经典神经递质2009

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神经递质
第一节 神经递质概述
一、神经递质及其分类
神经递质和内源性活性物质的研究概况
1.1904,Elliott,冲动传导到交感神经末梢,可能从那里释放 肾上腺素,在作用于效应器细胞。 2.1921,Loewi,通过蛙心灌流发现“迷走素” 3.Dale,发现神经肌肉接头处的神经递质是ACH。 Loewi, Dale 共享1936年诺贝尔奖。 4.1921,Cannon,将刺激交感神经后,从肝脏中分离出的物质 命名为“交感素”;1949,这种物质被von Eulur鉴定为去 甲肾上腺素,为此获1970年诺贝尔奖。 5.1960-今,50多种神经肽被发现。 6.1980-1988,Furchgott\Ignarro\Moncade三个研究小组相继 发现NO为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。
(二)囊泡储存是递质储存的主要方式
递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内, 囊泡内可以有数千个递质分子。待释放的活 动囊泡聚集在突触前膜活动区,为递质的胞 裂外排作好准备。小分子递质如乙酰胆碱、 氨基酸类递质储存在小的清亮囊泡;而神经 肽储存在大的致密核心囊泡;单胺类递质储 存的囊泡既可有小的致密核心囊泡,也可是 大的的致密囊泡。
3.有机磷中毒 4.胆碱酯酶自身免疫性疾病 体内存在 抗AchE抗体 5.胆碱酯酶交叉免疫性疾病 AchE第1 44-199AA的肽段与甲状腺球蛋白相 应肽段相似60%是Grave眼病的病因 6.Alzheime病 7.柏金森病
第二节 乙酰胆碱
一、乙酰胆碱的代谢 (一)乙酰胆碱的合成酶是胆碱乙酰化酶,胆碱是合 成的限速底物
ChAT
acetyl coenzyme A+choline 乙酰辅酶 A +胆碱 胆碱乙酰化酶 Acetylcholine+CoA 乙酰胆碱+辅酶 A
Ach synthesized in terminal; 胆碱乙酰化酶 (ChAT) synthesized in cell body;
(三)依赖Ca2+的囊泡释放及其它释放形式
囊泡释放是递质释放的主要形式,囊泡的胞 裂外排在所有递质都相似,但在释放的速度 上有所差异。小分子递质的释放比神经肽快。 不依赖Ca2+的胞浆释放, 胞膜转运体反方向转运的释放。 弥散方式释放。如前列腺素、NO和CO 少量的漏出(leak out)。
三、膜转运体
膜转运体(Plasma membrane transporter)是一种膜蛋 白,一般由600个左右的氨基酸组成。依赖细胞内 外Na+ 的电化学梯度提供转运的动力,此外也需要 Cl-或K+共同转运,膜转运体有两大家族: Na+/ Cl-依赖性递质转运体家族:单胺类递质和抑制性 氨基酸递质的转运体 Na+/ K+依赖性递质转运体家族:兴奋性递质转运体是 Na+/ K+依赖性转运体 膜转运体受蛋白激酶、膜电位和温度的调节
2 乙酰胆碱
一,为nmol级
乙酰胆碱与单胺类递质的含量只有氨基酸类递质的千分之
3 单胺类(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺)递 质。 4 NO、CO、组胺和腺苷等。
神经调质的主要特征:
1可为神经细胞,胶质细胞或其他分泌细胞所 释放。对主递质起调制作用。本身不直接负 责突触信号传递或不直接引起效应细胞的功 能改变。 2间接调制主递质在突触前的神经末梢及其基 础活动水平。 3影响突触后效应细胞对递质的反应性,对递 质的效应起调制作用。
神经递质的确定
① 递质必须在神经元内合成,并储存在神经末梢,同 时存在合成该递质的底物和酶。 ② 递质的释放依靠突触前神经去极化和Ca2+进入突触 前末梢。 ③ 突触后膜存在特异的受体,并被相应的递质激活后 使膜电位发生改变。 ④ 释放至突触间隙的递质有适当的失活机制。 ⑤ 递质的作用可以被外源性受体竞争性拮抗剂以剂量 依赖方式阻断,或被受体激动剂模拟。
(二)M-AChR是G蛋白偶联受体
