基因工程药物概述 PPT
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4 基因工程药物概述
4
1972年美国斯坦福大学的Berg获得了SV40和λDNA重组的 DNA分子 1973年美国斯坦福大学的Cohen 等人，将大肠杆菌R6-5质 粒DNA（含卡那霉素抗性基因）和大肠杆菌pSC101质粒 DNA（含四环素素抗性基因）重组后转化大肠杆菌，产生同 时表现出两种抗性的细菌。 Cohen与Boyer等合作，将非洲爪蟾编码核糖体的基因同 pSC101质粒构成重组DNA分子，并导入大肠杆菌，证实动 物基因进入了细菌细胞，并在细菌细胞中增殖和转录产生相 应的mRNA。
基因工程药物概述
1
名词解释：基因工程
基因工程是通过对核酸分子的插入、拼接和重组而实 现遗传物质的重新组合，再借助病毒、细菌、质粒或 其他载体，将目的基因转移到新的宿主细胞系统，并 使目的基因在新的宿主细胞系统内进行复制和表达的 技术。基因是DNA分子上的一个特定片断，因此基因 工程又称DNA分子水平上的生物工程，其主要研究任 务是有关基因的分离、合成、切割、重组、转移和表 达等。所以基因工程又称基因操作、基因克隆或DNA 重组等。
21
市场
欧美成熟市场占了71.4%，拉美及亚非市场虽然目前仅占 5.7%及12.7%，但其增长率分别为12.75和15%,远高于北 美1.9%的增长率。 IMS预测，药品支付者对医保体系的影响力更大，未来市 场增长的来源已经从欧美国家转移到新兴市场；在未来五 年内，新兴市场对利润的贡献将与与传统成熟市场平分秋 色。 制药业巨头已经在新兴市场投入多年，投资范围不仅限于 大家普遍看好的“金砖四国”（巴西，俄罗斯，印度，中 国），还进一步扩展到沙特阿拉伯、越南、智力、委内瑞 拉、马来西亚、泰国、土耳其和墨西哥等国家。
19
制药巨头的并购
基因工程药物 ppt课件
基因工程药物 （工程菌）
PPT课件
1
基因工程药物
• 基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质， 然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操 作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体 细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在 受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病 的蛋白质，即基因疫苗或药物。
PPT课件
2
工程菌
• 用基因工程的方法，使外源基因得到高效表达的菌类细胞株系一 般称为“工程菌”。
PPT课件
3
目录
六6 采取的措施
五5 基因工程药物的安全性及质量 检控
四4 基因工程药物的技术路线
三3 基因工程药物的特点
二2 利用微生物生产药物的优越性
一1 基因工程药物的种类
PPT课件
4
一、基因工程药物的种类
• 用于基因治疗的基因工程药物除了能杀死不正常细胞外可能同时伤害正 常的细胞。
• 当用于生产基因工程药物的重组体发生突变或对目的产品进行修饰、纯 化时，都有可能产生或带入一些与目的产品相关联的、结构相差甚微而 生物活性迥异的变异体。
PPT课件
17
六、采取的措施
• 构建基因工程药物表达载体时给目的基因组装诱导型启动子，使 其在诱导条件下才能有效表达。
PPT课件
19
• 目前对基因工程操作的后果还存在一定程度的不可预测性和不可控制性， 转基因生物有可能隐藏某些危害性。
• 基因工程药物与一般药品不同，它来源于活的生物体，在发酵、细胞培 养、产品分离纯化等生产过程有其固有的易变性，导致基因工程药物质 量的不稳定性。
• 在制备的基因工程药物中残留的抗生素有可能使病人产生对抗生素的抗 药性。
PPT课件
1
基因工程药物
• 基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质， 然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操 作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体 细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在 受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病 的蛋白质，即基因疫苗或药物。
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工程菌
• 用基因工程的方法，使外源基因得到高效表达的菌类细胞株系一 般称为“工程菌”。
PPT课件
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目录
六6 采取的措施
五5 基因工程药物的安全性及质量 检控
四4 基因工程药物的技术路线
三3 基因工程药物的特点
