双磷酸盐类药物的研究进展-王杰军教授
药物双磷酸盐的研究及其在OVCFs中的应用
药物双磷酸盐的研究及其在OVCFs中的应用
于伏龙;李荣锐;王硕;王钞;张深越
【期刊名称】《山西化工》
【年(卷),期】2024(44)3
【摘要】双膦酸盐(BP)作为钙化和骨吸收抑制剂的生物学效应在20世纪60年代后期首次被描述。
之后的50年里,BP已成为治疗以骨吸收增加为特征的骨骼疾病的主要药物,包括佩吉特骨病、骨转移、多发性骨髓瘤、骨质疏松症和几种儿童遗传性疾病。
本文简要介绍了双磷酸盐的结构,对其药理学及应用进行了相关阐述,为国内此领域的药物应用人员提供了参考。
【总页数】3页(P94-96)
【作者】于伏龙;李荣锐;王硕;王钞;张深越
【作者单位】佳木斯大学;佳木斯大学附属第一医院
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.不同双磷酸盐药物在联合“骨康灵”治疗中对股骨头坏死的疗效研究
2.双磷酸盐在乳腺癌临床应用研究中的新进展
3.双磷酸盐类药物在前列腺癌骨转移治疗中的应用
4.双磷酸盐及其功能化药物在骨转移诊断和治疗中的研究进展
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【推荐下载】浅谈二膦酸盐类药物的研究进展
浅谈二膦酸盐类药物的研究进展 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。
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浅谈二膦酸盐类药物的研究进展 作者：张志刚，卢婷利，赵雯陈涛 【关键词】二膦酸盐;合成;衍生物 二膦酸盐类(Bisphosphonates,BPs)药物是上世纪70年代开发出来的一种抗代谢性骨病药物，现已被广泛应用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引发的高钙血症、赫伯特氏病、骨转移性疾病等代谢性骨病[1]。
目前临床上使用的二膦酸盐药物依据其年代先后和结构特点分为3代。
药物的发展带来了作用强度的相对增强，但并未解决二膦酸盐在临床应用中的一些缺陷[2]。
新型二膦酸盐类药物的合成及研究是近年的研究热点。
1 二膦酸盐类药物概述 二膦酸盐类药物(图1)的基本结构(图2)是由2个膦酸基团连接在1个中心碳原子上形成的P?C?P 结构，此种结构为Fleisch最初于上世纪60年代受焦磷酸盐的启发而获得，为焦磷酸盐的类似物[3]。
与焦磷酸的骨架P?O?P 不同，BPs的P?C?P 结构对酶和许多化学物质稳定。
它能与骨质中的羟基膦灰石(HA)呈高亲和力，与钙离子形成螯合物，吸附于骨无机质表面，促进破骨细胞的凋亡、抑制骨吸收[4]，还能刺激成骨细胞的增殖、成熟[5]。
二膦酸盐类药物按照分子作用机理[6]的不同可分为两类：不含氮二膦酸盐以及含氮二膦酸盐。
不含氮的二膦酸盐(如氯曲膦酸钠)通过在破骨细胞形成毒性代谢产物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而发挥作用。
含氮二膦酸盐(如阿伦膦酸钠、唑来膦酸)抑制破骨细胞甲羟戊酸途径中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，这种酶对破骨细胞发挥功能所需的GTP酶信号蛋白的异戊二烯化起着重要作用，GTP酶信号蛋白对于细胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸盐类药物的这种作用促进了破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收。
双膦酸盐药物的研究进展及市场概况
面具 有显 著 效果 和 较高 的 安全性 ． 用与 雌 作
激 素和 降钙 素相 当甚 至更 好 ， 已越 来 越受 到 国际 医药 界 的普遍关 注 。
双膦酸盐药物是脯氨酸中连接两个磷酸
根的 氧原 子 被碳 原子 置 换 ， 并对 该 原 子 的侧
氨屈 畔 酸 盐
替 鲁 瞵 酸 盐 帕 屈 瞵 酸 盐 阿 屈 瞵 酸 盐 ｆ屈 膦 酸 盐
等：
病 ， 老 年 人尤 其 是绝 经 后妇 女 的一 种 常 见 是
病和 多发病 。 治疗骨 质 疏 松症 ， 去 通常 采用 补 充 维 过 生 素 Ｄ 或 钙 剂 ， 用雌 激 素 替 代疗 法 ， 予 应 给
至今 为止 双膦 酸 盐 药 物 已开 发 出 十 几 种， 药 教 学 的 角 度 ， 人 将 侬 屈 膦 酸 盐 从 有
（ ｔ ｒｎ ｔ） 氯屈 膦酸 盐 （ ｌ ｒｎ ｔ ） Ｅ ｉ ｏ ａｅ 和 ｄ Ｃｏ ｏ ａｅ 归为 ｄ
降钙 素等方 式 ８ ０年 代 以来 ， 们研 究开 发 人
了新 型骨 吸 收抑 制 剂 双膦 酸盐 药 物 ． 已成功 地用 于骨质疏 松症 的治疗 。近年 来通过 大 规
