个性化医药指导下的新药研发--方向明博士
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罗文 博士(总经理，国家千人计划专家)
• 20年生物医药科研和产业的经验，特别是对有关生物信息学，人类基因组学应用于药物研发，临床生 物标记物等有独到的贡献
Robert Little (首席商务总管)
• 曾任Pharmacia集团副总，近30年制药公司工作与管理经验，擅长公司的运营、管理、商务和市场开 拓。
创新药开发的突破口
全基因组解析指导下的个体化新药创制
Denovo Biopharma, US
索元生物医药(杭州)有限公司 方向明
1
公司简述
索元生物医药公司是利用全基因组扫描和定位技术开发个体化医药 的生物高科技公司。
拥有自主国际知识产权，并且有一支经验丰富、由相关领域的领军 人物组成的科技团队。
EGFR mutation positive
EGFR mutation negative
Gefitinib (n=132)
Gefitinib (n=91)
1.0
Carboplatin / paclitaxel (n=129)
1.0
Carboplatin / paclitaxel (n=85)
HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)
找到7个SNP与疗效 相关
Ref: Luo W, Schork NJ, et al. Anticancer Res 31: 2303-2311, 2011.
14
索元生物医药
预测有效 预测无效
实际有效
84 18
实际无效
19 75
索元生物个性化新药开发模式
个性化医疗的关键 生物标记物
索元的逆向全基因扫 描技术平台
2012年2月成立，2015年完成A轮融资，公司分设在中国杭州及美国 圣地亚哥两地。
已从礼来公司获得两个临床III期首创新药的全球授权，并与国际 大药厂有多个在谈项目。
索元生物医药
2
经验丰富的研发和管理团队
方向明 博士 (董事长，浙江千人计划专家)
• 20余年生物医药公司的科研管理和运作经验。长期负责公司团队的组建，领导产品设计、研究、开发、 生产和质控，从实验室到临床产品的开发。
人类基因组有近一千万个SNPs， 其中有些SNPs会影响相关人群 对疾病的易感性、对药物与环境因素的不同反应。
索元生物医药
11
个性化新药研发面临的挑战
利用生物标志物指导新药研发以提高成功率已是业内共识 ，然而成功的例子仍然不多，原因在于：
• 绝大多数生物标志物的开发仍局限于已知的药物机理 （candidate gene approach)，成功率较低。
0.2
0.0
0.0
0
4
8
12
16
20
24
0
4
8
12
16
20
24
Months
Months
索元生物医药
9
同一种药并非适用所有病人
心律失常 ~ 60% 糖尿病 ~ 40%
老年痴呆 ~ 30%
肿瘤 ~ 25% 失败药 <20%
有效人群
无效人群
索元生物医药
Source of data: Brian B. Spear, Margo Heath-Chiozzi, Jeffery Huff, “Clinical Trends in Molecular Medicine,”
➢ 临床3期药物通常已投入大量资金（$200MM+）及时间（10年以上） ➢ “失败”的药物能以较低价格打包收购 ➢ 生物标记物指导的临床开发能以较小的投资、较低的风险获得药物的价值重建。
– 药物的安全性已经在原研方的多个临床试验，包括3期临床中得到证明；新的临床试
验只需验证生物标记物筛选病人的有效性。
2-5 年 $10-25百万
索元生物医药
临床3期/报批 生物标志物 已被验证
Exit $500M+
N/A >$5亿 回报
18
生物标志物指导的临床试验 - 快速退出机制
经多次咨询药监局官员 及临床试验权威 新药临床试的验最快捷途径
国际多中心
临床2期/注册 验证
2-3 years
临床3期 注册
伴随诊断
索元生物新药管线
药名
适应症
DB101 肿瘤
DB102 肿瘤
原药阶段
临床三期
尽职调研 药物引进 TS | DA
生物标记物 临床二期
新药报批 /临床3期
临床三期
DB103 精神疾病 临床三期
