胰岛素样生长因子21与胰岛素样生长因子结合蛋白21在

・综　述・胰岛素样生长因子21与胰岛素样生长因子结合蛋白21在妇产科临床应用的研究进展第一军医大学附属珠江医院妇产科(广州510282)　李　晖　综述　何援利　审校 1　概述胰岛素样生长因子系统(IGF s)包括IGF多肽(IGF2 1、IGF22)、两种IGF受体、6种胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP1～6)以及一组胰岛素样生长因子结合蛋白酶。

IGF通过与其受体结合发挥其生物学效应,与IGFBP结合成无活性复合物存在,IGFBP具有延长循环水平的IGF半衰期和稳定IGF血浓度的作用。

IGF s中的IGF21及IGFBP21与妇产科的关系密切。

2　IGF21与IGFBP21的生物学性质与功能IGF是具有类似胰岛素原代谢活性和结构特征的低分子肽类激素。

其中IGF21是由70个氨基酸残基组成的具有内分泌、自分泌及旁分泌特点的单链多肽,分子量约为7.5kD。

血液中的IGF21主要由人的肝细胞合成和释放,其生物学活性受IGF21受体及IGFBP s调节,具有促有丝分裂、促生长分化及类似胰岛素的代谢作用。

IGF21和IGF受体广泛分布于卵巢、输卵管、子宫内膜和胎盘等多种组织中。

胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP s1～6)是一组能够和胰岛素样生长因子(IGF)以高亲和力结合的可溶蛋白,虽然都能与IGF21结合,但产生的生物学作用不尽相同,其中IGFBP21对IGF21的代谢、分布起着关键作用。

IGFBP21分子量为25kD,是具有234个氨基酸的胰岛素和孕酮依赖蛋白。

它由肝脏、子宫、蜕膜、肾脏等组织器官分泌,对分泌细胞本身、临近的组织细胞或通过血循环对远处靶器官产生作用。

IGFBP21主要的功能是运输和调节IGF21与受体结合,其自身还有独立于IGF21之外的生物学特性。

IGFBP21通过磷酸化作用调节IGF21的功能1。

去磷酸化状态下的IGFBP21与IGF21的亲和力减弱,从而促进IGF21的功能;磷酸化状态相反,可抑制IGF21的功能。

另外IGFBP21与IGF21结合限制了IGF21与IGF受体结合,从而调节IGF21的生物利用度。

3　IGF21与IGFBP21与妇产科疾病的关系3.1　与子宫肌瘤的关系　人子宫组织和肌瘤中均有IGF21及其受体的存在,而IGF21在肌瘤组织中明显高于肌层,通过自分泌和(或)旁分泌形式对肌瘤发生起直接作用,刺激肌瘤细胞的增生。

IGF2I R的表达在肌瘤细胞明显高于平滑肌细胞,通过与IGF21结合,产生一系列肌瘤细胞增殖的效应,促进肌瘤不断生长2。

另外,IGF21刺激卵巢颗粒细胞分泌雌激素,高雌激素导致了子宫肌瘤的发生。

3.2　与乳腺癌的关系　IGF21在人体各脏器中起着重要的代谢作用,尤其关键的是它们控制了各种细胞的增生、分化和凋亡进程。

IGF21是多种细胞的有丝分裂原,它们能刺激细胞的DNA合成、促进细胞从G1期进入S 期。

同时它们还能通过阻止细胞凋亡过程来促进细胞的繁殖与增生。

研究证实,在某些迄今未知的原因下,IGF21能过度表达,并能促进肿瘤细胞的形成和增殖,促进它们在不同环境下的生长与繁殖3。

一项前瞻性调查的结果显示:绝经前妇女中,含高水平IGF21的人比低水平IGF 的人最终患乳腺癌的比例高出3倍。

在50岁以下妇女中, IGF的含量与乳腺癌的发生有显著的相关性。

一些研究还证实了IGF21的升高与IGFBP21的下降使乳腺肿瘤的发病率提高了2～4倍,而且发现这种IGF21的改变同肿瘤的关系比其他已知的癌肿高危因子同肿瘤的联系要来得更加密切。

3.3　与骨质疏松的关系　IGF21是依赖于生长激素的多肽蛋白,它与骨骼中的受体结合发生受体自身磷酸化后激活酪氨酸蛋白酶,促使胰岛素受体底物的磷酸化,调节细胞的生长、增殖与代谢4。

IGF21对参与骨转换的所有细胞均具有刺激有丝分裂和(或)启动分化的活性,尤其增加成骨细胞数目和功能5。

同时IGF21抑制间质中胶原酶转录,减少骨胶原降解,维持骨量6。

还能促进破骨细胞的恢复,调节骨吸收。

国内舒强等7进行的临床研究表明绝经后骨质疏松为高转换率骨质疏松,绝经后妇女增龄、雌激素缺乏,E2、甲状旁腺激素(P I H)升高可引起血清IGF21水平下降,导致骨吸收超过骨形成,引起骨丢失和骨质疏松。

