(参考课件)糖原累积症
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四、检查及诊断
• 在新生儿和婴幼儿下频发低血糖抽搐和神智不清，喂食或注射葡萄糖 后即可恢复；在出现低血糖的同时有呼吸深快的酸中毒症状，这是诊 断糖原累积病的重要临床线索。体征可见肝脏肿大、右上腹隆起。实 验室检查应包括血糖、血酮体、乳酸、血脂和尿酸（禁食和餐后）的 动态变化。
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五、治疗
• 饮食治疗：主要用于有肝脏受累、易发生低血糖、酮中毒和乳酸中毒 的新生儿和儿童患者。
糖原累积症
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一、概述
• 糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多 数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。根据欧洲资料，其发病率 为1/（2万～2.5万）。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有 8种，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、 Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。这类 疾病有一个共同的生化特征，即是糖原贮存异常，绝大多数是糖原在 肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。仅少数病种的糖原贮积量正 常，而糖原的分子结构异常。
• 糖原累积症Ib型是由于SLC37A4基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶 (G6PTI)缺乏，一方面造成糖原在肝脏、肾脏和肠粘膜大量堆积，另 一方面造成粒细胞数量减少和功能障碍。
• 糖原累积症II型较罕见，是由于编码溶酶体中酸性仪葡糖苷酶（GAA） 的GAA基因突变引起。
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三、临床表现
• 出生即可发病，成年之后，轻病者的患者会有所好转。以肝脏病为主 的Ⅰ型最为常见。
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二、发病机制
• 糖原贮积病为常染色体隐性遗传，磷酸化酶激酶缺乏型则是X-性连锁 遗传。糖原分解代谢中所必需的各种酶缺陷引起各型糖原贮积病。
• 糖原累积症Ⅰa型( GSD-Ⅰa)由葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化亚 单位基因（G6PC基因）突变所致，是GSD中最早发现且最常见的一 个亚型，约占25%；GSDIa的临床表现缺乏特异性，所以G6PC基因 的检测可为GSDIa（尤其是临床表现不典型的）患儿的诊断、分型以 及预后预测提供一种有效可靠依据。
• 肌肉组织或肝组织活检：活检组织作糖原定量和酶活性测定，可作为 确诊的依据，但损伤性大。
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四、检查及诊断
• 基因检测：目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因， 其缺乏可引起Ⅰ型GSD。目前已检测出多种G-6-Pase基因突变，其 中最多见于R83C和Q347X，约占Ⅰ型GSD的60%，但有地区差异， 中国人群以nt327G→A（R83H）的突变率最高，其次为nt326G→A （R83C），使用PCR结合DNA序列分析或ASO杂交方法能正确地鉴 定G-6-Pase基因第83密码子上的CpG突变的88%。适用于Ⅰ型糖原 累积症患者携带的突变等位基因，亦可用于携带者的检出和产前诊断。 基因检测可避免侵害性的组织活检。
• 对症治疗：对有心力衰竭、肾功能损害、营养缺乏和中性粒细胞减少 而反复发生感染者均应采取相应的对症治疗。
• 药物治疗：维生素类药物，如B族维生素维生素C等。有感染给抗生 素治疗。纠正低血糖后如果血脂仍继续升高，可用安妥明50mg/ （kg·d）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇 8 5～10mg/（kg·d）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。
• 酮症酸中毒：是小儿死亡的主要原因。多数病人在发生意识障碍前数
天有多尿、烦渴多饮和乏力，随后出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴
头痛、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）是其典型
发作时候的特点。随着病情进一步发展，出现严重失水，尿量减少，
皮肤弹性差，眼球下陷，脉细速，血压下降。至晚期时各种反射迟钝
• 患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注 意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔。