第一代 ， 帕屈 膦 酸盐 （ ａ ｄｏａｅ和 替鲁 腾 Ｐ ｍｉｒｎｔ） 酸盐 （ ｉｄｏａｅ 归为 第二 代 ， 具 有 较 高 Ｔｌ ｒｎ ｔ） ｕ 将
深 圳海 王药业 有限 公司 已投入批 量生 产。 另
至今 作 为新 型强效 破骨 细胞活性 抑制剂 已在 ４ ０多个 国家上 市 。 品性 质与 依屈腾 酸盐相 本
似， 但活性 更强 ， 矿化 作用即使 高剂 量长 期 对 眼 甩也 无蟛响 ， 且耐爱性 好 治疗 变形 性骨 炎． 日剂 量 ８ ０ Ｂ ０ ． 程 ３ ｎ ～】 ０ ｍｇ 疗 ～６个 月 ， 可
二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展
济宁医学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＪＩＮＩＮＧＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＶ０１．３２Ｎｏ．６２００９４４５二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展徐兴华王建礼（济宁医学院基础学院．山东日照２７６８２６）关键词二膦酸盐；转移性骨肿瘤中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标志码：Ａ文章编号：１０００—９７６０（２００９）１２—０４４５－０３二膦酸盐是１８６５年首次在德国合成的一类焦膦酸类似物，与焦膦酸不同的是以Ｐ－Ｃ－Ｐ键代替焦膦酸盐中Ｐ—ｏＰ键，这种变化改变了二膦酸盐的体内代谢过程，使其可以抵抗水解酶的作用而不被降解，在体内保持一定的稳定性。
１９６８年开始利用其具有显著的抑制烃基磷酸钙结晶溶解的生物特性，用于骨代谢疾病的治疗。
目前二膦酸盐类药物广泛用于治疗恶性骨疾病（如骨质疏松，骨肿瘤性疾病，ＰＡＧＡＥＴｓ病，高钙血症等）的治疗。
尤其是骨质疏松和转移性骨肿瘤的治疗。
现就二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用方面的研究进展做一综述。
１二膦酸盐类药物的分类二膦酸盐类药物常依它们的化学结构和作用机制而分成两类，其中一类被称作含氮二膦酸盐类药物，它包括阿仑膦酸钠（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、伊班膦酸钠（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、帕米膦酸二钠（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、利塞膦酸钠（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）和唑来膦酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）；另一类称之为非含氮二膦酸盐类药物，它包括氯屈膦酸钠（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）和依替膦酸钠（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）等。
在这两类二膦酸盐类药物中，含氮二膦酸盐类药物因能抑制法尼基二膦酸合成酶，故其作用较不含氮二膦酸盐类药物更强。
法尼基二膦酸合成酶是朋固醇生物合成途径中的一种酶。
通过抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合成酶．含氮二膦酸盐类药物可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引致破骨细胞的灭活。
２二膦酸盐对转移性骨肿瘤的作用目前所了解和掌握的恶性肿瘤发生骨转移的机制主要涉及三个方面：肿瘤细胞自身所固有的内在特性，即它具有离开原发病灶迁移到远处骨骼组织中的能力；骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性允许其接受并容纳播散的肿瘤细胞；受累骨骼对转移的肿瘤细胞所产生的各种生物学反应．使得瘤细胞能够在宿主骨骼中繁殖、生长并破坏正常骨组织的形态和结构。
双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展
