盐酸美金刚的合成工艺研究

山　东　化　工
收稿日期：２０１８－１１－０２
作者简介：徐淑周（１９８４—），男，山东莒县人，工程师，硕士，主要从事药物合成工艺开发及优化工作。

盐酸美金刚的合成工艺研究
徐淑周１，曲宝慧２，管方方２
（１．烟台药物研究所，山东烟台　２６４０００；２．山东恒欣药业有限公司，山东临沂　２７６０００）
摘要：以１，３－二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ｒｉｔｔｅｒ反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产物总收率为８２％，ＧＣ
纯度≥９９．９％，其结构经过１ＨＮＭＲ、１３
ＣＮＭＲ和元素分析表征。

本工艺反应条件温和，后处理操作简便，适合于工业化生产。

关键词：阿尔茨海默症；盐酸美金刚；合成工艺中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）０３－００１０－０２
ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｅｍａｎｔｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
ＸｕＳｈｕｚｈｏｕ１，ＱｕＢａｏｈｕｉ２，ＧｕａｎＦａｎｇｆａｎｇ
２
（１．ＹａｎｔａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｙａｎｔａｉ　２６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｈａｎｄｏｎｇＨｅｎｇｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｌｉｎｙｉ　２７６０００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｄａｍａｎｔａｎｅ，ｂｙｔｈｅＢｒｏｍｉｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ，
ＡｌｋａｌｉｎｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄＳａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｐｕｒｉｔｙｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓ８２％，ＧＣ
ｐｕｒｉｔｙｉｓｍｏｒｅｔｈａｎ９９．９％．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ１
ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ 阿尔茨海默症（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。

这种神经退行性疾病是老年
人常见的疾病之一［
１］。

目前，已经被证实全世界大约有３５６０万人患有ＡＤ，这一数字预期到２０３０年将会达到６５７０万，到
２０５０年更是高达１．２亿［１］。

盐酸美金刚（ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），化学名：１－氨基－３，５－二甲基金刚烷盐酸盐，是德国Ｍｅｒｚ公司开发的老年痴呆治疗药，首次在德国上市并陆续在其他国家上市。

美金刚为非竞争性的、中等强度快速电压门控的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂，能够阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗
中、重度的老年痴呆药物，且副作用发生率低［
２］。

随着我国人口老龄化程度的不断加深，ＡＤ的患病率也在逐年提高，因此，盐酸美金刚显示出很好的市场前景，需要进一步开发合成工艺
来适应生产需求。

关于盐酸美金刚的制备方法，目前国内外文献报道主要有以下７种方法：尿素法、格式法、氯化法、甲酰胺法、直接氨化
法、硝化法和乙腈法［３］。

在现有的制备方法中，
乙腈法最适合于推向工业化生产。

根据文献报道［４－１４］
，乙腈法主要存在以下缺点：（１）Ｒｉｔｔｅｒ反应周期长，均采用大量的浓硫酸作为溶剂，后处理过程中会产生大量高浓度的废酸水，处理难度大且环境不友好，工业能耗较大；（２）反应后处理或纯化过程中采用苯、甲苯、氯仿和乙醚等对环境和人体危害较大的溶剂；（３）工艺收率较低，生产成本较高，阻碍了生产的进一步发展。

本文以１
，３－二甲基金刚烷（２）为起始物料，先进行溴代反应得到１－溴－３，５－二甲基金刚烷（３），然后通过Ｒｉｔｔｅｒ反应
得到关键中间体１－
乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷（４）；最后经过水解反应并成盐得到高纯度的盐酸美金刚（１）。

盐酸美金刚（１）的合成路线见图１。

图１　盐酸美金刚的合成路线
１　实验部分
１．１　主要仪器和试剂
用ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２４００ＳＥＲＩＥＳ－ＩＩ型元素分析仪进行元素组
成分析，用ＢｒｕｋｅｒＷＮＭＲ－１－５００ＭＨｚ核磁共振谱仪进行１Ｈ
ＮＭＲ和１
３
ＣＮＭＲ分析（ＤＭＳＯ－ｄ６为溶剂，ＴＭＳ为内标），用Ａｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａ气相色谱仪进行产品纯度分析。

１，３－二甲基金刚烷（天津民祥生物医药股份有限公司），其余试剂均为工业纯。

１．２　实验方法
１．２．１　１－溴－３，５－二甲基金刚烷的合成
在三口瓶中加入１，３－二甲基金刚烷２００ｇ（１．２１７ｍｏｌ，１．０ｅｑ），加热至７０～７５℃，滴加入溴素３００ｍＬ，滴加完毕后反应２０ｈ。

冷却至室温，冰水浴冷却下加入二氯甲烷４００ｍＬ和饱和亚
硫酸氢钠溶液８
００ｍＬ，搅拌３０ｍｉｎ后静置分层，分得有机相。

水相用二氯甲烷（１００ｍＬ×２次）萃取，合并有机相，用水（３００
ｍＬ×３次）
洗涤。

无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，减压蒸馏，收集８０～８２℃馏份，得到无色透明液体２７３ｇ，收率９２％。

·
０１·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第４８卷
　第３期１．２．２　１－乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷的合成
在三口瓶中依次加入１－溴－３，５－二甲基金刚烷１５０ｇ
（０．６１７ｍｏｌ，１．０ｅｑ），乙腈３５０ｍＬ，搅拌至基本溶清。

