盐酸美金刚胺的合成工艺改进_黄正义

盐酸美金刚胺的合成工艺改进

黄正义1，田磊1，程杰2，崔颖2，王辉2

(1．安徽贝克联合制药有限公司，安徽太和236604;2．安徽省药物研究所，安徽合肥230022)

摘要：目的改进盐酸美金刚胺的合成工艺。方法以1，3-二甲基金刚烷为原料，在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，经Ritter反应生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，再以聚乙二醇为溶剂，加入氢氧化钠水解得到美金刚胺，然后在异丙醇溶剂中盐酸化得到盐酸美金刚胺。总收率：70%。结果合成了具有良好化学纯度的盐酸美金刚胺（纯度99．9%，总收率70%）。结论改进的工艺明显提高了反应收率，工艺条件温和，合成步骤简洁，适合工业化生产。

Improvement of synthetic process of memantine hydrochloride

HUANG Zheng-yi1，TIAN Lei1，CHENG Jie2，et al

（1．Anhui Biochem United Pharmaceutical Co．，Ltd，Taihe，Anhui236604，China；2．Anhui Institute

of Materia Medical，Hefei，Anhui230022，China）

Abstract：Objective To study the synthesis of memantine hydrochloride by improving its method．Methods Memantine hydrochloride was synthesized from1，3-dimethyl-adamantane by using tert-butyl alcohol，acetonitrile，and sulphuric acid under Ritter conditions to give 1-acetamido-3，5-dimethyl-adamantane，which was hydrolyzed using NaOH with polyethylene glycol as solvent to give free base，then con-verted into its hydrochloride with isopropanol as solvent．The overall yield was70%．Results Memantine hydrochloride was synthesized with high chemical purity（purity99．9%；overall yield70%）．Conclusion The improved technique significantly increaces the reaction yield．It has mild reaction condition and simple synthesized procedure，which is suitable for mass production．

盐酸美金刚胺（Memantine Hydrocloride），化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药。该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中、重度的老年痴呆症药物，且副作用发生率低［1］。

关于盐酸美金刚胺的制备方法，国内文献报道的主要有以下4种方法：（1）1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解得到美金刚胺，再在乙醚溶液中与HCl成盐制得盐酸美金刚胺［2-3］（合成路线见图1中Scheme1）。此法有几个不利因素：①在由原料1，3-二甲基金刚烷溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷时，由于溴化反应处在回流状态，易导致溴蒸汽的挥发，且溴化产物不稳定，不利于储存；②使用二甘醇作为溶剂，毒性较大且价格昂贵；③使用乙醚作为游离氨基的成盐及重结晶的溶剂，易燃易爆，

不易形成规模化的生产

图1盐酸美金刚胺的合成路线

且收率较低。（2）1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，然后此中间体与尿素反应，得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，再用氢氧化钠水解、HCl酸化得到盐酸美金刚胺［4-6］（合成路线见Scheme2）。此法优点在于原料尿素价廉易得，但是1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素的反应，由于空间位阻较大，导致反应时间较长（200ħ下反应48h），且反

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（收稿日期：2012－08－08，修回日期：2012－11－16）

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·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)