二2 利用微生物生产药物的优越性
一1 基因工程药物的种类
PPT课件
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一、基因工程药物的种类
• 用于基因治疗的基因工程药物除了能杀死不正常细胞外可能同时伤害正 常的细胞。
• 当用于生产基因工程药物的重组体发生突变或对目的产品进行修饰、纯 化时，都有可能产生或带入一些与目的产品相关联的、结构相差甚微而 生物活性迥异的变异体。
PPT课件
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六、采取的措施
• 构建基因工程药物表达载体时给目的基因组装诱导型启动子，使 其在诱导条件下才能有效表达。
PPT课件
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• 目前对基因工程操作的后果还存在一定程度的不可预测性和不可控制性， 转基因生物有可能隐藏某些危害性。
• 基因工程药物与一般药品不同，它来源于活的生物体，在发酵、细胞培 养、产品分离纯化等生产过程有其固有的易变性，导致基因工程药物质 量的不稳定性。
• 在制备的基因工程药物中残留的抗生素有可能使病人产生对抗生素的抗 药性。
基因工程药物
36
§-4 实 例
糖尿病： 糖尿病是个历史悠久的慢性代谢性疾
病，有文字记载的历史已有上千年。但 对糖尿病病因的了解和治疗上有实质上 的进展还不到一百年。
37
胰岛素与糖尿病：
胰岛素的发现对改变糖尿病患者的命 运及揭示糖尿病的病因及相关影响因素 意义重大。
38
胰岛素的结构
S
S
GLYILEVALGLUGLNCYSCYSTHRSERILECYSSERLEUTYRGLNLEUGLUASNTYRCYSASN
A链
S
S
S
S
B链
PHEVALASNGLNHISLEUCYSGLYSERHISLEUVALGLUALALEUTYRLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHEPHETYRTHRPROLYSTHR
39
人胰岛素的一级结构
胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组 成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排 列有种属差异。
即先合成人胰岛素 的前体，即胰岛素 原，再用酶切除C肽 而制备人胰岛素。
C肽 A链
B链
44
合成人胰岛素原的DNA
引入大肠杆菌K-1 2 株，生成与色氨酸合成
酶相连的人胰岛素原
以溴化氰切断、 纯化
在β-巯基乙醇存在下使胰岛素原分子折叠，在正
确的位置 形成二硫键
精制
用胰蛋白酶切断C 肽、用羧肽酶B除去B链C
46
以酵母菌为宿主细胞进行合成人胰岛素。
47
48
28
③小规模试验的情况下原本是安全的供 体、载体、受体等实验材料，在大规模 生产时完全有可能产生对人和其它生物 及其生存环境的危害。
29
④在短期研究和开发利用期间内是安全 的基因工程药物很可能在长期使用后产 生无法预料的危害。 后两种情况一旦 发生，将会是不可逆的。
§-4 实 例
糖尿病： 糖尿病是个历史悠久的慢性代谢性疾
病，有文字记载的历史已有上千年。但 对糖尿病病因的了解和治疗上有实质上 的进展还不到一百年。
37
胰岛素与糖尿病：
胰岛素的发现对改变糖尿病患者的命 运及揭示糖尿病的病因及相关影响因素 意义重大。
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胰岛素的结构
S
S
GLYILEVALGLUGLNCYSCYSTHRSERILECYSSERLEUTYRGLNLEUGLUASNTYRCYSASN
A链
S
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S
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B链
PHEVALASNGLNHISLEUCYSGLYSERHISLEUVALGLUALALEUTYRLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHEPHETYRTHRPROLYSTHR
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人胰岛素的一级结构
胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组 成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排 列有种属差异。
即先合成人胰岛素 的前体，即胰岛素 原，再用酶切除C肽 而制备人胰岛素。
C肽 A链
B链
44
合成人胰岛素原的DNA
引入大肠杆菌K-1 2 株，生成与色氨酸合成
酶相连的人胰岛素原
以溴化氰切断、 纯化
在β-巯基乙醇存在下使胰岛素原分子折叠，在正
确的位置 形成二硫键
精制
用胰蛋白酶切断C 肽、用羧肽酶B除去B链C
46
