盐酸美金刚胺的合成工艺改进_黄正义

盐酸美金刚胺的合成工艺改进
黄正义1，田磊1，程杰2，崔颖2，王辉2
(1．安徽贝克联合制药有限公司，安徽太和236604;2．安徽省药物研究所，安徽合肥230022)
摘要：目的改进盐酸美金刚胺的合成工艺。

方法以1，3-二甲基金刚烷为原料，在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，经Ritter反应生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，再以聚乙二醇为溶剂，加入氢氧化钠水解得到美金刚胺，然后在异丙醇溶剂中盐酸化得到盐酸美金刚胺。

总收率：70%。

结果合成了具有良好化学纯度的盐酸美金刚胺（纯度99．9%，总收率70%）。

结论改进的工艺明显提高了反应收率，工艺条件温和，合成步骤简洁，适合工业化生产。

Improvement of synthetic process of memantine hydrochloride
HUANG Zheng-yi1，TIAN Lei1，CHENG Jie2，et al
（1．Anhui Biochem United Pharmaceutical Co．，Ltd，Taihe，Anhui236604，China；2．Anhui Institute
of Materia Medical，Hefei，Anhui230022，China）
Abstract：Objective To study the synthesis of memantine hydrochloride by improving its method．Methods Memantine hydrochloride was synthesized from1，3-dimethyl-adamantane by using tert-butyl alcohol，acetonitrile，and sulphuric acid under Ritter conditions to give 1-acetamido-3，5-dimethyl-adamantane，which was hydrolyzed using NaOH with polyethylene glycol as solvent to give free base，then con-verted into its hydrochloride with isopropanol as solvent．The overall yield was70%．Results Memantine hydrochloride was synthesized with high chemical purity（purity99．9%；overall yield70%）．Conclusion The improved technique significantly increaces the reaction yield．It has mild reaction condition and simple synthesized procedure，which is suitable for mass production．
盐酸美金刚胺（Memantine Hydrocloride），化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，是由德国Merz公司开发的老年痴呆治疗药。

该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中、重度的老年痴呆症药物，且副作用发生率低［1］。

关于盐酸美金刚胺的制备方法，国内文献报道的主要有以下4种方法：（1）1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰胺基化，得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后用氢氧化钠和二甘醇进行水解得到美金刚胺，再在乙醚溶液中与HCl成盐制得盐酸美金刚胺［2-3］（合成路线见图1中Scheme1）。

此法有几个不利因素：①在由原料1，3-二甲基金刚烷溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷时，由于溴化反应处在回流状态，易导致溴蒸汽的挥发，且溴化产物不稳定，不利于储存；②使用二甘醇作为溶剂，毒性较大且价格昂贵；③使用乙醚作为游离氨基的成盐及重结晶的溶剂，易燃易爆，
不易形成规模化的生产
图1盐酸美金刚胺的合成路线
且收率较低。

（2）1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷，然后此中间体与尿素反应，得到N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素，再用氢氧化钠水解、HCl酸化得到盐酸美金刚胺［4-6］（合成路线见Scheme2）。

此法优点在于原料尿素价廉易得，但是1-溴-3，5-二甲基金刚烷与尿素的反应，由于空间位阻较大，导致反应时间较长（200ħ下反应48h），且反
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（收稿日期：2012－08－08，修回日期：2012－11－16）
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·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)
应收率较低。

（3）1，3-二甲基金刚烷与叔丁基氯在催化剂无水三氯化铝的作用下氯化反应得到1-氯-3，5-二甲基金刚烷，将其与乙酰胺反应，再经NaOH水解、HCl酸化得到盐酸美金刚胺［7-8］（合成路线见Scheme3）。

此法叔丁基氯本身易发生消去反应，需要不停添加无水三氯化铝，并且1-氯-3，5-二甲基金刚烷的活性不高，反应转化困难。

整个反应对温度要求较苛刻。

（4）1，3-二甲基金刚烷在N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）催化下，经浓硝酸硝化得到1-硝基-3，5-二甲基金刚烷，再经Pd/C催化氢化还原得到美金刚胺，最后与HCl成盐得到盐酸美金刚胺［9-10］（合成路线见Scheme4）。

此法在催化氢化还原时危险性较大，且需较长时间的还原（24 72h）。

本研究参考文献［11-13］，以1，3-二甲基金刚烷为原料，在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，温控60 65ħ反应，经处理直接得到1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，水解后得到美金刚，然后在异丙醇溶剂中成盐制得盐酸美金刚（合成路线见Scheme5）。