双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展KE Chenghui;HE Lijiang;WU Wenhua【摘要】骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身高发骨骼疾病,其特点主要为骨密度下降、骨矿物质削减,破坏骨组织微细结构布局,进而致使骨机械强度下降、脆性增高,容易导致病理性骨折.骨质疏松性骨折(osteiporotic fracture,OPF)又称脆性骨折,是OP最严重的并发症之一,多发于老年人,发生率较高,因OP的特征故而导致OPF多呈粉碎性,愈合慢.且因骨强度低和骨脆性高而容易引起内固定松动和再骨折发生,故而残疾率和死亡率相对较高.就目前的研究现状来说,双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)类药物成为临床防治OPF最常用的一线药物,其治疗目标是防止进一步的骨质流失,以减少初始或后续骨折的风险,故该类药物的应用显著降低OPF的发生,脊柱骨折发生率降低了40％～70％,髋部骨折发生率降低了40％～50％.然而,考虑到BPs类药物的主要作用机制,基于抑制破骨细胞活性和随后抑制骨形成,人们担心它们是否会延迟或损害骨折愈合的能力,甚至引起新发骨折形成,即非典型性骨折,这是一种罕见的无创伤性或极小创伤性股骨骨折.所以这个问题不禁引起了人们的思考:长期使用BPs类药物预防继发性骨折的疗效是否掩盖了与使用BPs类药物相关的骨折愈合障碍风险,最终引发非典型性骨折的出现?本文就BPs类药物对OPF防治的研究进展作一综述,为后续BPs类药物研究和临床用药提供一定的依据.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2019(025)006【总页数】5页(P870-874)【关键词】骨质疏松;骨质疏松性骨折;双膦酸盐类药物;非典型性骨折【作者】KE Chenghui;HE Lijiang;WU Wenhua【作者单位】;;【正文语种】中文【中图分类】R6831 骨质疏松性骨折1.1 流行病学随着人们生活水平和科学水平的提高，人均寿命逐渐延长，老年人口不断增加，致使全球老龄化社会到来［1］。
双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症研究进展
双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症研究进展作者：邢帅高延征高坤余正红施新革来源：《风湿病与关节炎》2016年第03期【摘要】双膦酸盐类药物作为临床运用广泛的一线抗骨质疏松药，其主要作用机制是增高骨密度和抑制破骨细胞活性。
但此类药物在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成，由此可见，其作用机制和临床疗效尚待进一步观察论证。
为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用进行综述。
【关键词】原发性骨质疏松症；双膦酸盐；骨密度；综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.019骨质疏松症是指因骨组织微结构破坏和低骨量为特征，导致骨质的脆性增加，进而导致易发生骨折的一种代谢性骨骼系统疾病。
其可分为原发性和继发性2种。
骨质疏松症的治疗有非药物疗法和药物疗法，非药物疗法包括健康教育、运动疗法、改善生活习惯、合理膳食等，治疗药物有抗骨吸收药（双膦酸盐、降钙素及雌激素等）、促骨形成药（甲状旁腺素）、双重作用机制药（锶盐），以及传统中药等。
其中双膦酸盐类药物以其临床疗效肯定、运用方便等优点，运用较为广泛[1]。
双膦酸盐可分为不含氮双膦酸盐和含氮双膦酸盐，它们通过不同的途径作用于破骨细胞，从而取得良好的抗骨质疏松的作用；但临床实践和文献报道中存在诸多不确定因素。
为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用做一综述。
1 双膦酸盐类药物分子结构双膦酸盐是将焦膦酸分子中连接2个磷酸根的氧原子用一个碳原子替换后，再对碳原子侧链进行化学修饰而成的化合物，是一类人工合成的焦膦酸类药物。
双膦酸盐的基本结构是P-C-P键，该结构不仅热稳定好，耐高温，而且该结构与骨质中的二者化学结构不同。
其中，羟基磷灰石具有较高的亲和力，能够在骨表面存留数月至数年。
由于其稳定的化学结构和性质，用药途径没有特殊要求，因此临床运用价值逐渐被医学界所重视。
双膦酸盐基本分子结构决定其药物活性，碳原子上的2个侧链取代基（R1和R2）决定其药物效应，R1是决定药物与骨矿化基质结合的主要成分，R2则可以显著影响药物的活性。
双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展