以酵母菌为宿主细胞进行合成人胰岛素。
47
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28
③小规模试验的情况下原本是安全的供 体、载体、受体等实验材料，在大规模 生产时完全有可能产生对人和其它生物 及其生存环境的危害。
29
④在短期研究和开发利用期间内是安全 的基因工程药物很可能在长期使用后产 生无法预料的危害。 后两种情况一旦 发生，将会是不可逆的。
基因工程药物
基因工程药物的成功案例
胰岛素
基因工程技术改变了胰岛素的 生产方式，使得糖尿病患者得 以获得更好的治疗。
基因修复疗法
新型疫苗
基因工程药物被用于治疗一些 遗传性疾病，如囊性纤维化等， 为患者带来希望。
基因工程技术的应用推动了新 型疫苗的研发，并在防控传染 病方面发挥重要作用。
展望基因工程药物的未来发展
基因工程药物的应用领域
基因工程药物在治疗癌症、遗传性疾病、免疫系统疾病等方面显示出巨大潜力。它们可以提供个性化治 疗、改善药物疗效和减少药物副作用。
基因工程药物的作用机制
1
基因表达调节
通过改变特定基因的表达水平，调节相关蛋白质的产生，实现治疗效果。
2
基因修复
修复或替代病人体内存在的缺陷基因，恢复基因功能，治疗疾病。
3
基因靶向治疗
利用基因工程技术将药物精确送到病变部位，减少对健康组织的伤害，提高治疗 效果。
基因工程药物的研发流程
目标选择
确定治疗的靶点，研究相关基因。
药物验证
在细胞和动物模型中验证药物的疗效和安全 性。
药物设计
设计药物分子，确保药物能够准确作用于目 标区域。
临床试验
进行多阶段的临工程药物
基因工程药物是通过人工干预基因表达来治疗疾病的创新药物。本演示将介 绍基因工程药物的概述和应用领域，并探讨其作用机制、研发流程、优势和 挑战，成功案例以及展望未来发展。
基因工程药物的定义与概述
基因工程药物是采用基因工程技术，通过改变人体基因表达来治疗疾病的药物。它们可以校正基因缺陷、 增加或减少特定蛋白质的表达水平，实现精确有针对性的治疗。
随着技术的进步和科学的发展，基因工程药物将在个性化治疗、癌症治疗、 基因修复等领域展现更广阔的前景，为人类健康带来更多福音。
《基因工程制药》课件
、改变细胞特性等。
基因治疗技术
基因治疗技术定义
基因治疗技术是指将目的基因导入到病变细胞中，以纠正 或补偿缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的的技术。
基因治疗技术原理
基因治疗技术基于分子生物学原理，通过将目的基因导入 到病变细胞中，实现对缺陷基因的补偿或纠正，从而改善 疾病症状。
基因治疗技术应用
基因治疗技术在遗传性疾病、肿瘤等疾病的治疗中具有广 泛的应用前景，例如用于治疗囊性纤维化、血友病等遗传 性疾病。
基因修饰技术
基因修饰技术定义
基因修饰技术是指通过特定的方 法对目的基因进行修饰，以改变
其表达水平或功能的技
基因修饰技术原理
基因修饰技术主要基于DNA的化 学修饰和酶学修饰，通过改变目 的基因的序列、启动子、增强子 等调控元件，实现目的基因的高
表达或抑制表达。
基因修饰技术应用
基因修饰技术在制药、生物治疗 、生物合成等领域具有广泛的应 用，例如用于生产重组蛋白药物
。
03
免疫反应
免疫反应是基因工程制药中另一个重要问题，可能导致免疫排斥或免疫
攻击。解决方案包括采用免疫沉默技术、降低免疫原性等。
伦理与法律问题
伦理问题
基因工程制药涉及人类基因改造，可能引发伦理争议，如人 类尊严、基因优劣等。解决方案需要遵循伦理原则，如尊重 人权、保护隐私等。
法律问题
基因工程制药涉及法律法规的制定和执行，可能存在法律空 白或法律冲突。解决方案需要完善相关法律法规，明确监管 职责和法律责任。
基因工程制药的发展历程
1970年代
基因工程的诞生，科学 家开始探索利用基因工
程技术生产药物。
1980年代
基因工程药物开始进入 临床试验阶段，如胰岛
基因治疗技术
基因治疗技术定义
基因治疗技术是指将目的基因导入到病变细胞中，以纠正 或补偿缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的的技术。
基因治疗技术原理
基因治疗技术基于分子生物学原理，通过将目的基因导入 到病变细胞中，实现对缺陷基因的补偿或纠正，从而改善 疾病症状。
基因治疗技术应用
基因治疗技术在遗传性疾病、肿瘤等疾病的治疗中具有广 泛的应用前景，例如用于治疗囊性纤维化、血友病等遗传 性疾病。
基因修饰技术
基因修饰技术定义
基因修饰技术是指通过特定的方 法对目的基因进行修饰，以改变
其表达水平或功能的技
基因修饰技术原理
基因修饰技术主要基于DNA的化 学修饰和酶学修饰，通过改变目 的基因的序列、启动子、增强子 等调控元件，实现目的基因的高
表达或抑制表达。
基因修饰技术应用
基因修饰技术在制药、生物治疗 、生物合成等领域具有广泛的应 用，例如用于生产重组蛋白药物
。
03
免疫反应
免疫反应是基因工程制药中另一个重要问题，可能导致免疫排斥或免疫
攻击。解决方案包括采用免疫沉默技术、降低免疫原性等。
伦理与法律问题
伦理问题