DB104 呼吸系统 临床三期
DB105 中枢神经 临床三期
索元生物医药
TS=框架协议 DA=最终协议
DB101有着独特的抗癌机制抑制化疗耐药性的产生
153 Cariprazine Edivoxetine/serotonin
154 reuptake pathway 155 Lifitegrast/Integrin
Indications
Discoid lupus erythemaosus Crohn's Disease Kidney transplant Impetigo Chronic pain Acute Coronary Syndromes Myelofibrosis Schizophrenia Depression dry eye disease
CMC 顾问团队
徐彤 博士、夏敏、 Mark Wilson (CMC和GMP顾问) 在制药企业、生物医药公司和服务外包公司多年经验， 负责CMC技术转移和药品生产的外包洽谈。
索元生物医药
索元生物医药个性化新药开发的模式 充分利用中美双边的优势
索元美国圣地亚哥
索元生物医药
索元中国杭州
5
传统新药研发：没有引进个性化医药 耗时长、花费大、风险高
$ Million NPV
Denovo
Alternative
索元生物医药
17
商业模式: 低投入、高速度、高回报
收购 临床3期 未获批准的
新药
生物标记物鉴定
逆向全基因扫描 伴随诊断测试
生物标记物指导的 2期/注册
定向筛选受试群 改善疗效 减少副作用
时间:
1-2 年
资金: <$5.0百万
3-6 月 ~$1.0百万
Company
Rigel
Stage of Failure
Phase II
Date of failure
2013-10
Coronado Biosciences Phase II
Pfizer
Phase 3B/4
Galderma
Zalicus Human Genome Sciences
Sanofi
Phase IIB Phase II
索元生物医药
Denovo Confidential
John Davis 医学博士 （临床顾问） 美国伊利诺伊州立大学芝加哥分校精神病学教授 ，世界著名的精神药理专家，拥有四十余年精神 疾病的研究与临床经验，是将国际精神病药物引 入中国的开拓者。
Keith B. Nolop 医学博士 （临床顾问） 25年新药临床研发经验，包括5个上市新药，对抗 肿瘤药的临床试验有丰富的经验。刚从Kite Pharma 首席医疗官卸任。
生物标志物发现 3-5 月
生物标志物验证 ~2 年
伴随诊断试剂盒
索元生物医药
退出-国际权利转让 经过验证、有伴随诊断的临床3期或可直接报批
新药 报批
19
候选药物库（150+）
No. Drug/Target
143 R333/JAK-SYK
144 TSO or CNDO-201
148 Rapamune 149 Auriclosene 150 Z160 151 Darapladib/Lp-PLA2 152 Fedratinib/JAK2
10
因人而异的药物反应的遗传机理： 单核苷酸多态性（SNP)
GATTTAGATCGCGATAGAG GATTTAGATCTCGATAGAG
不同人种、人群和个体之间，基因组序列的相似率竟高达99. 9% 。在0.1% 相异的DNA序列中，绝大部分是由单核苷酸多态性（ SNP, single nucleotide polymorphism）构成。
常乐观。
索元生物医药
22
DB102: 抗肿瘤新药 Enzastaurin
礼来公司已对Enzastaurin在多种肿瘤适应症中开展了一系列的临床研究，其中包括 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期和III期的临床试验，并已获得美国和欧洲孤 儿药认证。
Enzastaurin 在DLBCL诱导治疗的临床II期试验中获得令人鼓舞的临床效果，但是在3 期维持治疗试验中没有达到预期的疗效。通过对临床数据的详细分析，索元生物医药 发现其中有一个亚组的病人在服用Enzastaurin后，其无进展生存期有显著的改进。
• 生物标志物并非都是药物靶标 • 不同患者的遗传差异很难在动物模型中重复 • 早期临床试验一般没有足够多的临床样本