改进后的工艺安全环保，摩尔总收率（从1，3-二甲基金刚烷到盐酸美金刚胺精制）达到70%，且没有用到溴素，原料价廉易得，有利于实现规模化生产。

1实验部分
1．1仪器与试剂WRS-2微机熔点仪（上海易测仪器设备有限公司）；VARIAN-3800气相色谱仪（纯度分析使用色谱柱：Sil cp-24毛细管色谱柱；程序升温：初始温度120ħ，保持15min，再以60ħ·min－1的升温速率升至240ħ，保持1 min；尾吹流量：29mL·min－1；氢气流量：30mL·min－1；空气流量：300mL·min－1；载气：氮气，恒流速度：1．00mL·min－1；进样口温度：240ħ；检测器温度：280ħ；进样量：2μL；理论板数按盐酸美金刚胺计算大于5000）；Varian INOVA-400核磁共振仪（Varian公司，CDCl
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为溶剂）；MAT-212磁式质谱仪（Waters公司）；Nicolet FTIR-670红外光谱仪（Nicolet 公司）。

所用主要原料与试剂：1，3-二甲基金刚烷（上海海曲化工有限公司，纯度99%），二氯甲烷、正己烷、聚乙二醇（PEG-400）、甲苯、乙酸乙酯均为化学纯，乙腈、叔丁醇、硫酸、氢氧化钠、异丙醇、盐酸均为分析纯，1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷（自制，纯度98．8%），盐酸美金刚胺（自制，纯度99．9%）。

1．2实验方法
1．2．11-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的制备装有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的1L四口烧瓶中加入1，3-二甲基金刚烷（50g，0．304mol），乙腈（250mL）和叔丁醇（28．2g，0．38mol），室温搅拌下缓慢滴加硫酸（596g，6．08mol），滴加时温控60 65ħ，滴加时间4．0 6．0h。

保温60 65ħ，加热18h，降至5ħ，加入冰水（1．2kg），二氯甲烷（800mL）萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品。

正己烷重结晶得到精制产品1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷60．8 g，Yield：90．4%。

GC purity98．8%。

mp：110．7 111．6ħ（文献值［14］mp：113 114ħ）；1H NMR（CDCl3），δ：0．84（s，6H），1．2－1．11（m，2H），1．25－1．3（s，2H），1．35－1．38（m，2H），1．66－1．59（m，4H），1．826－1．822（m，2H），1．9（s，3H），2．12－2．14（m，1H）5．24（s，1H，NH）。

1．2．2盐酸美金刚胺的制备1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷（50．0g，0．226mol）、聚乙二醇（PEG-400）（300mL）、NaOH （72．5g，1．74mol），于130 135ħ加热6 8h，降至25 35ħ，倒入冰水（1L）中，加入甲苯（1L）搅拌15min，保留甲苯层，水层再次用甲苯（0．5L）提取，合并甲苯层，无水硫酸钠
干燥，减压蒸馏除去甲苯得到美金刚。

加入异丙醇（100mL）溶解，温控0 5ħ条件下滴加异丙醇/盐酸的混合溶液（50 mL），升温至80 85ħ搅拌30min。

控温75 80ħ条件下滴加乙酸乙酯（100mL），再降温至0 5ħ，抽滤，滤饼用少量冷乙酸乙酯洗涤，于50ħ条件下减压干燥5h即得到产品盐酸美金刚胺37．8g，Yield：77．5%。

GC Purity99．9%。

mp：292．2 294．6ħ（文献值［15］mp：290 295ħ）；1H NMR （CDCl
3
），δ：0．86（s，6H），1．14－1．21（m，2H），1．30－1．40（m，4H），1．67－1．73（m，4H），1．89（d，2H），2．19（t，1H），
8．33（s，3H，NH
2
·HCl）；13C NMR（CDCl
3
），δ（1ˑ10－6）：29．52，29．79，32．54，39．13，41．82，46．36，49．82，54．35；IR
（KBr，ν·cm－1）：3100－2900（υ
－NH
，s），3000－2800（υ
－CH
，s），1512
（δ
－NH
，m），1455，1356（δ
－CH
，m）；MS m/z：179（M-HCl）。

2结论
以1，3-二甲基金刚烷为原料，在叔丁醇、乙腈、浓硫酸存在下，直接反应生成1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，再经水解得到美金刚，然后在异丙醇/盐酸溶液中成盐制得盐酸美金刚。

改进后的工艺缩短了合成步骤，符合原子经济学，摩尔总收率（从1，3-二甲基金刚烷到盐酸美金刚胺精制）达到70%；且没有用到溴素，安全环保，有利于实现规模化生产。

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安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)。