药物生物信息学 计算药物重定位
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College of Bioinformatics
Science and Technology
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
药物适应症的未知空间
2
Pharmacogenomics Harbin Medical University
Jiankai Xu
主要内容
⏹概念
⏹
主流计算方法 配体相似性 副作用相似性 药物表达谱 CPI谱 通路谱⏹小结⏹
思考题
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药物重定位
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药物重定位(drug repositioning)被广泛认为是一种解决新药开发高投入低产出困境的有效方法之一.
⏹
它基于已有药物开发新的治疗功能,充分利用“旧
”药已经有较为完备的药代动力学和毒理学信息,快速对新功能进行Ⅱ期临床实验测试,从而缩短开发周期、降低风险。
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配体相似性Pharmacogenomics Harbin Medical University
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副反应相似性
Pharmacogenomics
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药物表达谱Pharmacogenomics Harbin Medical University
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CPI谱
Pharmacogenomics
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通路谱
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基本假设
蛋白往往通过与其他体内组分形成蛋白复合物或 pathway 而行使其功能。
疾病往往涉及人体系统内多个生物过程的异常。 药靶与疾病相关蛋白处于同一pathway 上,通过影响与疾病相关的pathway 来达到调节该疾病状态的目的。
药物的靶点(主要治疗靶以外的靶点
)信息的积累以及疾病相关蛋白数据的丰富, 使得从 pathway 层面上直接研究药物与疾病的关系成为可能。
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通路谱
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数据资源
通路数据库
KEGG
...
疾病-蛋白数据
MeSH 与MEDLINE
CTD
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通路谱
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Pathway 谱的构建
分别构建疾病、药物的 pathway 谱.
具体操作是以选取的 185 个特征 pathway 为背景, 根据超几何分布方法计算疾病的相关蛋白/药物靶点富集程度, 得到疾病/药物所对应的 pathway
谱.
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通路谱
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药物-疾病 pathway 谱的关联性
pathway 需满足2个条件:
✓ 至少含有2个疾病相关蛋白/药物靶点;
✓ 富集的 p 值不大于 0.01.
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通路谱
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构建药物的随机pathway 谱
疾病相关蛋白数量的差异可能会造成得分的绝对值的高低.
为了考查药物是否是因为特定的 pathway 谱而与疾病有高的关联性,
这里保持药物的 pathway 谱序列不变
,随机打乱 pathway 名称 100000
次得到药物的随机pathway
谱.
依照式(1)计算每个随机 pathway 谱与疾病的
S random,disease 值
.
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通路谱
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衡量药物-疾病关联性的显著性
计算 Z 值衡量药物对该疾病的关联性是否具有显著性（Z> 2.33 认定为显著）.
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通路谱Pharmacogenomics Harbin Medical University
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通路谱
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通路谱
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小结
⏹概念
⏹
主流计算方法 配体相似性 副作用相似性 药物表达谱 CPI谱 通路谱
Pharmacogenomics
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思考题
⏹
示例通路谱法中，是否还有需要改进的地方？
⏹
示例通路谱法是否有适用范围的限制？
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谢 谢