索元已找到解决方案
索元生物医药
12
疗效欠佳 混杂人群
索元的个性化新药创制平台
首创的逆向全基因组扫描技术
疗效显著
有效人群 无效人群
敏感人群
系统、无偏见地发现药敏 生物标志物
即使无细胞样本也能做全 基因扫描
尽管多个靶向药在抗肺癌领域不断取得进展，化疗目前仍然是国内、 国外晚期肺癌的最主要一线药物
生物标记物在肺癌新药中普遍应用：ALK - Crizotinib, EGFR Iress 和 Tarceva. 但靶向药市场份额 小于20%
化疗药的最主要的难题之一：大部分病人最终会产生耐药性 DB101的抗癌机理 -抑制化疗耐药性的产生：因而DB101的市场前期非
生物标志物指导下的 临床试验-中国
全球临床研发 与报批
索元生物医药
15
高起点的个性化新药创制路线
wk.baidu.com
传统的方法需 10-15 年数十 亿美元
三期 二期 临床一期 临床前实验
个性化新药 创制平台
三期 二期
3-5 年
3-5 千万¥
先导化合物的优化 高通量药物筛选 药物靶标鉴定
国外
国内
索元生物医药
16
索元商业模式-生物标记物指导的新药再生和价值重建： “性价比”远优于传统的In-License新药引进模式
索元计划通过逆向全基因扫描技术找到与药物疗效相关的生物标记物，并利用所发现 的生物标记物来筛选病人，从而针对药物敏感的病人进行新的临床试验，以提高药物 的疗效，为最终获得上市批准打下基础。
索元已从礼来获得该药的全球授利，拥有该药全球开发、生产和销售的全部权利，包 括所有的知识产权和其他权利与信息 。
Karl Kim 博士 （临床研发副总）
• 15年新药临床研发经验，涵盖从1期报批到新药批复的全过程，曾在拜耳及多家生物医药公司负责临 床研发、新药报批。
索元生物医药
3
经验丰富的专家、顾问团队
临床专家团队
金华 医学博士 （临床顾问）
美国加州大学圣地亚哥分校医学中心精神病学教 授，二十余年临床精神病治疗与药物研发经验。 参与众多在美国和中国的精神病药物的临床试验
商务、研发顾问团队
K. Peter Hirth 博士 （战略顾问） 全个性化球知名的医疗的领军人物。曾创建并领导了著 名生物科技公司Sugen及Plexxicon，开发了著名的治疗 黑色素瘤的个性化新药维罗非尼。
Jerry Yakatan 博士 （研发商务顾问）
曾任辉瑞的新药研发副总裁，有新药开发业绩，对领域 有洞察力和前瞻性。对美国FDA的医疗政策、药物开发、 监管部门的批准到商业化各方面都非常熟悉。
临产前研发期3-6年
临产试验期6-7年
新药批准期1-2年
新药获批成功率： 临床一期 <10%
索元生物医药
临床三期 <50%
6
索元模式 - 从废物中淘宝
=
索元生物医药
废物
价值
生物标记物挽救失败药的先例：易瑞沙的初始失败
索元生物医药
8
生物标记物使易瑞沙起死回生 IPASS: EGFR突变预测无进展生存期
临床剩余样本
索元生物医药 逆向全基因扫描平台
生物标志物
拥有自主知识产权，已申 报国际专利
索元生物医药
DNA 提取、放大
全基因芯片扫描
生物信息分析
已有成功案例
13
索元成功案例: 发现生物标记物预测抗癌药贝沙罗汀 在非小细胞肺癌的疗效(DB101)
贝沙罗汀在两个大
型临床3期试验中 没有达到预期疗效
用全基因扫描技术
HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)
0.8
p<0.0001
0.8
p<0.0001
0.6
0.6
0.4 Probability of progression-free survival
0.2
0.4 Probability of progression-free survival
Phase III Phase III
Forest Laboratories NDA
2013-10 2013-11 2013-11 2013-11 2013-11 2013-11 2013-11
Lilly Shire
Phase III Phase III
2013-12 2013-12
索元生物医药
20
• 20年生物医药科研和产业的经验，特别是对有关生物信息学，人类基因组学应用于药物研发，临床生 物标记物等有独到的贡献
Robert Little (首席商务总管)