基因工程制药涉及人类基因改造，可能引发伦理争议，如人 类尊严、基因优劣等。解决方案需要遵循伦理原则，如尊重 人权、保护隐私等。
法律问题
基因工程制药涉及法律法规的制定和执行，可能存在法律空 白或法律冲突。解决方案需要完善相关法律法规，明确监管 职责和法律责任。
基因工程制药的发展历程
1970年代
基因工程的诞生，科学 家开始探索利用基因工
程技术生产药物。
1980年代
基因工程药物开始进入 临床试验阶段，如胰岛
《基因工程简介》课件
前沿的学科，将对医学、农业、环境和能源等领域带来深刻的变革和进步。了解基因工程的基本概 念、应用和挑战，是我们迎接未来科技发展的重要一步。
基因转导
将外源基因导入目标细胞，实 现基因功能的调控和表达。
基因编辑
利用CRISPR-Cas9等技术，对基 因组中的特定位置进行精确编 辑和改造。
基因工程的伦理和风险问题
1 伦理问题
基因工程涉及对生命和基因的控制，引发伦理和道德层面的反思和讨论。
2 风险问题
基因工程可能带来环境风险和基因突变等潜在问题，需要严格的安全评估和监管。
《基因工程简介》PPT课 件
基因工程是一门研究控制和改变生物基因组的学科。通过改变生物体基因组 的结构和组织，可以产生改善农作物、生产药物、治疗疾病等社会需求的生 物。
基因工程的定义
基因工程是一种重要的生物技术，利用现代分子遗传学和基因组学知识，设 计和操作基因的技术，以改变生物体的特征，实现对生命过程和物质转化的 控制。
农业生产
基因工程可以改良农作物，提高产 量和耐性，解决粮食安全和环境问 题，为农业生产带来巨大变革。
基因编辑
通过基因编辑技术，可以精确修改 和调整生物基因组，开辟了新的治 疗疾病和改良物种的途径。
基因工程的主要技术方法
基因克隆
将感兴趣的基因从一个物种转 移到另一个物种，以实现基因 的功能研究和应用。
3 社会问题
基因工程引发公众关注和争议，涉及科技发展与社会责任之间的平衡问题。
基因工程的未来发展趋势
精准医学
基因工程将深化个体基因组研究， 实现个体化治疗和预防，推动精 准医学的发展。
生物能源
基因工程技术有望提升生物能源 的生产效率，推动可再生能源的 发展和应用。
基因转导
将外源基因导入目标细胞，实 现基因功能的调控和表达。
基因编辑
利用CRISPR-Cas9等技术，对基 因组中的特定位置进行精确编 辑和改造。
基因工程的伦理和风险问题
1 伦理问题
基因工程涉及对生命和基因的控制，引发伦理和道德层面的反思和讨论。
2 风险问题
基因工程可能带来环境风险和基因突变等潜在问题，需要严格的安全评估和监管。
《基因工程简介》PPT课 件
基因工程是一门研究控制和改变生物基因组的学科。通过改变生物体基因组 的结构和组织，可以产生改善农作物、生产药物、治疗疾病等社会需求的生 物。
基因工程的定义
基因工程是一种重要的生物技术，利用现代分子遗传学和基因组学知识，设 计和操作基因的技术，以改变生物体的特征，实现对生命过程和物质转化的 控制。
农业生产
基因工程可以改良农作物，提高产 量和耐性，解决粮食安全和环境问 题，为农业生产带来巨大变革。
基因编辑
通过基因编辑技术，可以精确修改 和调整生物基因组，开辟了新的治 疗疾病和改良物种的途径。
基因工程的主要技术方法
基因克隆
将感兴趣的基因从一个物种转 移到另一个物种，以实现基因 的功能研究和应用。
3 社会问题
基因工程引发公众关注和争议，涉及科技发展与社会责任之间的平衡问题。
基因工程的未来发展趋势
精准医学
基因工程将深化个体基因组研究， 实现个体化治疗和预防，推动精 准医学的发展。
生物能源
基因工程技术有望提升生物能源 的生产效率，推动可再生能源的 发展和应用。
基因工程药物
将重组DNA分子转化到宿主细胞中，通过细胞培 养技术扩增重组DNA分子。
细胞培养技术
细胞株的选择
选择适合表达目的蛋白的细胞株，如大肠杆菌、酵母、哺乳动物 细胞等。
细胞培养条件的优化
调整培养基成分、温度、pH值等参数，优化细胞生长和蛋白表 达条件。
细胞扩增与蛋白表达
在优化后的培养条件下，扩增细胞并诱导目的蛋白的表达。
干细胞治疗
利用基因工程手段对干细胞进行改造和优化，提高其治疗效果和安全性，常用 于治疗遗传性疾病、组织损伤和退行性疾病等。
05
基因工程药物在临床应用中的优势 与挑战
个性化治疗方案设计
01
02
03
精准医疗
基因工程药物可以根据患 者的基因信息，设计个性 化的治疗方案，实现精准 医疗。
预测药物反应
通过分析患者的基因变异 ，可以预测其对特定药物 的反应，从而避免不必要 的用药和副作用。
06
基因工程药物市场前景预测与行业 发展趋势分析
市场规模增长趋势预测
随着基因测序技术的不断发展和成本降低， 基因工程药物市场规模将持续增长，预计未 来几年将保持高速增长态势。
新兴市场如亚洲、非洲等地区的医疗需求增 长，将带动全球基因工程药物市场的进一步 扩张。
随着个性化医疗和精准医疗的兴起，基因工 程药物将更广泛应用于罕见病、肿瘤等领域 ，进一步推动市场规模扩大。
政策法规与行业标准
政策法规
各国政府对基因工程药物的研发、生产、销售和使用都有严 格的法规监管，包括药品审批、生产质量管理规范（GMP） 认证、临床试验管理等方面。
行业标准