• 低血糖：多于1岁以内出现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状， 例如软弱呕吐、无力、出汗、惊厥和昏迷，
• 生长发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发 育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为 淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。
甚至消失，嗜睡以至昏迷。
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四、检查及诊断
• 生化检查：Ⅰ型患者空腹血糖降低至2.24～2.36mmol/L，乳酸及血糖 原含量增高，重症低血糖常伴有低磷血症。三酰甘油、胆固醇脂肪酸 和尿酸均显著增高。
• 糖代Βιβλιοθήκη Baidu功能试验：（1）糖和肾上腺素耐量试验 前者呈现典型糖尿病 特征；后者检查时注射肾上腺素60分钟后，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血 糖均不升高。（2）胰高血糖素试验 糖肌注胰高血糖素30µg/kg（最 大量1mg），于注射后0，15，30，45，60，90，120min分别取血 测血糖。正常时15～45min内血糖升高1.5～2.8mmol/L，0、Ⅰ、Ⅲ、 Ⅳ型患者示血糖反应低平，餐后1~2小时重复此试验，0、Ⅲ型血糖可 转为正常。（3）果糖或半乳糖变为葡萄糖试验 Ⅰ型患者果糖或半乳 糖在负荷时葡萄糖不升高，但乳酸明显上升。
六、预后
• 新生儿和婴儿由于身体免疫系统发育不成熟，疾病较严重，治疗难度 大。年龄较大的儿童，具有一定的抵抗力，治疗也较容易。本病为遗 传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖 原累积病得到根治。
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• 酶替代治疗：酶替代治疗目前正处于动物实验阶段。酶替代治疗是否 可用于人，还需作进一步作临床试验。
• 基因治疗：基因治疗是治疗糖原累积病最有效最彻底的方法，但目前 尚未应用于临床。
• 手术治疗：手术治疗包括肝腺瘤切除术、部分肝切除术以及器官移植 （肝移植和心脏移植）手术，器官移植包括血糖和胰岛素水平明显升 高，骨髓移植或脐带血干细胞移植治疗可部分改善患者症状，身体发 育到得改善，但手术不能预防肝腺瘤的发生，器官移植并发症多，死 亡风险高。
四、检查及诊断
• 在新生儿和婴幼儿下频发低血糖抽搐和神智不清，喂食或注射葡萄糖 后即可恢复；在出现低血糖的同时有呼吸深快的酸中毒症状，这是诊 断糖原累积病的重要临床线索。体征可见肝脏肿大、右上腹隆起。实 验室检查应包括血糖、血酮体、乳酸、血脂和尿酸（禁食和餐后）的 动态变化。
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五、治疗
• 饮食治疗：主要用于有肝脏受累、易发生低血糖、酮中毒和乳酸中毒 的新生儿和儿童患者。
糖原累积症
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一、概述
• 糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多 数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。根据欧洲资料，其发病率 为1/（2万～2.5万）。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有 8种，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、 Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。这类 疾病有一个共同的生化特征，即是糖原贮存异常，绝大多数是糖原在 肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。仅少数病种的糖原贮积量正 常，而糖原的分子结构异常。
• 糖原累积症Ib型是由于SLC37A4基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶 (G6PTI)缺乏，一方面造成糖原在肝脏、肾脏和肠粘膜大量堆积，另 一方面造成粒细胞数量减少和功能障碍。
• 糖原累积症II型较罕见，是由于编码溶酶体中酸性仪葡糖苷酶（GAA） 的GAA基因突变引起。
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三、临床表现
• 出生即可发病，成年之后，轻病者的患者会有所好转。以肝脏病为主 的Ⅰ型最为常见。
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二、发病机制
• 糖原贮积病为常染色体隐性遗传，磷酸化酶激酶缺乏型则是X-性连锁 遗传。糖原分解代谢中所必需的各种酶缺陷引起各型糖原贮积病。