• 曾任Pharmacia集团副总，近30年制药公司工作与管理经验，擅长公司的运营、管理、商务和市场开 拓。
创新药开发的突破口
全基因组解析指导下的个体化新药创制
Denovo Biopharma, US
索元生物医药(杭州)有限公司 方向明
1
公司简述
索元生物医药公司是利用全基因组扫描和定位技术开发个体化医药 的生物高科技公司。
拥有自主国际知识产权，并且有一支经验丰富、由相关领域的领军 人物组成的科技团队。
EGFR mutation positive
EGFR mutation negative
Gefitinib (n=132)
Gefitinib (n=91)
1.0
Carboplatin / paclitaxel (n=129)
1.0
Carboplatin / paclitaxel (n=85)
HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)
找到7个SNP与疗效 相关
Ref: Luo W, Schork NJ, et al. Anticancer Res 31: 2303-2311, 2011.
14
索元生物医药
预测有效 预测无效
实际有效
84 18
实际无效
19 75
索元生物个性化新药开发模式
个性化医疗的关键 生物标记物
索元的逆向全基因扫 描技术平台
2012年2月成立，2015年完成A轮融资，公司分设在中国杭州及美国 圣地亚哥两地。
已从礼来公司获得两个临床III期首创新药的全球授权，并与国际 大药厂有多个在谈项目。
索元生物医药
2
经验丰富的研发和管理团队
方向明 博士 (董事长，浙江千人计划专家)
• 20余年生物医药公司的科研管理和运作经验。长期负责公司团队的组建，领导产品设计、研究、开发、 生产和质控，从实验室到临床产品的开发。
人类基因组有近一千万个SNPs， 其中有些SNPs会影响相关人群 对疾病的易感性、对药物与环境因素的不同反应。
索元生物医药
11
个性化新药研发面临的挑战
利用生物标志物指导新药研发以提高成功率已是业内共识 ，然而成功的例子仍然不多，原因在于：
• 绝大多数生物标志物的开发仍局限于已知的药物机理 （candidate gene approach)，成功率较低。
0.2
0.0
0.0
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Months
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索元生物医药
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同一种药并非适用所有病人
心律失常 ~ 60% 糖尿病 ~ 40%
老年痴呆 ~ 30%
肿瘤 ~ 25% 失败药 <20%
有效人群
无效人群
索元生物医药
Source of data: Brian B. Spear, Margo Heath-Chiozzi, Jeffery Huff, “Clinical Trends in Molecular Medicine,”
➢ 临床3期药物通常已投入大量资金（$200MM+）及时间（10年以上） ➢ “失败”的药物能以较低价格打包收购 ➢ 生物标记物指导的临床开发能以较小的投资、较低的风险获得药物的价值重建。
– 药物的安全性已经在原研方的多个临床试验，包括3期临床中得到证明；新的临床试
验只需验证生物标记物筛选病人的有效性。
2-5 年 $10-25百万
索元生物医药
临床3期/报批 生物标志物 已被验证
Exit $500M+
N/A >$5亿 回报
18
生物标志物指导的临床试验 - 快速退出机制
经多次咨询药监局官员 及临床试验权威 新药临床试的验最快捷途径
国际多中心
临床2期/注册 验证
2-3 years
临床3期 注册
伴随诊断
索元生物新药管线
药名
适应症
DB101 肿瘤
DB102 肿瘤
原药阶段
临床三期
尽职调研 药物引进 TS | DA
生物标记物 临床二期
新药报批 /临床3期
临床三期
DB103 精神疾病 临床三期
DB104 呼吸系统 临床三期
DB105 中枢神经 临床三期
索元生物医药
TS=框架协议 DA=最终协议
DB101有着独特的抗癌机制抑制化疗耐药性的产生
