双磷酸盐类药物的研究进展-王杰军教授

双膦酸盐的相对抑制强度1
度
标 900 性
847
线 800
度 鼠 700
强 大 600
的 m
症 血
500
PA 钙 400
于 高 300
对 200
相 内
100
0.05
1.00
2.77
7.44
35.90
43.60
体
0
clo
pam
olp
ale
ris
iba
zol
Ref1: Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
Ref1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res.
1994;9:745-751.
Ref2. Green JR, Seltenmeyer Y, Jaeggi KA, Widler L. Renal tolerability profile of novel, potent bisphosphonates in two short-term rat models.
Pharmacol Toxicol.
Farnesyl diphosphate
Ras S
Geranylgeranyl diphosphate Rho S
对0.1 μM 双磷酸盐处理的 J774细胞 抑制法尼基二磷酸盐合成酶活性
92%
100
60%
75
50
22%
25
8%
1%
0
Clodronate Pamidronate Ibandronate Risedronate
Zoledronic acid
Ref:Adapted with permission from Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;296:235-242.
含氨基 Alendrinate 、Ibandronate
抑制
GTP 结合蛋白 转录后的修饰
破骨细胞活性丧失
பைடு நூலகம்
不含氨基 Clodronate
细胞内 代谢形成
β – γ 亚甲蓝
累积
破骨细胞调亡
破骨细胞活性降低
O HO P OH Cl C Cl HO P OH
O
氯 屈 磷 酸 钠
（一代）
O HO P ONa H2NCH 2 C OH HO P ONa
双磷酸盐的作用机制
抑制破骨细胞形成、分化成熟 和活性，促进其凋亡
调制成骨细胞和破骨细胞之 间信号传递
骨吸收过程中局部释放
浓集在新矿化的骨质和破 骨细胞下
含氮双磷酸盐作用的分子机制
HMG-CoA Mevalonate Geranyl diphosphate
含氮双磷酸盐抑制鸟苷三磷酸结 合蛋白的异丙烯化，此过程是破 骨细胞形成、发挥活性和存活所 必需的。
芬兰
瑞士
美国
德国
瑞士
国内上市时 间
1996年
1988年
1996年
1998年
2001年
2004年
目前代表 生产厂家
依膦 邦得林
骨膦 固令
阿可达 博宁
福善美
江苏正大天晴药业 成都制药厂
德国先灵制药 南京制药
诺华制药 深圳海王制药
默沙东制药
艾本
天晴依 泰
河北医科大学生物工程中 心
江苏正大天晴药业
双膦酸盐分类
hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919
双膦酸盐在体内作用强度的比较
）
养
Zoledronic Acid
培 103 骨
盖
Ibandronate
颅
Risedronate
鼠 102 小
Olpadronate
Alendronate
1997;80:225-230.
几种双膦酸盐作用强度比较
双磷酸盐
抗骨吸收能力
Etidronate
1
Clodronate
10
Pamidronate
100
Risedronate
5,000-10,000
Alendronate
1,000
Ibandronate
10,000
Zoledronate
20,000
Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced
成骨细胞
占据吸收空洞
合成
溶解的骨盐
消化的有机质
骨基质 钙盐沉积
钙盐沉积的骨
双磷酸盐的作用机制
与磷灰石相结合
选择性聚积在破骨细胞周围 有过量骨质溶解时局部释放
破骨细胞活性
抑制分化成熟 抑制在骨表面粘附 酸产生减少 酶活性降低 异戊烯化降低
破骨细胞数量
促使细胞凋亡 细胞骨架改变 产生细胞毒产物-ATP类似物
（
度 强
Clodronate
101
制
Pamidronate Neridronate
抑
对
Etidronate
相 100
r = 0.97
外
体
100
101
102
103
104
105
106
体内相对抑制强度，高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
筛查理想的双膦酸盐药物
? 在新的药物学模型中筛查出 300种双膦酸盐类似物 ? 目标：
–新的化学结构 –抗骨吸收能力更强 –骨盐沉着作用降低 –肾脏和胃肠耐受性好 –生物利用度提高
骨破坏的机理
骨细胞生理学
成骨细胞
内衬细胞
破骨细胞
类骨质 矿化骨
骨细胞生理学
破骨细胞前体
增殖 活化
破骨细胞
H+
蛋白水解酶
双膦酸盐类药物的研究进展
上海长征医院 王杰军
双磷酸盐药物的分类与进展
通用名
依替膦酸钠 (Etidronate) 氯屈膦酸钠 Clodronate 帕米膦酸二钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendrinate 伊班膦酸钠 Ibandronate
唑来膦酸 Zoledronate
上市国 家
美国
O
帕 米 磷 酸 二 钠
（二代）
伊班磷酸钠
（三代）
O
HO P ONa CH 3(CH 2)4NCH 2CH 2 C OHH 2O
CH 2 HO P OH O
唑来膦酸
? 最新一代、强效双磷酸盐1,2 ? 杂环中含氮的双磷酸盐，组
成： –一个双磷酸盐骨架结构 –引入含氮咪唑环、在关
键位上含有2个氮原子