控制温度在２０～３０℃，滴加入浓硫酸４９ｍＬ（０．９２５ｍｏｌ，１．５ｅｑ），滴加完毕后升温至６０～６５℃搅拌反应４ｈ。

降至室温，将反应液加入１０５０ｍＬ预冷至０～１０℃的水中，搅拌析晶２ｈ。

过滤，水洗涤后抽干得湿品，（６０±５）℃真空干燥，得到类白色固体１３１ｇ，收率９６％。

１．２．３　盐酸美金刚的合成在三口瓶中依次加入１－乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷１２０ｇ（０．５４２ｍｏｌ，１．０ｅｑ）、乙二醇６００ｍＬ和氢氧化钠１３０ｇ（３．２５２ｍｏｌ，６．０ｅｑ），升温至１２０～１３０℃搅拌反应１２ｈ。

将反应液降温至２０～３０℃，加入１８００ｍＬ水和８００ｍＬ二氯甲烷，分
液，有机层用水（
３００ｍＬ×３次）洗涤。

无水硫酸镁干燥后过滤，蒸干母液，加入丙酮６００ｍＬ溶解，用３０％盐酸乙醇溶液调节ｐＨ值＝４，析出大量固体，搅拌析晶２ｈ，过滤，（５０±５）℃真
空干燥，得到类白色固体１
０３ｇ，收率９４％。

２　结果与讨论
２．１　１－溴－３，５－二甲基金刚烷的合成
参考文献［４－８］
的制备方法，通过Ｎｅａｔ反应，在无溶剂反应
体系下，直接反应生成目标产物。

反应后处理中，文献［４］
采用直接蒸除未反应的溴素，然后分两次加入正己烷并减压旋蒸，除去残留量的溴素，该后处理操作需要多次加入正己烷并且长时间蒸馏，工业操作周期长且能耗较大。

我们在反应结束后，直接采取萃取和洗涤的方法除去未反应的溴素和其他杂质，方法简便易操作，工艺周期短，有利于工业化生产。

２．２　１－乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷的合成
１－乙酰氨基－３，５－二甲基金刚烷是盐酸美金刚合成工
艺中的关键中间体，目前文献［５－１３］
中均采用Ｒｉｔｔｅｒ反应来制备，以浓硫酸作溶剂，与乙腈反应生成乙酰氨基。

该步反应中由于加入了大量的浓硫酸，后处理中需要加入更大量的水来淬灭反应和稀释反应液，从而产生了大量的高浓度废酸水污染环境，此外，在稀释过程中强酸性和放热给生产操作带来了一定的危险性，且由于反应过程的剧烈放热，文献一般采用低温反应１２ｈ以上，工艺周期较长。

我们在工艺研究过程中，以乙腈
为反应溶剂，加入反应当量的浓硫酸作为催化剂，发现在６
０～６５℃时，４ｈ就能顺利完成反应，然后倒入冰水中析出固体，干燥后就可以直接投入下步反应。

２．３　盐酸美金刚的合成
由于位阻作用大的原因，该步反应需要在较高的温度下才
能完成水解反应。

文献［５－１４］
中分别采用了聚乙二醇４００、乙二醇／水、二甘醇和水四种体系，反应结束后采用毒性较大的苯、甲苯、氯仿等溶剂处理，然后成盐酸并通过进一步的精制纯化来提高产品纯度。

我们通过实验研究发现：乙二醇体系反应时间短，温度低，后处理更加简便。

我们采用丙酮／盐酸乙醇体系成盐酸盐，避开了乙醚、氯仿等易燃有毒溶剂，析出产品收率高，纯度好。

盐酸美金刚为白色结晶固体，ＧＣ纯度≥９９．９％（ＵＳＰ４０检验方法），元素分析（Ｃ１２Ｈ２１
Ｎ·ＨＣｌ）实测值与理论值之差均小于０．３％。

１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：０．８６（ｓ，６Ｈ），１．０９～１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，４Ｈ），１．４６～１．５４（ｍ，４Ｈ），
１．７０（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＨ２·ＨＣｌ）；１３
ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：２８．９９，２９．４８，３１．７９，３８．３３，４１．４２，４５．７４，４．４２，５２．２６。

３　结论
本文以１，３－二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ｒｉｔｔｅｒ反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产品总收率为８２％，ＧＣ纯度≥９９．９％。

对盐酸美金刚合成工艺进行了系统研究和优化，使反应条件温和，后处理操作简便，工艺收率提高，生产成本降低，更易于工业化生产。

此工艺具有较大的工业价值和潜在的社会经济效益。

参考文献
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金刚的方法［Ｊ］．广东化工，２０１７，４４（９）：１１０－１１１．（本文文献格式：徐淑周，曲宝慧，管方方．盐酸美金刚的合成工艺研究［Ｊ］．山东化工，２０１９，４８（３）：１０－１１．檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮檮
）
（上接第９页）［２］Ｖｅｙｓ－ｒｅｎａｕｘＤ，ＢａｒｃｈｉｃｈｅＣＥ，ＲｏｃｃａＥ．ＣｏｒｒｏｓｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆＡＺ９１Ｍｇａｌｌｏｙａｎｏｄｉｚｅｄｂｙｌｏｗ－ｅｎｅｒｇｙｍｉｃｒｏａｒｃｏｘｉｄａｔｉｏｎ：Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｌｕｍｉｎａｔｅｓａｎｄｓｉｌｉｃａｔｅｓ［Ｊ］．ＳｕｒｆＣｏａｔＴｅｃｈｎｏｌ，２０１４，２５１：２３２－２３８．［３］蒋百灵，张先锋，朱　静．铝、镁合金微弧氧化技术研究现状
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·
１１·徐淑周，等：盐酸美金刚的合成工艺研究。