153 Cariprazine Edivoxetine/serotonin
154 reuptake pathway 155 Lifitegrast/Integrin
Indications
Discoid lupus erythemaosus Crohn's Disease Kidney transplant Impetigo Chronic pain Acute Coronary Syndromes Myelofibrosis Schizophrenia Depression dry eye disease
CMC 顾问团队
徐彤 博士、夏敏、 Mark Wilson (CMC和GMP顾问) 在制药企业、生物医药公司和服务外包公司多年经验， 负责CMC技术转移和药品生产的外包洽谈。
索元生物医药
索元生物医药个性化新药开发的模式 充分利用中美双边的优势
索元美国圣地亚哥
索元生物医药
索元中国杭州
5
传统新药研发：没有引进个性化医药 耗时长、花费大、风险高
$ Million NPV
Denovo
Alternative
索元生物医药
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商业模式: 低投入、高速度、高回报
收购 临床3期 未获批准的
新药
生物标记物鉴定
逆向全基因扫描 伴随诊断测试
生物标记物指导的 2期/注册
定向筛选受试群 改善疗效 减少副作用
时间:
1-2 年
资金: <$5.0百万
3-6 月 ~$1.0百万
Company
Rigel
Stage of Failure
Phase II
Date of failure
2013-10
Coronado Biosciences Phase II
Pfizer
Phase 3B/4
Galderma
Zalicus Human Genome Sciences
Sanofi
Phase IIB Phase II
索元生物医药
Denovo Confidential
John Davis 医学博士 （临床顾问） 美国伊利诺伊州立大学芝加哥分校精神病学教授 ，世界著名的精神药理专家，拥有四十余年精神 疾病的研究与临床经验，是将国际精神病药物引 入中国的开拓者。
Keith B. Nolop 医学博士 （临床顾问） 25年新药临床研发经验，包括5个上市新药，对抗 肿瘤药的临床试验有丰富的经验。刚从Kite Pharma 首席医疗官卸任。
生物标志物发现 3-5 月
生物标志物验证 ~2 年
伴随诊断试剂盒
索元生物医药
退出-国际权利转让 经过验证、有伴随诊断的临床3期或可直接报批
新药 报批
19
候选药物库（150+）
No. Drug/Target
143 R333/JAK-SYK
144 TSO or CNDO-201
148 Rapamune 149 Auriclosene 150 Z160 151 Darapladib/Lp-PLA2 152 Fedratinib/JAK2
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因人而异的药物反应的遗传机理： 单核苷酸多态性（SNP)
GATTTAGATCGCGATAGAG GATTTAGATCTCGATAGAG
不同人种、人群和个体之间，基因组序列的相似率竟高达99. 9% 。在0.1% 相异的DNA序列中，绝大部分是由单核苷酸多态性（ SNP, single nucleotide polymorphism）构成。
常乐观。
索元生物医药
22
DB102: 抗肿瘤新药 Enzastaurin
礼来公司已对Enzastaurin在多种肿瘤适应症中开展了一系列的临床研究，其中包括 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期和III期的临床试验，并已获得美国和欧洲孤 儿药认证。
Enzastaurin 在DLBCL诱导治疗的临床II期试验中获得令人鼓舞的临床效果，但是在3 期维持治疗试验中没有达到预期的疗效。通过对临床数据的详细分析，索元生物医药 发现其中有一个亚组的病人在服用Enzastaurin后，其无进展生存期有显著的改进。
