药物生物信息学 药物基因组学中的关联研究
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College of Bioinformatics Science and Technology Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
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如何找到的？
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如何找到的？
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主要内容
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药物基因组学中的两种关联研究⏹※GWAS设计 ⏹GWAS的遗传标记
⏹GWAS的典型分析方法回溯⏹小结
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药物基因组学中的两种关联研究
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候选基因研究
⏹全基因组关联研究（GWAS）
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候选基因
编码药物的代谢酶 编码药物靶点
药物副反应时范围更广泛
参与免疫反应、线粒体功能等
候选基因研究 (Candidate-gene studies)
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目标
在候选基因范围内筛检与药物反应关联的序列变异⏹
特点
需要前期假设
候选基因研究 (Candidate-gene studies)
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GWAS ：Genome-wide Association Study
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目标
在全基因组范围筛检与药物应答、副反应等表型关联的序列变异⏹
特点
从候选基因关联研究演化而来，其本质一致，但效费比高
研究前无需建立假设，但SNP更具代表性
全基因组关联研究（GWAS）
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表型的选择——首要问题 药物的量
药物的副反应与正常反应 药物的正常反应与无效反应
GWAS设计：表型
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原则
选择遗传度较高的疾病或表型 避免异质性
反应性状优于反应状态的原则 如香豆素抗凝血、血压、血糖等
测量简单、准确和遗传度高的数量表型
GWAS设计：表型
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伊潘立酮
依托泊甙
氟氯西林 二碳磷酸盐cpd 希美加群辛找他汀Pharmacogenomics Harbin Medical University
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样本量 (sample size) 100 v.s. 1000？
严重副反应或无药物作用人群稀少。 相对小样本导致药物基因组学中的GWAS效能更低，挑战更大。
GWAS设计：样本量
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效应量 (Effect size)
100左右的样本能检测到显著关联 说明什么？
药物基因组相关基因少于复杂疾病的致病基因？
GWAS设计：效应量
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可重复性 (Replication of findings) 方法 v.s. 样本量 功能分析作理论支撑
GWAS设计：可重复性
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单个阶段研究 （one-stage design） 足够的样本量是前提 耗费巨大，成本过高
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两个阶段或多个阶段研究（two-stage design） 第一阶段的主要任务是初筛
DNA分型个体为单位
DNA分型以整体为单位（DNA Pooling）
第二阶段进一步验证前阶段的阳性结果
GWAS设计类型
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SNP
HapMap，1kb密度
CEU，JPT+CHB，和YRI
平台：25-50万个常见SNP可选，覆盖全基因组70-80%
TagSNP
SeattleSN，炎症反应相关基因及其侧翼
人种： ：欧洲裔美国人和非洲裔美国人
Tagger SNP
资源：HapMap, SeattleSNP, Tagger, WTCCC
GWAS的遗传标记
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主流平台与代谢酶的遗传标记Pharmacogenomics Harbin Medical University
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主流平台与代谢酶的遗传标记