成路线

１　实验部分

１．１　主要仪器和试剂

用ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２４００ＳＥＲＩＥＳ－ＩＩ型元素分析仪进行元素组

成分析，用ＢｒｕｋｅｒＷＮＭＲ－１－５００ＭＨｚ核磁共振谱仪进行１Ｈ

ＮＭＲ和１

３

ＣＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ－ｄ６为溶剂，ＴＭＳ为内标），用Ａｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａ气相色谱仪进行产品纯度分析。

１，３－二甲基金刚烷（天津民祥生物医药股份有限公司），其余试剂均为工业纯。

１．２　实验方法

１．２．１　１－溴－３，５－二甲基金刚烷的合成

在三口瓶中加入１，３－二甲基金刚烷２００ｇ（１．２１７ｍｏｌ，１．０ｅｑ），加热至７０～７５℃，滴加入溴素３００ｍＬ，滴加完毕后反应２０ｈ。冷却至室温，冰水浴冷却下加入二氯甲烷４００ｍＬ和饱和亚

硫酸氢钠溶液８

００ｍＬ，搅拌３０ｍｉｎ后静置分层，分得有机相。水相用二氯甲烷（１００ｍＬ×２次）萃取，合并有机相，用水（３００

ｍＬ×３次）

洗涤。无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，减压蒸馏，收集８０～８２℃馏份，得到无色透明液体２７３ｇ，收率９２％。

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０１·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第４８卷