• 糖原累积症Ⅰa型( GSD-Ⅰa)由葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化亚 单位基因（G6PC基因）突变所致，是GSD中最早发现且最常见的一 个亚型，约占25%；GSDIa的临床表现缺乏特异性，所以G6PC基因 的检测可为GSDIa（尤其是临床表现不典型的）患儿的诊断、分型以 及预后预测提供一种有效可靠依据。
• 肌肉组织或肝组织活检：活检组织作糖原定量和酶活性测定，可作为 确诊的依据，但损伤性大。
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四、检查及诊断
• 基因检测：目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因， 其缺乏可引起Ⅰ型GSD。目前已检测出多种G-6-Pase基因突变，其 中最多见于R83C和Q347X，约占Ⅰ型GSD的60%，但有地区差异， 中国人群以nt327G→A（R83H）的突变率最高，其次为nt326G→A （R83C），使用PCR结合DNA序列分析或ASO杂交方法能正确地鉴 定G-6-Pase基因第83密码子上的CpG突变的88%。适用于Ⅰ型糖原 累积症患者携带的突变等位基因，亦可用于携带者的检出和产前诊断。 基因检测可避免侵害性的组织活检。
• 对症治疗：对有心力衰竭、肾功能损害、营养缺乏和中性粒细胞减少 而反复发生感染者均应采取相应的对症治疗。
• 药物治疗：维生素类药物，如B族维生素维生素C等。有感染给抗生 素治疗。纠正低血糖后如果血脂仍继续升高，可用安妥明50mg/ （kg·d）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇 8 5～10mg/（kg·d）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。
• 酮症酸中毒：是小儿死亡的主要原因。多数病人在发生意识障碍前数
天有多尿、烦渴多饮和乏力，随后出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴
头痛、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）是其典型
发作时候的特点。随着病情进一步发展，出现严重失水，尿量减少，
皮肤弹性差，眼球下陷，脉细速，血压下降。至晚期时各种反射迟钝
• 患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注 意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔。
• 低血糖：多于1岁以内出现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状， 例如软弱呕吐、无力、出汗、惊厥和昏迷，
• 生长发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发 育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为 淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。
甚至消失，嗜睡以至昏迷。
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四、检查及诊断
• 生化检查：Ⅰ型患者空腹血糖降低至2.24～2.36mmol/L，乳酸及血糖 原含量增高，重症低血糖常伴有低磷血症。三酰甘油、胆固醇脂肪酸 和尿酸均显著增高。
• 糖代Βιβλιοθήκη Baidu功能试验：（1）糖和肾上腺素耐量试验 前者呈现典型糖尿病 特征；后者检查时注射肾上腺素60分钟后，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血 糖均不升高。（2）胰高血糖素试验 糖肌注胰高血糖素30µg/kg（最 大量1mg），于注射后0，15，30，45，60，90，120min分别取血 测血糖。正常时15～45min内血糖升高1.5～2.8mmol/L，0、Ⅰ、Ⅲ、 Ⅳ型患者示血糖反应低平，餐后1~2小时重复此试验，0、Ⅲ型血糖可 转为正常。（3）果糖或半乳糖变为葡萄糖试验 Ⅰ型患者果糖或半乳 糖在负荷时葡萄糖不升高，但乳酸明显上升。
六、预后
• 新生儿和婴儿由于身体免疫系统发育不成熟，疾病较严重，治疗难度 大。年龄较大的儿童，具有一定的抵抗力，治疗也较容易。本病为遗 传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖 原累积病得到根治。
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• 酶替代治疗：酶替代治疗目前正处于动物实验阶段。酶替代治疗是否 可用于人，还需作进一步作临床试验。
• 基因治疗：基因治疗是治疗糖原累积病最有效最彻底的方法，但目前 尚未应用于临床。
• 手术治疗：手术治疗包括肝腺瘤切除术、部分肝切除术以及器官移植 （肝移植和心脏移植）手术，器官移植包括血糖和胰岛素水平明显升 高，骨髓移植或脐带血干细胞移植治疗可部分改善患者症状，身体发 育到得改善，但手术不能预防肝腺瘤的发生，器官移植并发症多，死 亡风险高。