国际药品监管机构如FDA、EMA等制定了一系列基因工程药 物研发和审批的技术标准和指南，为药物的研发提供了规范 和指导。此外，行业组织也制定了相关标准，如生物类似药 的评价标准等。
细胞培养技术
细胞株的选择
选择适合表达目的蛋白的细胞株，如大肠杆菌、酵母、哺乳动物 细胞等。
细胞培养条件的优化
调整培养基成分、温度、pH值等参数，优化细胞生长和蛋白表 达条件。
细胞扩增与蛋白表达
在优化后的培养条件下，扩增细胞并诱导目的蛋白的表达。
干细胞治疗
利用基因工程手段对干细胞进行改造和优化，提高其治疗效果和安全性，常用 于治疗遗传性疾病、组织损伤和退行性疾病等。
05
基因工程药物在临床应用中的优势 与挑战
个性化治疗方案设计
01
02
03
精准医疗
基因工程药物可以根据患 者的基因信息，设计个性 化的治疗方案，实现精准 医疗。
预测药物反应
通过分析患者的基因变异 ，可以预测其对特定药物 的反应，从而避免不必要 的用药和副作用。
06
基因工程药物市场前景预测与行业 发展趋势分析
市场规模增长趋势预测
随着基因测序技术的不断发展和成本降低， 基因工程药物市场规模将持续增长，预计未 来几年将保持高速增长态势。
新兴市场如亚洲、非洲等地区的医疗需求增 长，将带动全球基因工程药物市场的进一步 扩张。
随着个性化医疗和精准医疗的兴起，基因工 程药物将更广泛应用于罕见病、肿瘤等领域 ，进一步推动市场规模扩大。
政策法规与行业标准
政策法规
各国政府对基因工程药物的研发、生产、销售和使用都有严 格的法规监管，包括药品审批、生产质量管理规范（GMP） 认证、临床试验管理等方面。
行业标准
国际药品监管机构如FDA、EMA等制定了一系列基因工程药 物研发和审批的技术标准和指南，为药物的研发提供了规范 和指导。此外，行业组织也制定了相关标准，如生物类似药 的评价标准等。
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• 将编码病原体有效抗原的基因插入无致病性的活 病毒（如痘病毒疱疹病毒、腺病毒等) 或细菌 （沙门氏菌、结核杆菌)基因组，利用重组病毒 或重组细菌制成的疫苗。也称为重组活疫苗。
二、重组激素类药物应用现状
（一）FDA激素类上市产品
• 胰岛素及各种突变体：治疗糖尿病 • 甲状旁腺激素：调节钙磷代谢，治疗绝经期妇女的骨质疏松 • 人生长激素：治疗生长激素缺乏性矮小症 • 胰高血糖素：治疗胰岛素使用过量的低血糖症 • 人绒毛膜促性腺激素（HCG）：促进女性排卵，治疗不育症 • 促卵泡激素（ FSH ）：促进卵泡发育和排卵，治疗不育症 • 促黄体素（LH）：治疗严重缺乏LH和FSH的不育症患者。 • 鲑鱼降钙素：预防骨质疏松症及骨折、Paget疾病、恶性高钙血症。
长因子） ：创伤、烧伤、眼科疾病等。
（四）我国CFDA2013年9月登记的进口重组 细胞因子类药物
• rhIFN α2a注射液：罗荛愫，Roferon-A：瑞士。 • PEG化rhIFN α-2a注射液：派罗欣，Pegasys，瑞士。 • PEG化rhIFN α-2b注射剂：佩乐能，Peg-Intron，新加
基因工程及制药发展历史（续-2）
• 1990年，噬菌体展示人源抗体制备技术创立 • 1994年，第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市 • 1997年，FDA批准第一个肿瘤治疗性抗体Rituxan上市（IDEC和
Genentech公司）（CHO表达，抗CD20） • 2002年，EMEA批准第一个治疗性人源抗体Humira上市（Abbott公
司，抗TNF-α抗体，治疗类风湿关节炎） • 2004年，中国批准了第一个基因治疗药物P53腺病毒注射液 • 2006年，FDA批准第一个基因重组肿瘤疫苗Gardasil（佳达修，加
德西）上市（用于预防HPV感染诱发的宫颈癌） • 2011年，FDA批准第一个抗体药物偶联物（ADCs）抗CD30-毒素偶
5、生长因子
• 定义：具有刺激细胞生长作用的细胞因子。
种类：
表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）； 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor， FGF）； 血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）； 神经生长因子（nerve growth factor， NGF）； 血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）； 肝细胞生长因子（hepatic growthfactor，HGF ）
治疗疾病：糖尿病、不育症、矮小症、骨质疏松
胰岛β细胞破坏与糖尿病
我国CFDA2013年9月登记的重组激素类药物
• 国产：胰岛素及各种突变体、人生长激素（rhGF ）。
• 进口：瑞士、蛋白、韩国产生长激素；瑞士产人 促黄体激素；瑞士和荷兰产人促卵泡激素；意大 利产人绒毛膜促性腺激素。
治疗疾病：糖尿病、矮小症、不育症