- 180 -[44] GUAN J，WU L，XIAO Q，et al.Levels and clinicalsignificance of serum homocysteine (Hcy), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), vaspin, and visfatin in elderly patients with different types of coronary heart disease[J].Ann Palliat Med，2021，10（5）：5679-5686.[45] MARKOVI Ć-BORAS M，ČAU ŠEVI Ć A，ĆURLIN M.Arelation of serum homocysteine and uric acid in Bosnian diabetic patients with acute myocardial infarction[J].Journal of Medical Biochemistry，2021，40（3）：261-269.[46] NEDELCU C，IONESCU M，PANTEA-STOIAN A，et al.Correlation between plasma homocysteine and first myocardialinfarction in young patients: case-control study in Constanta County, Romania[J].Exp Ther Med，2021，21（1）：101.[47] PSOTKA M A，SCHILLER N B，WHOOLEY M A，et al.Association of change in 5-year N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide with left ventricular structure and function in stable coronary disease[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2018，19（2）：67-72.[48] GEMA M，CAROLINA G，F ÁCILA L，et al.Homocysteineand long-term recurrent infarction following an acute coronary syndrome[J].Cardiology Journal，2021，28（4）：598-606.（收稿日期：2023-09-11） （本文编辑：陈韵）①德阳市人民医院口腔科 四川 德阳 618000通信作者：梁宇豪双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展梁宇豪① 【摘要】 双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）在临床上广泛应用于预防和治疗骨质疏松症等疾病，取得了良好的治疗效果，但大量报道指出其可通过抗血管生成及抑制骨吸收等作用引发药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。
双膦酸盐类药物分析方法研究进展
避免了衍 生化流程 。
２ 药代动力学分析
判别某 个药物 的未来 市场情 况 ，不 仅仅是疗 效好和 副 作用低 ，还要 具有较 高的药代 动力 学特 性 。它 是定量分 析
共有三代 。第一代ＢＰ ｓ 是不含氮 的，比如氯屈 膦酸钠。第 药物在 生物体 内变化 ，对指 导药 品研 发 ，改进 给药方 案和 剂型 ，带来 高效升 降、低毒 的药 品制 剂等 ，都 有着重 大影 二代 Ｂ Ｐ ｓ 的主 要特 征是 含氨 基 ，比如 帕米膦 酸二钠 。第 三 响 。双 膦 酸 盐 很 少 被 口服 吸 收 ， 所 有 Ｂ Ｐ ｓ 的 药 动 学 参 数 都 不 代主要是依班 膦酸钠 。Ｂ Ｐ ｓ 分子的极性很大 ，容 易电离，不 太一样 ，它 的生物材 料分析 与制剂 分析相 比更为繁琐 ，其 容 易挥发 ，而且有 离子特 性 ，没 有生色 团 ，所 以通过 一般 中的原 因是前者 的Ｂ Ｐ ｓ 含量小 ，样 品制备不太容 易。样品制 的高效液相色 谱法很不容 易监测 。Ｂ Ｐ ｓ 的 口服用 量很低 ，在 备方 式大体包 含脱去 血浆 蛋 白质 、钙 盐沉淀 的分析物 、碱 人体 血浆 内的浓度 不高 ，所 以其 体 内外 的含量 监测不 太容 化 、离 心 分 离 、 除 去过 量 的钙 和 样 品 衍 生 等 步 骤 ＿ ２ 】 。不 一 样 易。由于Ｂ Ｐ ｓ 的这 些特征 ，它 的制剂分析 与药代 动力学的探 的Ｂ Ｐ ｓ 在样 品制 备流程 中使用相应的试剂 。想要定量监测 生 究转变成 了攻坚重 点。 物样 品内的Ｂ Ｐ ｓ 类药 品，要用精准的方式测定 ，通常使用色
示踪法和滴定分析法等 。色谱分析的衍生化和非衍生化法 ， 包含离子和离子对色谱法 、气相色谱 、高效液相色谱等 。
双膦酸盐类抗骨质疏松药的应用现状与前景
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
双膦酸盐类药物在临床应用中的进展
2016.12药物应用87双膦酸盐类药物在临床应用中的进展王胜红长江职业学院 湖北省武汉市 430074【摘 要】双膦酸盐类药物是在近二十年来发展并逐渐得到了广泛运用的一种抗代谢性骨病新药，主要是用在骨痛症与高钙血症患者的治疗中。