IGFBP21通过与IGF21受体竞争结合方式改变IGF21的作用,调节不同组织细胞代谢。

3.4　与妊高征的关系　近年来发现,IGF21除有传统的促进细胞增殖和物质代谢作用外,还具有舒张血管,参与血压调节的作用。

Ho l m es等8研究发现,妊娠期妇女血中IGF21较未孕妇女明显增加,并且其值随孕周增加而增加。

IGF21可能通过促进血管舒张物质NO的合成来发挥舒张血管的作用,也可能通过调节血管平滑肌细胞膜上的N a+ K+A T P酶活力起到调节血压的作用。

妊高征孕妇血清中的IGF21和NO水平较正常孕妇下降,并且随病情加重,IGF21水平下降使得其舒张血管的作用受到抑制,NO合成受到抑制,从而促使了妊高征的发生。

3.5　与巨大儿及I U GR的关系　妊娠的第4～6个月,可以在胎儿广泛的组织中发现IGFBP21,且除皮肤外,IGF21和IGFBP21是相伴存在的。

IGF21是一类能刺激糖原、脂质、蛋白质合成及碳水化合物代谢,抑制脂肪降解,促进细胞增殖和分化的单肽,是与胰岛素结构类似的一类生长因子。

胎儿循环中的IGF21来自于胎儿组织及胎盘,以内分泌作用的形式,增加蛋白质和糖代谢的合成作用,促进胎儿自身组织的同化过程,还可以通过自分泌和旁分泌的形式影响胎儿及胎盘的细胞分化,促进胎儿的生长。

L assarre等9研究表明IGF21的浓度与胎龄、胎儿体重、胎盘重量均呈正相关,与IGFBP21呈负相关。

Schoknech t等10研究发现外源性IGF21能使宫内发育迟缓的胎儿蛋白质、脂肪增加,生长速率加快,说明IGF21通过促进胎儿糖、蛋白质、脂肪代谢而影响胎儿生长发育。

吴琦嫦等11研究后认为脐血IGF21水平明显增高的妊娠合并糖尿病的妇女易娩出大于胎龄儿或巨大儿,水平低于正常的I U GR孕妇娩出的新生儿出生体重低于同孕龄新生儿的平均出生体重,推断脐血IGF21参与了巨大儿与I U GR儿的病理生理过程。

4　在妇产科领域中的临床应用4.1　预测早产　在妊娠的不同时期IGFBP21以不同的异构体存在,其磷酸化程度亦随妊娠进展而不同12。

早孕期母体血清、羊水及蜕膜组织中以非磷酸化的IGFBP21为主;中孕期及晚孕期,母体血清、蜕膜组织中均以高度磷酸化的IGFBP21为主,羊水中主要以低磷酸化和脱磷酸化的IGFBP21为主13。

早产发生前由于子宫收缩引起的机械压力、蛋白水解及局部炎症反应使绒毛膜2蜕膜基质破坏,绒毛膜2蜕膜分离,蜕膜细胞中的IGFBP21可漏出到宫颈、阴道中,成为早产即将发生的客观标志。

R u tanen等14研究发现,IGFBP21对早产的阳性预测值为41%,阴性预测值为95%。

国内张新玲等15检测IGFBP21预测37周前分娩的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为80.6%、93.5%、83.3%、92.3%,认为作为早产的预测指标,IGFBP21有较高的特异度,不易受外界因素的干扰,是预测早产的有效方法。

且有较高的阴性预测值,说明检测结果是阴性时,早产发生的概率较低。

其认为孕妇血液中亦含有高磷酸化的IGFBP21,若取样时被血液污染或胎膜已破,可使结果出现假阳性。

对伴有阴道出血或胎膜早破的孕妇,IGFBP21对早产的预测价值受到限制。

与胎儿纤维连接蛋白(fFN)相比,IGFBP21的阳性预测值比较高,应用范围比较宽,不会因为含有尿液或精液的存在而影响检查结果。

4.2　评价宫颈成熟度　N uu tila等16研究发现,宫颈阴道分泌物中的IGFBP21高磷酸化异构体与宫颈成熟度有关,其浓度与宫颈成熟的程度呈正相关。

国内张新玲等17检测其相关系数为0.91,与B ishop评分判断宫颈成熟度相比,差异有高度显著性。

可作为判定宫颈成熟的客观参考指标之一,对计划分娩的进行有较好的指导作用。

4.3　诊断胎膜早破　IGFBP21是妊娠3个月后直到分娩前羊水中最主要的蛋白质之一。

当发生胎膜破裂时,羊水中的IGFBP21可通过破口漏出到宫颈阴道中,并可用试纸检测到。

Kubo ta等18研究报道IGFBP21预测胎膜早破的敏感性为94.7%,特异性为93.3%。

R ago sch 等19比较IGFBP21、fFN及pH试纸检测胎膜早破的敏感性后认为前两者可作为检测胎膜早破的可信指标。

5　临床应用前景IGF21与IGFBP21与女性生殖系统关系密切,有许多功能有待于在临床进一步的推广应用。

如:①IGF21与卵泡发育、甾体激素合成、黄体功能密切相关,有望成为治疗排卵障碍、雄激素过高等卵巢功能失调引起的不孕症的新药。

②动物实验发现母体在输注IGF21后,能增加胎盘的物质摄取,导致胎盘蛋白质和碳水化合物代谢的快速同化和抗异化作用,使胎儿的总重量增加,因此经母体或羊水或经脐血管注射IGF21,可能是治疗I U GR的一种新的方法。

③IGFBP21反映了宫颈的成熟度,所以通过检测宫颈IGFBP21来预测足月妊娠引产的成功率,指导分娩,减少不必要的引产时间,从而降低剖宫产率。

④如何应用IGF21恰当地治疗骨质疏松,是否同时应用IGFBP21以延长IGF21作用时间,如何应用骨吸收抑制剂或雌激素,是我们需要进一步研究的问题。

⑤鉴于IGF2 1 IGFBP21与乳腺癌关系密切,提示IGF21与IGFBP21的水平可能作为将来预测高危人群、进行早期诊断、甚至通过调节其水平来进行预防和治疗的一种手段。

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