• 生物标志物并非都是药物靶标 • 不同患者的遗传差异很难在动物模型中重复 • 早期临床试验一般没有足够多的临床样本
索元已找到解决方案
索元生物医药
12
疗效欠佳 混杂人群
索元的个性化新药创制平台
首创的逆向全基因组扫描技术
疗效显著
有效人群 无效人群
敏感人群
系统、无偏见地发现药敏 生物标志物
即使无细胞样本也能做全 基因扫描
尽管多个靶向药在抗肺癌领域不断取得进展，化疗目前仍然是国内、 国外晚期肺癌的最主要一线药物
生物标记物在肺癌新药中普遍应用：ALK - Crizotinib, EGFR Iress 和 Tarceva. 但靶向药市场份额 小于20%
化疗药的最主要的难题之一：大部分病人最终会产生耐药性 DB101的抗癌机理 -抑制化疗耐药性的产生：因而DB101的市场前期非
生物标志物指导下的 临床试验-中国
全球临床研发 与报批
索元生物医药
15
高起点的个性化新药创制路线
wk.baidu.com
传统的方法需 10-15 年数十 亿美元
三期 二期 临床一期 临床前实验
个性化新药 创制平台
三期 二期
3-5 年
3-5 千万¥
先导化合物的优化 高通量药物筛选 药物靶标鉴定
国外
国内
索元生物医药
16
索元商业模式-生物标记物指导的新药再生和价值重建： “性价比”远优于传统的In-License新药引进模式
索元计划通过逆向全基因扫描技术找到与药物疗效相关的生物标记物，并利用所发现 的生物标记物来筛选病人，从而针对药物敏感的病人进行新的临床试验，以提高药物 的疗效，为最终获得上市批准打下基础。
索元已从礼来获得该药的全球授利，拥有该药全球开发、生产和销售的全部权利，包 括所有的知识产权和其他权利与信息 。
Karl Kim 博士 （临床研发副总）
• 15年新药临床研发经验，涵盖从1期报批到新药批复的全过程，曾在拜耳及多家生物医药公司负责临 床研发、新药报批。
索元生物医药
3
经验丰富的专家、顾问团队
临床专家团队
金华 医学博士 （临床顾问）
美国加州大学圣地亚哥分校医学中心精神病学教 授，二十余年临床精神病治疗与药物研发经验。 参与众多在美国和中国的精神病药物的临床试验
商务、研发顾问团队
K. Peter Hirth 博士 （战略顾问） 全个性化球知名的医疗的领军人物。曾创建并领导了著 名生物科技公司Sugen及Plexxicon，开发了著名的治疗 黑色素瘤的个性化新药维罗非尼。
Jerry Yakatan 博士 （研发商务顾问）
曾任辉瑞的新药研发副总裁，有新药开发业绩，对领域 有洞察力和前瞻性。对美国FDA的医疗政策、药物开发、 监管部门的批准到商业化各方面都非常熟悉。
临产前研发期3-6年
临产试验期6-7年
新药批准期1-2年
新药获批成功率： 临床一期 <10%
索元生物医药
临床三期 <50%
6
索元模式 - 从废物中淘宝
=
索元生物医药
废物
价值
生物标记物挽救失败药的先例：易瑞沙的初始失败
索元生物医药
8
生物标记物使易瑞沙起死回生 IPASS: EGFR突变预测无进展生存期
临床剩余样本
索元生物医药 逆向全基因扫描平台
生物标志物
拥有自主知识产权，已申 报国际专利
索元生物医药
DNA 提取、放大
全基因芯片扫描
生物信息分析
已有成功案例
13
索元成功案例: 发现生物标记物预测抗癌药贝沙罗汀 在非小细胞肺癌的疗效(DB101)
贝沙罗汀在两个大
型临床3期试验中 没有达到预期疗效
用全基因扫描技术
HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)
0.8
p<0.0001
0.8
p<0.0001
0.6
0.6
0.4 Probability of progression-free survival
0.2
0.4 Probability of progression-free survival
Phase III Phase III
Forest Laboratories NDA
2013-10 2013-11 2013-11 2013-11 2013-11 2013-11 2013-11
Lilly Shire
Phase III Phase III
2013-12 2013-12
索元生物医药
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