神经递质

神经 ACh
GABA
?
递质 Glutamate
CA Peptides
小泡 清亮球型 清亮扁 形态 30-60 平
有衣小 泡
小致密 大致密 核心40- 核心 60
中致密 核心80100
（三）释放
• 囊泡释放是递质释放的主要方式 • 主要依靠Ca2+的囊泡释放 • 小分子递质释放的比神经肽快，因为储存
神经递质概论
神经生物学系
概念
• 神经递质
神经末梢所释放的特殊化学物质，该 物质能跨过突触间隙作用于神经元或效 应细胞上的特异性受体，从而完成信息 传递功能的信使物质。
但是 一种化学物质要确定为神经递质必须符合下列条件：
神经递质的确定必须符合的条件
① 递质必须在神经元内合成，并储存在 神经末梢，同时存在合成该递质的底 物和酶。
膜转运体有两大家族:
Na+/Cl- 依赖性递质转运体家族 Na+/K+ 依赖性递质转运体家族
★ Na+/Cl- 依赖性递质转运体家族:
去甲肾上腺素转运体(NET) 多巴胺转运体(DAT) 5-羟色胺转运体(SERT或5-HTT) γ-氨基丁酸转运体(GAT1-3) 脯氨酸转运体(PROT) 牛磺酸转运体(Taurt或rB16a) 甘氨酸转运体(GLYT1a,-b,-c或GLYT2)
★ Na+/K+依赖性递质转运体家族:
包扩3种Glu转运体:
动物
人类
GLAST1(大鼠)
EAAT1
GLT1 (大鼠)
EAAT2
EAAC1 (兔、大鼠) EAAT3
EAAT4、EAAT5
–每转运1分子谷氨酸伴随2个 Na+进入细胞和1个K+从胞 内移出。
–目 前 认 为 EAAT4 和 EAAT5 兼有转运体和离子通道的双 重功能。
大（数百~数千） 10-12~10-15 mol/mg 大致密（80~100nm） 胞体 高频、比前者慢 酶促降解 缓慢而持久
神经肽的失活
•神经肽一般无重摄取机制，酶促降 解是神经肽的主要失活方式 氨肽酶（ aminopeptidase ） 羧肽酶（ carboxypeptidase ） 内肽酶（ endopeptidase ）
例如脑啡肽的失活
Tyr──Gly──Gly──Phe──Met
氨肽酶
羧肽酶
血管紧张素 血管紧张素原 （肝脏） 14肽
在脑内，突触前N-AChR主要 作为异源受体，增加NA、DA、 Glu和GABA的释放。
递质释放 释放速度 取决于递质分子的大小 释放形式 囊泡释放
非囊泡释放 释放调节 受自身受体
异身受体的调节
（四）失活
• 必要性：释放到突触间隙的递质必须迅速
移去，否则突触后神经元不能对随机而来的 信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作 用下，几秒后失敏，使递质传递效率降低 • 方式：重摄取、酶解、弥散 • 注意：神经肽主要酶解，一般无重摄取
合成 小分子递质 (经典递质)
合成原料: 底物+酶 合成部位: 突触前末梢
合成酶：胞体内合成, 底物：通过胞膜
慢速轴浆运输(0.5～ + 上的转运蛋白(或
5mm/d) 末梢
转运系统) 摄入
经典递质
合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节
• 神经元不能合成胆碱，
• 合成ACh的胆碱50~85%来自突触 前膜的重摄取，这些胆碱是由突 触间隙ACh经酶解后产生的。
• 转运体的转运速率在膜 超极化时增加，膜去极化 时减少，而这种电压依赖 性受突触前受体活动的影 响。
• 例如：突触前D2多巴胺受体 激活使内向整流K+通道开放， 导致短暂的膜超极化，DAT 重摄取的速度增加。
• D2受体拮抗剂可以减少DAT 的活动。
③ 温度依赖性的调节：
• 温度降低，转运体的转运 能力也随之下降。
脑内神经递质含量比较
• 氨基酸类递质(mol级) • 胆碱与单胺类递质(nmol级) • 神经肽(pmol)级 • 其他类递质(NO、CO、组胺
和腺苷)
二、神经递质的代谢
（一）合成 （二）储存 （三）释放 （四）失活
（一）合成
• 底物和酶是合成的限速因素
小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成。 酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到 末梢，底物通过胞膜的转运蛋白摄入。
转运体进行转运的动力:
细胞膜Na+/K+-ATP酶的活动 使细胞内外形成Na+的电化学梯度差
+-
转运体的转运过程:
以DA为例: 转运 1分子DA
2个 Na+
1个 Cl-
胞内 同向转运
• 依靠细胞膜Na+/ K+-ATP酶 活动所形成的细胞内外Na+ 的电化学梯度，每转运1个 分子递质伴随2个Na+和1个 Cl-进入细胞。
肾素（肾近球细胞）
血管紧张素I
10肽
转化酶（肺血管）
血管紧张素II
8肽
血管紧张素酶A
血管紧张素III
7肽
经典神经递质 神经肽
分子 含量 囊泡 合成 释放 失活 功能
小（100~数百） 10-9~10-10 mol/mg 小透亮（30~50nm ） 胞体和末梢 低频刺激、快 重摄取、酶解、弥散 迅速而精确
分子结构:
该家族转运体有相似的分子结构; ● 即有12个跨膜区段(TM1 ～TM12)
或11个跨膜区段(TM2 ～TM12), ● 跨膜区段由15～25个疏水氨基酸组成;
并在跨膜区形成α-螺旋 ● N端和C端位于细胞内,
