安罗替尼安全性及管理策略概述

15.7±2.1
-
431.5±212.8 11.0±1.5
420
-
-
-
-
-
-
-
-
-
198.1±3.1
7.7±2.2
537
771.3
-
>10,000
178.5
-
-
1362
-
-
>3,000
-
-
呋喹替尼 33 35 0.5 458 -
>10,000 181 -
备注： 1. 红框内数据来自上海药研所及药科大，两篇文献Under review。其他数据来自millipore公司; 2. 上海药研所可重复靶点还有EGFR 2562±1698.5、c-Met 3496.5±296.
不良反应级别 (NCI CTC AE4.03版) 0-2级 3级
4级
给药时间 按时给药 延迟给药直至程度恢复至<2级
延迟给药直至程度恢复至<2级
剂量调整
• 不改变剂量
• 下调1个剂量水平； • 如2周后仍未恢复，则考虑永久停药
• 下调1个剂量水平； • 如2周后仍未恢复，则考虑永久停药； • 根据治疗研究者判断可以考虑永久停药
安罗替尼安全性及管理策略
目录
01 安罗替尼的作用机制(信号通路) 02 安罗替尼不良反应的发生机制
安罗替尼治疗NSCLC常见不良反应及发生率
03
(III期研究，发生率≥10%的所有不良反应列表，重度的发生率≥2%的所有不良反应列表)
04 常见的不良反应处理策略
血管靶向治疗
机制
• 肿瘤生长、进展和转移依赖于血管生成，因此肿瘤血管靶向治疗是治疗恶性肿瘤的重要策略之一。血管 生成包括了一系列复杂的过程，主要作用靶点包括VEGF受体(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。
7 (4.90) 11 (7.69) 16 (11.19) 3 (2.10) 9 (6.29) 3 (2.10)
198 (67.35) 105 (35.71) 77 (26.19)
23 (16.08) 47 (32.87) 27 (18.88)
33 (11.22) 32 (10.88)
13 (9.09) 5 (3.50)
9 (6.29) 34 (23.78) 20 (13.99)
不良反应, n(%)
实验室检查 γ-谷氨酰转移酶升高 血胆红素升高 血钠降低 低密度脂蛋白升高 淋巴细胞计数降低 白蛋白下降 血碱性磷酸酶升高 ALT升高 AST升高 血磷降低 血钾降低 血小板计数降低 脂肪酶升高
安罗替尼 (n=294)
安慰剂 (n=143)
21 (14.69) 10 (6.99) 4 (2.80) 19 (13.29) 13 (9.09) 19 (13.29) 2 (1.40)
128 (43.54) 35 (11.90)
13 (9.09) 11 (7.69)
不良反应, n(%)
呼吸系统 咳嗽 呼吸困难 声音嘶哑 咯血 咳痰 上呼吸道感染 肺部感染 呼吸衰竭
• 个人自理能力受限
盐酸安罗替尼不良反应管理手册.
处理建议
• 继续服用安罗替尼，一般无需剂量调整； • 症状初现时局部用药治疗
• 继续服用安罗替尼，可适当调整剂量； • 局部用药； • 口服Ｂ族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染
药物
• 暂停服用安罗替尼； • 镇痛处理和局部用药治疗； • 联合抗炎症或抗感染用药； • 如果症状缓解，可降低剂量服用安罗替尼； • 如持续存在和加重，应终止服用安罗替尼
主要类型
• 单靶点：单克隆抗体贝伐单抗通过阻断配体(如VEGF)和受体(如VEGFR)之间的相互作用来抑制血管生成。 • 多靶点：酪氨酸激酶抑制剂(如: 索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等)，由于激酶结构域之间的保守程度，
酪氨酸激酶抑制剂通常能够阻断多于一种生长因子受体。 • 广谱受体：如内皮抑制素，除阻断血管生成因子的信号传导外，内皮抑素还上调抗血管生成基因如血小
发生率≥2%的3级及以上不良反应
不良反应
呼吸困难 咯血 肺部感染 呼吸衰竭 高血压 QT间期延长 手足皮肤反应 蛋白尿 甘油三酯升高 γ-谷氨酰转移酶升高 血钠降低 淋巴细胞计数降低 血碱性磷酸酶升高 脂肪酶升高
安罗替尼 (n=294)
例数
发生率 (%)
6
2.04
9
3.06
12
4.08
10
3.40
40
13.61
7
2.38
11
3.74
7
2.38
9
3.06
13
4.42
24
8.16
14
4.76
7
2.38
7
2.38
安慰剂 (n=143)
例数
发生率 (%)
7
4.90
2
1.40
3
2.10
3
2.10
0
0.00
2
1.40
0
0.00
1
0.70
0
0.00
9
6.29
5
3.50
8
5.59
4
2.80
1
0.70
盐酸安罗替尼胶囊说明书.