双膦酸盐类药物能够对骨的羟基磷灰石结晶表现出特意的亲和力，可以在羟磷灰石的表面进行紧密的附着，但是却不会被骨的焦磷酸酶降解，这也就是双膦酸盐类药物在临床中得到广泛应用的基础。
本文现以双膦酸盐类药物为研究对象，分析了双膦酸盐类药物在临床应用中的进展，对其常见的临床应用以及不良反应进行了分析，以期能够为临床合理应用双膦酸盐类药物提供借鉴。
【关键词】双膦酸盐类药物；临床应用；不良反应双膦酸盐类药物是一种与含钙晶体之间有着非常强亲和力的人工合成药物，其通过对破骨细胞功能的抑制，能够使破骨细胞数量减少，从而也就可以发挥出抗骨重吸收的作用，是一种有着非常广泛适应症的抗骨重吸收药物。
双膦酸盐类药物凭借其使用方便、低剂量与强效等优点，普遍被认为是临床疗效更优的抗骨重吸收药物。
本文就是关于双膦酸盐类药物在临床应用中进展情况的分析。
1 双膦酸盐类药物在临床中的应用双膦酸盐类药物在临床很多疾病的治疗中得到了广泛的应用，应用最多的主要有：1.1 骨质疏松症骨质疏松症是因为体内骨的形成和重吸收的动态平衡被某种原因打破，导致骨的重吸收超过骨的形成，之后累积到一定程度时引起的一种全身代谢性疾病，临床特点表现为骨量减少、骨脆性增加、骨微结构被破坏以及骨折风险增大等[1]。
双膦酸盐作为一种高效的抗骨重吸收药物，将其用在绝经后女性骨质疏松、激素继发性骨质疏松以及男性骨质疏松等骨质疏松症的治疗中能够取得良好的效果。
据相关临床实践与研究表明，使用唑来膦酸或者阿伦膦酸钠等双膦酸盐类药物可以有效提高患者骨密度，从而也就降低了患者发生骨质疏松性骨折的机率。
1.2 畸形性骨炎骨病畸形性骨炎骨病一般都是发生在中老年人群中，是一种局灶性骨代谢紊乱疾病，临床特点表现为骨重构加速，常常会引起受累部位发生骨质过度增生的问题，而且还会破坏到受累部位的完整性。
二膦酸盐类药物学术研究进展——治疗绝经后骨质疏松症的疗效和药物性
现代商贸工业二膦酸盐类药物学术研究进展----治疗绝经后骨质疏松症的疗效和药物性崔凯马爱霞(中国药科大学国际医药商学院，江苏南京211198)摘要：[目的]关注四种一线二膦酸盐类药物----阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的疗效以及药物经济学相关研究进展情况$[方法]查阅近年来国内外相关文献，对二膦酸盐类药物 治疗绝经后骨质疏松症的临床疗效和药物经济学研究进展进行归纳和总结p[结论]国内外研究学者普遍认为二膦 酸盐类药物治疗绝经后骨质疏松症具有良好的疗效和安全性，较其他干预措施也有着较为明显的成本效果优势《关键词：二膦酸盐类药物；绝经后骨质疏松症；疗效；药物经济学中图分类号：F27 文献标识码：A doi：10. 19311/ki. 1672-3198. 2016. 09. 026绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMO)是指妇女绝经后卵巢合成的雌激素减少，骨吸收 及骨形成均加速，呈高转化型骨代谢，但由于骨吸收的 过程较短，成骨过程较长而造成骨量丢失的一类代谢类疾病，其造成妇女骨折的风险率高于患乳腺癌、宫 颈癌、子宫癌和卵巢癌患病率的总和。
据《2〇13年中国 骨质疏松骨折防治蓝皮书》显示，我国50岁以上人群中，骨质疏松症总患病率为15. 7%，绝经后女性骨质疏 松症发病率可高达25%至50%，并随着年龄增大发病率增高，绝经20年以上者可达53. 62%至57. 89%，平 均为 56. 76%。
治疗绝经后骨质疏松症的药物大致可分为两大类：以抑制骨吸收为主的骨吸收抑制剂和以促进骨形成为主的骨形成促进剂。
二膦酸盐类药物是临床应用 较多的骨吸收抑制剂_它通过抑制破骨细胞功能来降低骨吸收。
二膦酸盐类药物中虛用最多的包括阿仑膦 酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸6其中阿仑 膦酸钠和利塞膦酸钠为口服制剂，伊班膦酸钠可以是口服制剂也可以是注射剂，唑来磷酸为注射剂。
双膦酸盐类药物的临床应用进展
1000
的 ALD 用于临床后 ,在减少吸收和缓解临床症状方面非常
CLD
10
R ID
5000
T ID
10
IBD
10000
有效 。在 20 例患者每天服用 20mg 或 40mg ,连续 6 个月的
PAD
100
ZOD
20000
一项研究中 ,20mg 剂量组虽耐受性较好 ,但不足以维持较好
1 Paget’s 骨病
过抑制起皱边缘的形成而阻断破骨细胞对骨的破坏 。其抑 肿瘤引起的高血钙症在治疗后会再次复发 ,并渐渐恶化 。因
制骨吸收较 ETD 强约 1000 倍 ,且毒副作用小 ,安全范围大 , 此重复治疗和合并用药已被广泛应用 。
患者耐受良好 。美国和部分欧洲国家对绝经早期妇女用 3. 2 骨转移引起的骨溶解
良反应 ,使得许多研究者开始关注第二 、三代的双膦酸盐 。 使血钙恢复正常 ,比单次使用普卡霉素 (plicamycin) 25mg·
第二代中 ,CLD 可能与恶性血液病发生相关而受限制 。PAD kg - 1或皮下注射降钙素 1200u·d - 1 ×8d 加泼尼松龙 40mg·