1、抗原结合位点：位于N段可变区。 2、补体结合位点： 位于IgG分子Fc段的CH2，可与补体结合。 3、Fc受体结合位点：位于IgG分子Fc段的CH3，可与IgG的
FcR结合。 4、母体胎盘结合位点：位于IgG分子Fc段的CH2，可与母体胎
盘滋养层细胞上的受体结合，介导IgG从母体一侧穿过胎 盘到达胎儿。
1、白细胞介素
• 定义：由白细胞产生并主要介导白细胞间相互作 用的细胞因子命名为白细胞介素（interleukin， IL）。已发现33种，IL-1~IL-33。
功能：刺激免疫细胞增殖、免疫调节（抑制或 增强）、促进炎症等作用。
2、干扰素
• 定义：具有干扰病毒感染和复制的低分子可溶 性糖蛋白。
分类：根据稳定性（耐热耐酸性）、天然来源细胞、氨 基酸组成和序列差异，分为不同的型（ Ⅰ型和Ⅱ型）、 类（α、β、γ）、亚类（ α 1~ α 25、 β1~ β4、 γ 1~ γ 4） 及次亚类（如α 2a~ α 2c） 。 生物活性：不同种类IFN生物活性相似，具有抗病毒和免疫调 节活性（干扰病毒复制、增强细胞免疫、抑制体液免疫）。 Ⅰ型（主要为α和β类）稳定性较好。
IgG尚有母体胎盘结合位点；IgA有
IgG类抗体的功能
1、识别和结合抗原产生中和、封闭等作用。 2、活化补体，产生溶菌、溶细胞作用及补体的调理
作用。 3、结合Байду номын сангаасc受体（IgG和IgE），介导抗体的调理作用
（IgG）、 ADCC作用（IgG）等。 4、通过胎盘（IgG）：参与胎儿及初生儿被动免疫
抗体的中和作用和封闭作用
（二）核酸类重组药物
• 利用重组核酸进行疾病防治的药物。
DNA疫苗（ DNA vaccine ）：是把编码病原体保护性抗原 的基因连接到真核表达载体上，用重组载体制成的疫苗。 又称为基因疫苗（genetic vaccine）、核酸疫苗（nucleic acid immunizaiton）等。
（三）重组活载体疫苗
（一）基因重组多肽及蛋白类药物
• 是将具有药物活性的多肽及蛋白的编码基因与载 体DNA重组后转入受体细胞表达并分离纯化生产 的药物。
常用种类：蛋白多肽类激素、细胞因子、抗体、酶、可溶性 受体、亚单位疫苗、血浆蛋白等
细胞因子（cytokine，ck）
由机体多种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、 调节免疫功能等生理活性并参与病理反应的小分 子蛋白质。
三、重组细胞因子类药物应用现状
（一）细胞因子分类 • 白细胞介素（interleukin， IL） • 干扰素（interferon， IFN） • 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF） • 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） • 生长因子（growth factor， GF） • 趋化性细胞因子（chemokine）
• IL-2：肿瘤。 • IL-11：血小板减少症。 • 各种类型干扰素（IFN）：治疗肿瘤、炎症、自身免疫
性疾病。 • EPO：肾性贫血。 • TPO：血小板减少性紫癜。 • rhG-CSF： 白细胞减少症
IL-2：T细胞生长因子，刺激T细胞增殖。 IL-11：血小板刺激因子，促进血小板产生。
美国FDA上市的CK产品及适应症（续）
• 1982年，第一个用酵母表达的基因重组胰岛素-Novolin 上市
• 1983年，PCR技术出现 • 1984年，嵌合抗体技术创立 • 1986年，人源化抗体技术创立 • 1986年，第一个重组抗肿瘤药物α-IFN上市 • 1987年，第一个用动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）
表达的基因工程产品t-PA（组织型纤溶酶原激活物）上 市 • 1988年，第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗， Recombivax-HB）
6、趋化性细胞因子
• 定义：对多种白细胞（单核细胞、嗜中性粒细胞、 淋巴细胞）具有趋化作用和激活活性的小分子蛋 白质。
趋化作用（chemotaxis） ：是指化学刺激物（趋化因子）刺激细 胞沿浓度上升梯度向着化学刺激物定向移动的作用（移动的速度 为每min5~20μm）
（二）美国FDA上市的CK产品及适应症
干扰素的免疫调节作用
3、肿瘤坏死因子
• 定义：一种能使肿瘤组织 发生出血坏死的细胞因子。
分类： TNF- 和TNF-
功能：抗肿瘤作用（引起肿瘤细 胞凋亡、肿瘤组织坏死）、免疫 调节作用、炎症介质。
TNF的功能
4、集落刺激因子
• 定义：能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段 的造血祖细胞增殖分化、在半固体培养基上形成 相应细胞集落的细胞因子。又称为造血刺激因子 或造血调节因子。
第一章、基因工程药 物概述
提纲
发展历史 应用现状 今后研发方向
第一节、基因工程药 物发展历史
主要参考资料：汤仲明.生物技术药物（第1版）.北京： 化学工业出版社，2008.