盐酸安罗替尼胶囊说明书.
发生率≥10%的不良反应-2
不良反应, n(%)
骨骼肌和结缔组织 胸痛 腰肋疼痛 肢体疼痛
肾脏和泌尿系统 蛋白尿 血尿 尿路感染
内分泌系统 甲状腺功能减退
实验室检查 血促甲状腺激素升高 甘油三酯升高 胆固醇升高
盐酸安罗替尼胶囊说明书.
安罗替尼 (n=294)
安慰剂 (n=143)
安罗替尼治疗NSCLC常见不良反应及发生率
03
(III期研究，发生率≥10%的所有不良反应列表，重度的发生率≥2%的所有不良反应列表)
04 常见的不良反应处理策略
不良反应, n(%)
一般情况 乏力 食欲减退 体重减轻 疼痛
胃肠道系统 腹泻 口咽疼痛 口腔黏膜炎 呕吐 腹痛 恶心 齿龈疼痛
皮肤及皮下组织 手足皮肤反应 皮疹
高血压/血压升高
• 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不完全明确 • 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素
内皮细胞/血小板分泌 NO/PGI2
血管密度异常 (小血管及毛细血管)
血管僵硬
内皮素功能紊乱
高血压
1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol 2008; 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med 2008; 358(11):1129-1136. 3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal 2014; 20(1):135-145.
安罗替尼抑制血管新生与肿瘤细胞增殖
目录
01 安罗替尼的作用机制(信号通路) 02 安罗替尼不良反应的发生机制
安罗替尼治疗NSCLC常见不良反应及发生率
03
(III期研究，发生率≥10%的所有不良反应列表，重度的发生率≥2%的所有不良反应列表)
04 常见的不良反应处理策略
安罗替尼不良反应的发生与其作用机制密切相关
87 (29.59) 76 (25.85) 66 (22.45) 60 (20.41) 55 (18.71) 53 (18.03) 48 (16.33) 46 (15.65) 44 (14.96) 31 (10.54) 31 (10.54) 30 (10.20) 17 (5.78)
26 (18.18) 21 (14.69) 12 (8.39) 11 (7.69) 27 (18.88) 18 (12.59) 18 (12.59) 13 (9.09) 15 (10.49) 10 (6.99) 7 (4.90) 6 (4.20) 2 (1.40)
目录
01 安罗替尼的作用机制来自百度文库信号通路) 02 安罗替尼不良反应的发生机制
安罗替尼治疗NSCLC常见不良反应及发生率
03
(III期研究，发生率≥10%的所有不良反应列表，重度的发生率≥2%的所有不良反应列表)
04 常见的不良反应处理策略
安罗替尼常见不良反应
高血压
高甘油 三酯症
手足皮肤 反应
……
常见 不良反应
1. 盐酸安罗替尼胶囊说明书 2. 盐酸安罗替尼不良反应管理手册.