则能选择性抑制骨吸收而不影响骨的组织形态和机械力量 , d - 1 的 疗 效 更 好 , 维 持 时 间 更 长 。单 剂 量 静 滴 PAD45 ～
IBD) 、唑来膦酸盐 (zoledronate , ZOD) 正在进行 Ⅲ期临床试 以上 ,连续 3d 给药 ,60 %的患者在治疗后 6 个月 SAP 水平降
验 ,初步显示 ,它们作用强度更大 ,安全性更好 。以上双膦酸 至正常 ,OHP 在 1 年后下降 50 %[4 ] 。Pepersack 等[5 ] 对不同
双膦酸盐类药物相关颌研究进展
·综 述·双膦酸盐类药物相关颌研究进展夏 青（贵州医科大学，贵州 贵阳 550000）【摘要】恶性肿瘤转移常发生于骨组织,恶性肿瘤的骨转移可导致大量并发症，这些并发症主要包括高钙血症、疼痛、脊髓压迫、病理性骨折等骨相关事件[1]，在此种疾病的治疗方法中，双膦酸盐类药物（Bisphosphonates ，Bps ）无疑是药物中的最优选择[2]。
双膦酸盐类药物相关颌骨坏死（Bisphosphonate －Related Osteonecrosis of the Jaw,BRONJ ）是使用Bps 的一种严重副反应，发生率高低不等，最高可达28%，非常影响患者的生活质量。
研究表明，此类患者的治疗措施因患者病情的严重程度不同而存在差异，从外科干预到抗生素和镇痛药的管理，已经提出了各种治疗方案[3],但这些方案多以减轻患者疼痛、控制组织感染、减慢或终止骨坏死的进程为主[4]。
本文就药物相关性颌骨坏死的相关发病机制、分期以及治疗方法作一综述。
【关键词】双膦酸盐类药物；颌骨坏死；治疗【中图分类号】R782 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8803.2018.32.24.021 BRONJ发病机制及分期1.1 发病机制①Bps 可抑制破骨细胞的功能，加速破骨细胞的凋亡，使成骨细胞与破骨细胞功能失调,导致骨内的毛细血管网丧失，使颌骨局部缺血和营养供应不足，从而阻碍伤口愈合并引起颌骨坏死；②Bps 也可直接抑制血管内皮细胞的功能，体内和体外实验均已经证明其通过减少循环血液中血管内皮生长因子含量，抑制血管内皮细胞及新血管生成，从而造成缺血性坏死[5]。
③感染及炎症因素对BRONJ 形成和发展具有一定的促进作用。
BRONJ 患者口腔内的死骨及炎性软组织表面存在生物膜，从中可以检测出多种微生物，包括放线菌、梭杆菌、芽孢杆菌、酵母菌等，这些微生物代谢产酸使局部pH 值下降。
有体外实验证实，双膦酸盐在酸性环境下更容易被释放和活化，从而具有更强的细胞毒性，故感染及炎症因素会促进BRONJ 形成和发展。
双磷酸盐的医学进展
双磷酸盐的医学进展1双磷酸盐抑制骨吸收的作用原理双磷酸盐在体内效用的发生有赖于本身的结构特点。
第一个特点主要取决于双磷酸盐磷酸基团上的氧原子或当R＇的结构为羟基时，使它可以与钙离子双齿或三齿配位螯合，故P－C－P模体和羟基磷灰石有高度亲和性，使其在体内能选择性地迅速和骨的羟基磷灰石表面结合。
第二个特点取决于R＂侧链的分子结构，R＇为羟基，可以增加同羟基磷灰石的亲和性，而R＂侧链末端含有氨基基团时，它的抗骨吸收能力是不含该基团的100倍以上，如果氨基基团甲基化或杂环化将进一步强化其抗骨吸收能力。
R＂侧链上的氮原子必须远离P－C－P主基团一定的距离，通过延长氨烷基侧链上的亚甲基基团也可以增强抗骨吸收的能力。
由此可见，双磷酸盐的抗骨吸收能力与这两个分子结构特点密切相关[7]。
目前的研究结果表明，双磷酸盐与骨质的羟基磷灰石结合后，主要通过破骨细胞、甲状旁腺素、成骨细胞及基质金属蛋白酶影响骨的代谢。
2双磷酸盐对颌骨的影响Altundal等[10]对大鼠进行实验性拔牙，实验中把大鼠分成3组：基准组，生理盐水组，阿仑磷酸盐组。
后两组分别给与生理盐水和阿仑磷酸盐，经2周和4周后三组均测量尿钙，肌酸酐，血清钙，碱性磷酸酶和磷酸盐的水平；从右下第一磨牙的颊舌侧取组织做切片，用于评估破骨细胞、成骨细胞和哈弗氏管的数量，吸收陷窝的数量和大小及类骨质形成；测量颊舌侧牙槽骨板的平均厚度。
结果显示阿仑磷酸盐组大鼠的颊舌侧牙槽骨体积吸收明显少于生理盐水组；阿仑磷酸盐组大鼠的血清钙、尿钙水平和破骨细胞数量明显减少，显示骨吸收的明显抑制。
该研究表明双磷酸盐明显抑制拔牙后牙槽骨吸收。
Jee等[11]对切除卵巢大鼠使用双磷酸盐做实验，雌性大鼠被随机分成3组：模拟手术组和两组卵巢切除组：一组用生理盐水处理，另一组用阿仑磷酸盐处理。
拔除大鼠的左上第一磨牙，然后在拔牙后立即以2周为一周期，长达6周的时间内，做颌骨的体内显微CT摄影。
牙槽骨的X线片密度和尺度用方差重复测量分析。
双膦酸盐类药物临床应用现况及进展
含氮双膦酸盐作用的分子机制
抑制甲羟戊酸通路的酶
阻滞小分子GTP结合蛋白如Ras、Rho的异 戊二烯化
诱导破骨细胞凋亡
适应征
治疗高钙血症 治疗转移性骨肿瘤 预防骨转移? 预防肿瘤治疗引起的骨丢失?