基因工程药物发展历史
• 1953年，Watson和Crick揭示了DNA双螺旋结构 • 1966年，遗传密码被破译 • 1970年，发现了限制性内切酶 • 1973年，Cohen和Boyer用限制性内切酶第一次完成了DNA的切割
• 血小板源性生长因子（PDGF）：促进创伤愈合，治疗糖 尿病足溃疡。
• 骨成型蛋白2（BMP-2）：促进骨质形成，治疗脊骨退行 性融合。
• 角化细胞生长因子-1（KGF-1）：促进上皮细胞移行及再 生，用于治疗化疗引起的重度口腔黏膜炎。
• 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：儿童IGF缺乏性生长不 良
坡。
• rhIFNβ-1b：倍泰龙，Betaferon， 美国 • rhIFNβ-1a注射液：利比，Rebif，意大利。 • rhEPO注射液：利血宝，ESPO，日本；阿司伯根，
Espogen，韩国；罗可曼，Recormon，瑞士。
• rhG-CSF：惠尔血，GRAN，日本；格拉诺赛特， Granocyte，日本。
与连接 • 1977年，Genentech公司在大肠杆菌表达第一个人蛋白生长抑素，
随后又成功表达了rhGH。 • 1978年， Genentech公司基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达
• 1979年，FDA批准了第一个基因重组药物-人胰 岛素Humulin上市（ Genentech公司）
基因工程药物发展历史（续-1）
联物上市（用于霍奇金淋巴瘤的治疗）
第二节、基因工程药 物的种类及应用现状
参考文献： ①美国食品药物管理局网站： Drags@FDA： ②中国国家食品药品监督管理局（SFDA）网站 ③胡显文在“基因工程药物与抗体药物研发与质量控制关键技术 研讨会”上的报告。
一、基因工程药物的种类
• 基因重组多肽及蛋白药物 • 核酸类重组药物 • 重组活载体药物
• 中和作用：抗体与病原微生物和毒素等有害抗原 物质结合，阻止其与细胞受体结合而保护细胞免 受危害的作用。具有中和作用的抗体称为中和抗 体。
二、重组激素类药物应用现状
（一）FDA激素类上市产品
• 胰岛素及各种突变体：治疗糖尿病 • 甲状旁腺激素：调节钙磷代谢，治疗绝经期妇女的骨质疏松 • 人生长激素：治疗生长激素缺乏性矮小症 • 胰高血糖素：治疗胰岛素使用过量的低血糖症 • 人绒毛膜促性腺激素（HCG）：促进女性排卵，治疗不育症 • 促卵泡激素（ FSH ）：促进卵泡发育和排卵，治疗不育症 • 促黄体素（LH）：治疗严重缺乏LH和FSH的不育症患者。 • 鲑鱼降钙素：预防骨质疏松症及骨折、Paget疾病、恶性高钙血症。
长因子） ：创伤、烧伤、眼科疾病等。
（四）我国CFDA2013年9月登记的进口重组 细胞因子类药物
• rhIFN α2a注射液：罗荛愫，Roferon-A：瑞士。 • PEG化rhIFN α-2a注射液：派罗欣，Pegasys，瑞士。 • PEG化rhIFN α-2b注射剂：佩乐能，Peg-Intron，新加
基因工程及制药发展历史（续-2）
• 1990年，噬菌体展示人源抗体制备技术创立 • 1994年，第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市 • 1997年，FDA批准第一个肿瘤治疗性抗体Rituxan上市（IDEC和
Genentech公司）（CHO表达，抗CD20） • 2002年，EMEA批准第一个治疗性人源抗体Humira上市（Abbott公
司，抗TNF-α抗体，治疗类风湿关节炎） • 2004年，中国批准了第一个基因治疗药物P53腺病毒注射液 • 2006年，FDA批准第一个基因重组肿瘤疫苗Gardasil（佳达修，加
德西）上市（用于预防HPV感染诱发的宫颈癌） • 2011年，FDA批准第一个抗体药物偶联物（ADCs）抗CD30-毒素偶
5、生长因子
• 定义：具有刺激细胞生长作用的细胞因子。
种类：
表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）； 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor， FGF）； 血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）； 神经生长因子（nerve growth factor， NGF）； 血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）； 肝细胞生长因子（hepatic growthfactor，HGF ）
治疗疾病：糖尿病、不育症、矮小症、骨质疏松
胰岛β细胞破坏与糖尿病
我国CFDA2013年9月登记的重组激素类药物
• 国产：胰岛素及各种突变体、人生长激素（rhGF ）。
• 进口：瑞士、蛋白、韩国产生长激素；瑞士产人 促黄体激素；瑞士和荷兰产人促卵泡激素；意大 利产人绒毛膜促性腺激素。
治疗疾病：糖尿病、矮小症、不育症
1、抗原结合位点：位于N段可变区。 2、补体结合位点： 位于IgG分子Fc段的CH2，可与补体结合。 3、Fc受体结合位点：位于IgG分子Fc段的CH3，可与IgG的
FcR结合。 4、母体胎盘结合位点：位于IgG分子Fc段的CH2，可与母体胎
盘滋养层细胞上的受体结合，介导IgG从母体一侧穿过胎 盘到达胎儿。
1、白细胞介素
• 定义：由白细胞产生并主要介导白细胞间相互作 用的细胞因子命名为白细胞介素（interleukin， IL）。已发现33种，IL-1~IL-33。
功能：刺激免疫细胞增殖、免疫调节（抑制或 增强）、促进炎症等作用。
2、干扰素
• 定义：具有干扰病毒感染和复制的低分子可溶 性糖蛋白。
分类：根据稳定性（耐热耐酸性）、天然来源细胞、氨 基酸组成和序列差异，分为不同的型（ Ⅰ型和Ⅱ型）、 类（α、β、γ）、亚类（ α 1~ α 25、 β1~ β4、 γ 1~ γ 4） 及次亚类（如α 2a~ α 2c） 。 生物活性：不同种类IFN生物活性相似，具有抗病毒和免疫调 节活性（干扰病毒复制、增强细胞免疫、抑制体液免疫）。 Ⅰ型（主要为α和β类）稳定性较好。