N端的TM1～TM4分子 可能涉及Na+/ Cl转运,
TM7～TM12 是底物转运的识别部位, 转运体抑制剂的结合部位
• 如将纹状体的温度从37oC 降 至 25oC ， DAT 的 亲 和 力 中 度减少，转运速率降低。
• 膜转运体也可以在细胞内 高Na+、膜去极化或药物作 用下反向转运，将细胞内递 质释放至细胞外。
（四）囊泡转运体
(vesicular neurotransmitter transporters， VNTs)
小分子递质的清亮囊泡常锚靠在突触前膜 的活性带 在钙离子口10nm处Ca2+升高到100-200um 时即可触发囊泡的胞裂外排
依赖Ca2+的释放
动员和解锚
停靠
着位
融合和胞吐
递质释放的突触前调制
• 递质的释放受自身受体或异源 受体的调节。突触前自身受体 无论是促代谢型受体或离子通 道偶联型受体，激活后产生二 种效应
⑤ 递质的作用可以被外源性受体竞争 性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或 被受体激动剂模拟。
但神经肽,NO,CO等不断被发现的信 息传递物质,并不完全符合以上条件, 用此标准判断一个神经信息活性物质 是否为神经递质并不完善
一、神经递质分类
经典神经递质
氨基酸类： 谷氨酸 天冬氨酸 -氨基丁酸 甘氨酸
乙酰胆碱 单胺类： 多巴胺
神经递质的确定必须符合的条件
② 递质的释放依靠突触前神经去极化和 Ca2+进入突触前末梢。
神经递质的确定必须符合的条件
③ 突触后膜存在特异的受体，被相应的递 质激活后膜电位发生改变。
神经递质的确定必须符合的条件
④ 释放至突触间隙的递质有适当的失活 机制。
重摄取 酶解 弥散
神经递质的确定必须符合的条件
合成 大分子递质(神经肽)
合成原料: 氨基酸 合成部位: 胞体内
胞体内
合成大分子前体
运输
裂解酶裂解、修饰
末梢
大分子递质(神经肽)
神经肽的生物合成 三个时期
早
•神经肽前体 的合成 •形成二硫键、 糖基化、磷 酸化、硫酸 化
中
内蛋白酶水 解阶段, 参 加该阶段水 解蛋白酶总 称为内切酶
晚
外肽酶作用和修 剪下，进行a-N乙酰化，a-酰胺 化，和形成焦谷 氨酸，从而形成 有活性的神经肽。
人的EAAT3和大鼠GLT:
1分子Glu
胞内转运
2个Na+、1个
反向转运
（三）膜转运体的功能的调节
① 蛋白激酶（PKC，PKA）的 调节： 转运体的分子结构中有磷酸 化位点，PKC通过磷酸化负性 调节膜转运体在膜上的密度和 活性，抑制相应递质的重摄取。
② 电压依赖性的调节：
•重摄取：
•氨基酸类递质可被神经元、胶质 细胞重摄取 •单胺类递质仅被神经元重摄取
•酶解 ：
•乙酰胆碱的失活主要依靠酶解
•弥散：
转运体
• 膜转运体 • 囊泡转运体
膜转运体 (plasma membrane transport
存在部位: 神经元
胶质细胞
周围组织
本质：膜蛋白,由约600个氨基酸
组成,依赖细胞内外Na+的电化学梯 度提供转运动力,需要Cl-或K+共同 转运
●都有12个跨膜螺旋区段, ●N端和C端都位于胞浆内 VGAT(大鼠)和VIAAT(小鼠)与VMAT、 VAChT不属于同一基因家族
囊泡转运过程首先需要ATP驱动的H+泵， 使囊泡内聚集高浓度的H+，囊泡内液呈微酸 性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为动 力，转运体将递质与囊泡内H+进行交换，递 质得以进入囊泡。
细胞核、核 糖体，内质 网，高尔基 器
高尔基复 合体、分 泌颗粒
主要在分泌颗 粒或囊泡中进 行
（二）储存
• 囊泡储存是递质储存的主要方式
• 递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内
聚集在突触 前膜活动区
突触囊泡 小清亮突触囊泡
圆形（S型） 扁平（F型）
多形性
颗粒囊泡 小颗粒囊泡 大致密核心
突触囊泡与神经递质
去甲肾上腺素、 肾上腺素 5-羟色胺
神经肽 是生物体内主要起着信息传递作用的生物活性 多肽，分布于神经组织也可存在于其它组织。 下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、 阿片类、 垂体肽类、脑肠肽类等
其他类 NO、CO、组胺和腺苷、前列腺素等
神经肽（neuropeptide）:
生物体内主要起着信息传 递作用的生物活性多肽，分布 于神经组织也可存在于其它组 织。按其作用方式不同分别起 着递质、调质、激素的作用。
①负反馈的调节机制
• 一种效应是Ca2+通道关闭， 或者K+通道开放使膜超极化， Ca2+内流减少，以致递质释 放减少，以限制递质释放的数 量，避免突触后神经元过度兴 奋和突触后受体的失敏。
②正反馈的调节机制
另一种效应是使突触前 膜去极化，Ca2+通道 开放，Ca2+内流增加， 导致递质释放增加。
• 囊泡单胺类转运体（VMAT） • 囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT) • 囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）
转运体(VGAT、VIAAT) • 囊泡谷氨酸转运体
中枢单胺类囊泡转运体可转运: 5-HT、DA 、NA 、A 、HA VAChT的氨基酸与VMAT1、VMAT2有43% 的同源性 来自相同的基因家族;