一. 治疗高钙血症
Zoledronate Acid in the Treatment of Hypercalcemia of Malignancy: Results of the International Clinical Development Program
Breast cancer Completed extension study
Intent-to-treat
139 123 (21.8 )
561
133 105 (20.0 )
524
140 123 (22.0 )
555
412 351
1640
Rosen LS, Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44.
Zoledronate 滴注时间：5分钟/50ml
3-4周一次，共24月
15分钟/100ml
Rosen LS, Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44.
Zoledronate VS Pamidronate 多发性骨髓瘤/乳腺癌
No of patients ( % ) Patient disposition Randomized Safety evaluable Completed core study Entered extension study MM Zoledronate 4mg 564 ( 100 ) 563 (99.8 ) 353 (62.7 ) 212 (37.6) 73 Zoledronate 8/4mg Pamidronate 90mg 526 (100 ) 524 (99.6 ) 313 (59.7 ) 189 (35.9 ) 56 558 (100 ) 556 (99.6 ) 338 (60.8 ) 205 (36.7 ) 65 Total 1648 1643 1004 606 194
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
张石革
【期刊名称】《当代医学》
【年(卷),期】2002(008)001
【摘要】双膦酸钠盐是一类开辟了新途径的抗骨质疏松药物.近年来,其开发及药理作用研究进展迅猛,为此,临床的选用和合理应用有待于我们研讨.
【总页数】5页(P73-77)
【作者】张石革
【作者单位】北京积水潭医院
【正文语种】中文
【中图分类】R977.5
【相关文献】
1.骨质疏松性髋部骨折术后合理应用双膦酸盐类药物起始时间的临床分析 [J], 石岩;王艺伟;李斌
2.双膦酸盐类药物的研究进展与临床合理应用 [J], 商红;张石革;孙定人
3.骨质疏松性髋部骨折术后合理应用双膦酸盐类药物起始时间的临床分析 [J], 石岩;王艺伟;李斌;
4.趋利避害,合理应用双膦酸盐类药物 [J], 张建红
5.趋利避害,合理应用双膦酸盐类药物 [J], 张建红
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双膦酸盐类药物的化学研究进展
双膦酸盐类药物的化学研究进展
付焱;张嫡群;杨继清
【期刊名称】《河北医科大学学报》
【年(卷),期】2000(021)005
【摘要】@@ 1969年Fleisch 报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程,体内、体外均具有抑制骨重吸收作用[1].至今已合成双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物),并有6个上市,临床广泛用于骨代谢性疾病的治疗.目前,双膦酸盐类药物是国际上药物研究的热点之一.本文旨在综述此类药物的研究应用概况、合成及构效关系.
【总页数】3页(P320,封三,封底)
【作者】付焱;张嫡群;杨继清
【作者单位】河北医科大学药学院药物化学教研室,石家庄,050017;河北医科大学药学院药物化学教研室,石家庄,050017;河北师范大学化学系
【正文语种】中文
【中图分类】R977.5
【相关文献】
1.双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症药物假期的研究进展 [J], 郝鹏飞;霍建忠;季兴华
2.双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症的研究进展 [J], 张禄锴;马剑雄;李风波;马信龙
3.双膦酸盐类药物对骨肉瘤治疗作用的研究进展 [J], 李昌全;许彪
4.双膦酸盐类药物相关颌研究进展 [J], 夏青
5.双膦酸盐类药物的生物学应用研究进展 [J], 高欢;尹东锋
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双磷酸盐的作用机制
抑制破骨细胞形成、分化成熟 和活性，促进其凋亡
调制成骨细胞和破骨细胞之 间信号传递
骨吸收过程中局部释放
浓集在新矿化的骨质和破 骨细胞下
含氮双磷酸盐作用的分子机制
HMG-CoA Mevalonate Geranyl diphosphate
含氮双磷酸盐抑制鸟苷三磷酸结 合蛋白的异丙烯化，此过程是破 骨细胞形成、发挥活性和存活所 必需的。
Ref2. Green JR, Seltenmeyer Y, Jaeggi KA,ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱWidler L. Renal tolerability profile of novel, potent bisphosphonates in two short-term rat models.