M-AChR是G蛋白偶联受体
表 4-2 M-AChR 的效应系统
分型 G 蛋白 效应酶 第二信使 离子通道 M1 M3 Gq/11 M5 M2 M 4 Gi/o(Gk) 抑制腺苷酸环化酶(AC) cAMP PKACa2+通道关闭 ACh 敏感 K+通道开放
如何区别递质和调质
1首先证明它在神经细胞内合成并参与神经调 节。 2确定在神经冲动传来时,它们被从神经末梢 释出以及它们所引起的特定功能效应的性质。 一般认为,单胺、乙酰胆碱和氨基酸是神经 递质,神经肽则可能多为神经调质。
二、神经递质的代谢
(一)底物和酶是合成的限速因素 (二)囊泡储存是递质储存的主要方式 (三)依赖Ca2+的囊泡释放及其它释放形式 (四)递质释放的突触前调制 (五)递质通过重摄取、酶解和弥散在突触 间隙消除
(二)乙酰胆碱的储存和释放 1.储存:胞浆50%,小泡内50% 囊泡中ACh和囊泡蛋白结合在一起。ACh能够 在囊泡内储存依靠囊泡乙酰胆碱转运体 (VAChT)。 2.乙酰胆碱的囊泡释放和胞浆释放: 在静息状态 下,ACh囊泡有少量的自发性释放。当神经 冲动引起神经末梢去极化和Ca2+内流时,通 过胞裂外排方式释放Ach。
(四)递质释放的突触前调制
递质的释放受自身受体或异源受体的调节。 突触前自身受体无论是促代谢型受体或离子 通道偶联型受体,激活后产生二种效应:
① 一种效应是Ca2+通道关闭,或者K+通道开放使膜 超极化,减少冲动到达末梢时电压依赖性Ca2+通道 的开放,减少突触前末梢Ca2+内流,以致递质释放 减少,这是一种负反馈的调节机制,以限制递质释 放的数量,避免突触后神经元过度兴奋和突触后受 体的失敏。 ② 另一种效应是使突触前膜去极化,Ca2+通道开放, Ca2+内流增加,导致递质释放增加,
激活磷脂酶 C(PLC) IP3/DAG [ Ca2+]i 电压依赖性 K+通道关闭
(三)N-AChR是配体门控离子通道受体
N-AChR的分子结构特征: 配体门控离子通道型受 体可以为分三个基因家族,一类是离子通道型谷氨 酸受体,另一类是ATP受体的P2X亚型,第三类以 N-AChR作为代表,与N-AChR归在同一家族的有 GABAA 、甘氨酸受体和5-HT3 受体,这类受体的分 子结构有共同的特征:N-AChR由多个(一般是五个) 亚单位围成离子孔道。目前已克隆的16种N-AChR 亚单位基因,即1~9、1~4、、、编码相应的 16种亚单位(或亚基)蛋白。
Ach和AchE功能紊乱的疾病
1. 肌无力中合征:是由于动作电位到达运动神经轴 突末梢时,Ach释放量不足所致 症状与重症肌无力 相似,但病因不同:发病机理可能是干扰了Ach释 放所必需的二价钙离子的供给,Ach释放不足,但 Ach的合成及胆碱摄取均正常,抗胆碱酯酶治疗此 症的效果不如重症肌无力,而治疗肉毒毒素的药物 却有效。 2.假性胆碱酯酶缺乏症是一种遗传性疾病。平日无 症状,但手术使用去极化型肌抗剂琥珀酸胆碱时, 因它不能被AchE水解,而血浆又缺乏BchE,故琥 珀酸胆碱与Ach竞争烟碱受体造成骨髓肌持续瘫痪。 静脉吸入BchE可达治疗目的。
递质有大分子神经肽和小分子经典递质
目前已有30多种分子被确定为递质,从分子大小来分 大致有两类: 一类是神经肽,相对分子量数百至数千。
神经肽的含量为pmol级
另一类小分子递质,相对分子量100或数百, 1 氨基酸类(谷氨酸、门冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸),氨基酸类递
质最多,谷氨酸在大鼠脑内的含量约14mol/g,在人的大脑皮质大约 9~11mol/g
Ach生理功能
一.学习和记忆 二.镇痛和针刺镇痛 三.觉醒和睡眠 参与慢波和快波睡眠 四.体温调节 作用复杂、存在种属差异。 M、N 受体起不同作用 五.摄食和饮水 通过边缘系 统起作用 六.感觉和运动系统: 第2、3级感觉投射系统可能 是胆碱能?? 锥体系统是Ach能 锥体外系:Ach和DA的平衡 七.心血管活动的调节: 升高血压
神经递质和神经调质的概念