IgG尚有母体胎盘结合位点；IgA有
IgG类抗体的功能
1、识别和结合抗原产生中和、封闭等作用。 2、活化补体，产生溶菌、溶细胞作用及补体的调理
作用。 3、结合Байду номын сангаасc受体（IgG和IgE），介导抗体的调理作用
（IgG）、 ADCC作用（IgG）等。 4、通过胎盘（IgG）：参与胎儿及初生儿被动免疫
抗体的中和作用和封闭作用
（二）核酸类重组药物
• 利用重组核酸进行疾病防治的药物。
DNA疫苗（ DNA vaccine ）：是把编码病原体保护性抗原 的基因连接到真核表达载体上，用重组载体制成的疫苗。 又称为基因疫苗（genetic vaccine）、核酸疫苗（nucleic acid immunizaiton）等。
（三）重组活载体疫苗
（一）基因重组多肽及蛋白类药物
• 是将具有药物活性的多肽及蛋白的编码基因与载 体DNA重组后转入受体细胞表达并分离纯化生产 的药物。
常用种类：蛋白多肽类激素、细胞因子、抗体、酶、可溶性 受体、亚单位疫苗、血浆蛋白等
细胞因子（cytokine，ck）
由机体多种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、 调节免疫功能等生理活性并参与病理反应的小分 子蛋白质。
三、重组细胞因子类药物应用现状
（一）细胞因子分类 • 白细胞介素（interleukin， IL） • 干扰素（interferon， IFN） • 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF） • 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） • 生长因子（growth factor， GF） • 趋化性细胞因子（chemokine）
• IL-2：肿瘤。 • IL-11：血小板减少症。 • 各种类型干扰素（IFN）：治疗肿瘤、炎症、自身免疫
性疾病。 • EPO：肾性贫血。 • TPO：血小板减少性紫癜。 • rhG-CSF： 白细胞减少症
IL-2：T细胞生长因子，刺激T细胞增殖。 IL-11：血小板刺激因子，促进血小板产生。
美国FDA上市的CK产品及适应症（续）
• 1982年，第一个用酵母表达的基因重组胰岛素-Novolin 上市
• 1983年，PCR技术出现 • 1984年，嵌合抗体技术创立 • 1986年，人源化抗体技术创立 • 1986年，第一个重组抗肿瘤药物α-IFN上市 • 1987年，第一个用动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）
表达的基因工程产品t-PA（组织型纤溶酶原激活物）上 市 • 1988年，第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗， Recombivax-HB）
6、趋化性细胞因子
• 定义：对多种白细胞（单核细胞、嗜中性粒细胞、 淋巴细胞）具有趋化作用和激活活性的小分子蛋 白质。
趋化作用（chemotaxis） ：是指化学刺激物（趋化因子）刺激细 胞沿浓度上升梯度向着化学刺激物定向移动的作用（移动的速度 为每min5~20μm）
（二）美国FDA上市的CK产品及适应症
干扰素的免疫调节作用
3、肿瘤坏死因子
• 定义：一种能使肿瘤组织 发生出血坏死的细胞因子。
分类： TNF- 和TNF-
功能：抗肿瘤作用（引起肿瘤细 胞凋亡、肿瘤组织坏死）、免疫 调节作用、炎症介质。
TNF的功能
4、集落刺激因子
• 定义：能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段 的造血祖细胞增殖分化、在半固体培养基上形成 相应细胞集落的细胞因子。又称为造血刺激因子 或造血调节因子。
第一章、基因工程药 物概述
提纲
发展历史 应用现状 今后研发方向
第一节、基因工程药 物发展历史
主要参考资料：汤仲明.生物技术药物（第1版）.北京： 化学工业出版社，2008.
基因工程药物发展历史
• 1953年，Watson和Crick揭示了DNA双螺旋结构 • 1966年，遗传密码被破译 • 1970年，发现了限制性内切酶 • 1973年，Cohen和Boyer用限制性内切酶第一次完成了DNA的切割
• 血小板源性生长因子（PDGF）：促进创伤愈合，治疗糖 尿病足溃疡。
• 骨成型蛋白2（BMP-2）：促进骨质形成，治疗脊骨退行 性融合。
• 角化细胞生长因子-1（KGF-1）：促进上皮细胞移行及再 生，用于治疗化疗引起的重度口腔黏膜炎。
• 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：儿童IGF缺乏性生长不 良
坡。
• rhIFNβ-1b：倍泰龙，Betaferon， 美国 • rhIFNβ-1a注射液：利比，Rebif，意大利。 • rhEPO注射液：利血宝，ESPO，日本；阿司伯根，
Espogen，韩国；罗可曼，Recormon，瑞士。
• rhG-CSF：惠尔血，GRAN，日本；格拉诺赛特， Granocyte，日本。
与连接 • 1977年，Genentech公司在大肠杆菌表达第一个人蛋白生长抑素，
随后又成功表达了rhGH。 • 1978年， Genentech公司基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达
• 1979年，FDA批准了第一个基因重组药物-人胰 岛素Humulin上市（ Genentech公司）
基因工程药物发展历史（续-1）
联物上市（用于霍奇金淋巴瘤的治疗）
第二节、基因工程药 物的种类及应用现状
参考文献： ①美国食品药物管理局网站： Drags@FDA： ②中国国家食品药品监督管理局（SFDA）网站 ③胡显文在“基因工程药物与抗体药物研发与质量控制关键技术 研讨会”上的报告。
一、基因工程药物的种类
• 基因重组多肽及蛋白药物 • 核酸类重组药物 • 重组活载体药物
• 中和作用：抗体与病原微生物和毒素等有害抗原 物质结合，阻止其与细胞受体结合而保护细胞免 受危害的作用。具有中和作用的抗体称为中和抗 体。