手足皮肤反应(HFSR)
定义 • 服药后，手掌和脚底出现变红，明显不舒服、肿胀、麻刺感
可能的产生机制 • 药物自身毒性作用
通过外分泌腺(汗腺)局部输送高浓度药物至手掌与足底腺体分布较多的区域 • 同时抑制VEGFR与PDGFR两条相关信号通路：
54 (18.37) 42 (14.29) 39 (13.27)
17 (11.89) 11 (7.69) 16 (11.19)
85 (28.91) 41 (13.95) 33 (11.22)
19 (13.29) 8 (5.59) 6 (4.20)
57 (19.39)
5 (3.50)
137 (46.60) 126 (42.86) 119 (40.48)
• 预防措施：手足保湿；穿着舒适的鞋子，减轻压力，避免跳跃、慢跑；避免接触热水
分级 1级
2级
定义
• 轻微皮肤改变或皮肤炎 • (局部红斑、水肿、角化过度) • 无痛 • 不影响日常生活
• 皮肤改变明显 • (剥落、水泡、出血、肿胀、角化过度) • 疼痛 • 影响日常生活和活动
• 重度皮肤改变
3级
• (剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度) • 疼痛明显
˗ 如果延迟2周后仍未恢复，则应该永久性终止治疗 ˗ 当患者发生肝功能异常、出血、蛋白尿、血小板计数降低等毒性反应时则选择其他对症的剂量调
整原则
• 根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：
˗ 第1次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周； ˗ 第2次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药1周 ˗ 如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药
安罗替尼 26.9±7.7 0.2±0.1 0.7±0.1 14.8±2.5
167 19 3 115.0±62.0 40.4 1.8 48.6 53.3
IC50 (nM, 平均值±SD)
索拉菲尼
舒尼替尼
阿帕替尼
441.9±17.8 71.5±12.8
70
114.9±40.0
4.0±2.9
2
354.3±40.8
发生率≥10%的不良反应-1
安罗替尼 (n=294)
安慰剂 (n=143)
150 (51.02) 133 (45.24) 66 (22.45) 42 (14.29)
38 (26.57) 43 (30.07) 12 (8.39) 15 (10.49)
103 (35.03) 83 (28.23) 68 (23.13) 63 (21.43) 53 (18.03) 52 (17.69) 40 (13.61)
影响真皮微血管内皮细胞，进而导致血管改变和细胞凋亡等病理改变，破坏手足受压部 位的血管修复机制
VEGFR, 血管内皮生长因子受体; PDFGFR, 血小板衍生生长因子受体. 盐酸安罗替尼不良反应管理手册.
手足皮肤反应(HFSR)的处理建议
• 2级或以上毒性患者考虑应用以下对症支持治疗：
˗ 加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染； ˗ 避免压力或摩擦； ˗ 使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂； ˗ 必要时局部使用激素、抗真菌或抗生素；口服镇痛药；口服维生素B6
心血管系统 高血压 窦性心动过速 心电图QT间期延长
神经系统 眩晕 头痛
安罗替尼 (n=294)
安慰剂 (n=143)
110 (37.41) 90 (30.61) 66 (22.45) 58 (19.73) 49 (16.67) 33 (11.22) 28 (9.52) 10 (3.40)
33 (23.08) 32 (22.38)
蛋白尿
出血/ 伤口愈合障碍/ 血小板计数
其他
甲状腺功能 减退
盐酸安罗替尼不良反应管理手册.
安罗替尼不良反应的全程管理原则
高危 因素
1.治疗前注意高危因素
全程管理 原则
剂量 调整
3.剂量调整、停药等措施处理
严密 监测
2.治疗期间严密监测
盐酸安罗替尼不良反应管理手册.
剂量调整原则
• 根据患者出现的药物相关毒性反应程度和可能的疗效，由研究者决定是否进行剂量调整：
板反应蛋白-1的表达，并下调许多与促血管生成活性相关的信号通路，显著降低HIF1-α的表达。
安罗替尼靶点覆盖更全、抑制作用更强
激酶
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3
c-Kit PDGFRα (h) PDGFRα (D842V)(h) PDGFRα (V561D)(h)
PDGFRβ FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
内皮细胞
细胞外间隙 细胞质
选择
˗ 产生NO与PGI2 ˗ 增殖
˗ 存活
˗ 迁移
˗ 渗透
血管生成
EC完整性
血管张力
• EC-血小板稳态 • 防治血细胞黏附于EC
保护肾小球足细胞BM-EC滤过屏障
阻断VEGF信号
伤口愈合与 组织修复不良
高血压
动脉血栓
心衰
蛋白尿/肾毒性
目录
01 安罗替尼的作用机制(信号通路) 02 安罗替尼不良反应的发生机制