神经递质(neurotransmitter):神经系统通过化 学物质作为媒介进行信息传递的过程称为化 学传递,化学传递物质即是神经递质。 神经调质(neuromodulator):有一些神经调节 物本身并不直接触发所支配细胞的功能效应, 只是调节传统递质的功能和作用,称为神经 调质。
(一)底物和酶是合成的限速因素
递质的代谢分为合成、储存、释放和失活几个步骤。 小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶 在胞体内合成,经慢速轴浆运输(0.5~5mm/d)方式 运输到末梢,底物通过胞膜上的转运蛋白(或称转 运系统)摄入。所以合成速度受限速酶和底物摄入 速度的调节。而神经肽的合成方式完全不同,在胞 体内合成大分子前体,然后在运输过程中经裂解酶 裂解、修饰而成。
(五)递质通过重摄取、酶解和弥散在突 触间隙消除
递质释放到突触间隙,与突触后受体结合,未与受 体结合的一部分递质必须迅速移去,否则突触后神 经元不能对随即而来的信号发生反应,况且受体持 续暴露在递质作用下,几秒后便失敏,使递质传递 效率降低。递质失活的方式有重摄取、酶解和弥散。 递质的重摄取依靠膜转运体,氨基酸类递质释放后 可以被神经元和胶质细胞重摄取,而单胺类递质仅 被神经元重摄取。重摄取的递质进入胞浆后又被囊 泡转运体摄取重新储存在囊泡中。膜转运体位于神 经元和胶质细胞,也可以在周围组织中(如肝、肾、 心脏等)。
四囊泡转运体
囊泡转运体(vesicular neurotransmitter transporters, VNTs) 囊泡单胺类转运体(VMAT) 囊泡单胺类转运体有两种亚型:VMAT1和VMAT2, VMAT1主要存在于外周的内分泌和旁分泌细胞, VMAT2是中枢神经系统主要的单胺类囊泡转运体。 囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)、 囊泡抑制性氨基酸(GABA/甘氨酸)转运体(VGAT、 VIAAT) 囊泡谷氨酸转运体。
递质的类型(Classification of neurotransmitters)
1 胆碱类 乙酰胆碱 Ach, Acetylcholine, 2 单胺类 monoamines (1) 儿茶酚胺 catecholamine, CA a 去甲肾上腺素 norepinephrine( noradrenaline) b 多巴胺 dopamine c 肾上腺素 epinephrine (2) 吲哚胺(indole amine , IA) 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT), 血清紧张素 serotonin 3 氨基酸类amino acids (1) 抑制性氨基酸类(Inhibitory Amino Acids) :γ-氨基丁酸 (GABA-Amino butyric Acid) ,甘氨酸(Glycine) (2) 兴奋性氨基酸类(Excitatory Amino Acids ):谷氨酸 (Glutamic Acid),天冬氨酸(Aspartic Acid ) 4 多肽类(peptides),神经肽类(neuropeptides) 5 其他可能的神经递质 :前列腺素(prostaglandin),组胺 (histamine ), 内皮源性舒张因子( Nitric Oxide, NO ),嘌呤类 ( Purines ATP )
(三)酶解Biblioteka Baidu乙酰胆碱失活的主要方式 ACh 失 活 的 主 要 方 式 是 由 乙 酰 胆 碱 酯 酶 (acetylcholinesterase, AChE)酶解水解,突 触前膜对ACh的重摄取数量极少,无功能意 义。
二、乙酰胆碱受体(AChR)
(一)乙酰胆碱受体分M、N两个亚型受体 药理学根据特异性配基的不同将胆碱受体分 为毒蕈碱受体(muscatinic receptor, M-受体, M-AChR)和烟碱受体(nicotinid receptor, N受体,N-AChR)。外周神经系统及其支配的 效应器,中枢神经系统均有两类受体的分布。
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