淋巴细胞发育

B 细胞的发育
B细胞的发育过程
抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓
成熟B细胞 未成熟细胞
sIgM+sIgD+ sIgM+
前B细胞 Ig 基 因 重 排
胞浆μ+
原B细胞
抗原依赖阶段：外周淋巴器官
抗原
淋巴干细胞
成熟B细胞
活化B细胞
sIgM+sIgD+ sIgM+sIgD+
记忆B细胞
sIgG+sIgA+
浆细胞 胞浆Ig
• T 细胞识别抗原的MHC限制现象 （MHC restriction）
MHC：主要组织相容性复合体
– 受遗传控制的代表个体特异性的同种异型抗原系统
3）阴性选择 (negative selection)
在胸腺皮/髓质交界处, 能识别DC/Mφ 表面MHC分子+自身肽复合物的T细胞克隆发 生凋亡，不能识别者则继续发育，阴性选择 的结果使T细胞获得自身耐受性。
• T 细胞
依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免 疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生 物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分 体液免疫发挥辅助功能。T细胞最重要的表 面标志是T细胞受体（TCR)。
TCR 基本结构
TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8
ab TCR
ab TCR
CD 8
质
• T 细胞的发育
1）T细胞的早期发育阶段
CD4/CD8双阴性细胞发育为CD4/CD8双阳性细胞 。
2）阳性选择 (positive selection)
在胸腺皮质，能识别胸腺上皮细胞表面MHC 分子的T细胞克隆继续增殖，否则即发生凋亡 (apoptosis)，阳性选择的结果使T细胞获得自身 MHC限制性。
抗原肽
CD 4
抗原肽
HLA- I
HLA- II
CD3 complex of TCR
TCR-CD3 复 合 分 子
TCR-ab
Va Vb
糖 基
Ca Cb
胞膜
-S-S-
CD3 复合体
g
e
d
e z z zh
-S-S-
-S-S-
胞浆
ITAM
αβ-TCR 的多样性与抗原特异性
氨基酸残基的变异百分率
TCR 的 多 样 性
淋巴细胞发育 (Lymphocyte development)
免疫细胞
免疫细胞是泛指所有参加或与免疫应答有关 的细胞及其前体细胞，主要包括造血干细 胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞及其他抗原 提呈细胞、粒细胞、红细胞和肥大细胞等 等。
淋巴细胞(Lymphocyte)
参与免疫应答最重要的细胞，血中 20-30%白细胞为淋巴细胞，包括T细胞、 B细胞、NK细胞。
40
CDR3
30
CDR2
20 CDR1
10
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
TCR Vα 区氨基酸序列
• TCR基因及其重排
TCR Genes TCR α， β， γ， δ
TCRA，TCRB，TCRG，TCRD
• T细胞受体库
TCR 基 因 结 构
TCRA 和 TCRD 14q11-q12
Baidu Nhomakorabea
AV (n = 46)
DV/AV
DD
DJ
AJ
DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3 DJ
5'
AC
3'
TCRB 7q35 5'
BV (n = 64)
BJ1
BD1
BJ2
BC1 BD2
BC2
3'
TCRG 7p14-p15 5'
GV1
GV2 GV3 GV4
GJ1
GC1
GJ2
GC2
3'
TCR多样性的原因
T 细胞的发育
T 淋巴细胞在胸腺的发育过程
胸腺微环境(TSC;胸腺素;神经介质等)促进T 细胞发育成熟。
CD4、CD8双阴性胸腺细胞 皮
TCR表达
质
CD4、CD8双阳性胸腺细胞
皮
胸腺细胞阳性选择
髓
交
胸腺细胞阴性选择
界
髓
成熟单阳性T细胞
膜表面的免疫球蛋白
免疫球蛋白的基因结构 及其表达
抗体基因的定位及多样性
• 抗体多样性 (diversity)是指不同抗体的V区 结构多种多样，能针对任何不同的抗原特异 结合。(参见教材p33) H基因位于14号染色体， 基因位于2号染色体，基因位于22号染色体。
• Ig基因：胚系V区基因由V片段、 D片段和J 片段组成。
• Ig轻链基因结构：
轻链（或）基因由可变区基因VL、JL和稳定
区基因CL重排后组成
• Ig重链基因结构:
重链可变区基因是由VH、D和JH三个基因片段 经重排后构成的。重链稳定区基因（CH）位于 基因片段J的下游，由多个外显子组成.
重链功能性片段 ：VH65 轻链功能性片段： Vκ40
Vλ30
D27 JH6 CH9 J κ5 C κ 1 J λ4 C λ4
T 细胞发育
双阴细胞 CD4-8-/γδTCR
γδTCR
CD3
进入外周
CD4+单阳细胞
Pro-T Thy-1
Pro-Tα
双阴细胞 CD4-8-
双阳细胞 CD4+8+
Pre-TCR
信号通道 Pre-TCR
双阳细胞 CD4+8+
αβTCR
TCRβ链 基因重排
不发生β链 基因重排的 细胞凋亡
TCRα链 基因重排
阳性和阴性 选择失败的 细胞凋亡
CD8+单阳细胞
进入外周 进入外周
• B细胞
依赖于骨髓或法氏囊发育的淋巴细胞，负责 体液免疫功能，参与抗细胞外感染微生物、速发 型变态反应、溶细胞型变态反应、免疫复合物型 超敏反应。对细胞免疫有调控效应。B细胞最重 要的表面标志为B细胞受体（BCR)，即膜型Ig。
重排机制
• 重排信号序列（rearrangement signal sequences ,RSS）
– 七聚体--间隔序列12或23）--九聚体
• 重组酶
– 有使DNA片段相互靠近的各种酶活性，并具有 淋巴细胞特异性,而且重组酶在T、B细胞发育早 期阶段（如前B细胞）才具有活性 。
抗体多样性产生的机制
（1）原B细胞（pro B）
原B细胞阶段首先发生Ig重链DHJH的重排， 编码无V片段基因产物的μ链。轻链仍处于胚 系（germ line)状态.，但出现替代轻链。
• 组合引起的多样性：
– 众多区的组合以及轻重链的组合
• 连接引起的多样性:
– V、D、J的连结可以丢失或加入数个核苷酸，如N端插入
• 体细胞突变:
– 抗原刺激后的生发中心，是随机的点突变，突变后的有 些抗体亲和力会提高，称抗体亲和力（the affinity of antibody）成熟
• 3种机理共同作用，使机体中抗体的种类超过1014