Pharmacol Toxicol.
芬兰
瑞士
美国
德国
瑞士
国内上市时 间
1996年
1988年
1996年
1998年
2001年
2004年
目前代表 生产厂家
依膦 邦得林
骨膦 固令
阿可达 博宁
福善美
江苏正大天晴药业 成都制药厂
德国先灵制药 南京制药
诺华制药 深圳海王制药
默沙东制药
艾本
天晴依 泰
河北医科大学生物工程中 心
江苏正大天晴药业
双膦酸盐分类
筛查理想的双膦酸盐药物
? 在新的药物学模型中筛查出 300种双膦酸盐类似物 ? 目标：
–新的化学结构 –抗骨吸收能力更强 –骨盐沉着作用降低 –肾脏和胃肠耐受性好 –生物利用度提高
骨破坏的机理
骨细胞生理学
成骨细胞
内衬细胞
破骨细胞
类骨质 矿化骨
骨细胞生理学
破骨细胞前体
增殖 活化
破骨细胞
H+
蛋白水解酶
（
度 强
Clodronate
101
制
Pamidronate Neridronate
抑
对
Etidronate
相 100
r = 0.97
外
体
100
101
102
103
104
105
106
体内相对抑制强度，高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919
双膦酸盐在体内作用强度的比较
）
养
Zoledronic Acid
培 103 骨
盖
Ibandronate
颅
Risedronate
鼠 102 小
Olpadronate
Alendronate
双膦酸盐的相对抑制强度1
度
标 900 性
847
线 800
度 鼠 700
强 大 600
的 m
症 血
500
PA 钙 400
于 高 300
对 200
相 内
100
0.05
1.00
2.77
7.44
35.90
43.60
体
0
clo
pam
olp
ale
ris
iba
zol
Ref1: Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
双膦酸盐类药物的研究进展
上海长征医院 王杰军
双磷酸盐药物的分类与进展
通用名
依替膦酸钠 (Etidronate) 氯屈膦酸钠 Clodronate 帕米膦酸二钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendrinate 伊班膦酸钠 Ibandronate
唑来膦酸 Zoledronate
上市国 家
美国
成骨细胞
占据吸收空洞
合成
溶解的骨盐
消化的有机质
骨基质 钙盐沉积
钙盐沉积的骨
双磷酸盐的作用机制
与磷灰石相结合
选择性聚积在破骨细胞周围 有过量骨质溶解时局部释放
破骨细胞活性
抑制分化成熟 抑制在骨表面粘附 酸产生减少 酶活性降低 异戊烯化降低
破骨细胞数量
促使细胞凋亡 细胞骨架改变 产生细胞毒产物-ATP类似物
Ref1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res.
1994;9:745-751.
O
帕 米 磷 酸 二 钠
（二代）
伊班磷酸钠
（三代）
O
HO P ONa CH 3(CH 2)4NCH 2CH 2 C OHH 2O
CH 2 HO P OH O
唑来膦酸
? 最新一代、强效双磷酸盐1,2 ? 杂环中含氮的双磷酸盐，组
成： –一个双磷酸盐骨架结构 –引入含氮咪唑环、在关
键位上含有2个氮原子
Zoledronic acid
Ref:Adapted with permission from Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;296:235-242.
含氨基 Alendrinate 、Ibandronate
抑制
GTP 结合蛋白 转录后的修饰
破骨细胞活性丧失
不含氨基 Clodronate
细胞内 代谢形成
β – γ 亚甲蓝
累积
破骨细胞调亡
破骨细胞活性降低
O HO P OH Cl C Cl HO P OH
O
氯 屈 磷 酸 钠
（一代）
O HO P ONa H2NCH 2 C OH HO P ONa
1997;80:225-230.
几种双膦酸盐作用强度比较
双磷酸盐
抗骨吸收能力
Etidronate
1
Clodronate
10
Pamidronate
100
Risedronate
5,000-10,000
Alendronate
1,000
Ibandronate
10,000
Zoledronate
20,000
Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced
Farnesyl diphosphate
Ras S
Geranylgeranyl diphosphate Rho S
对0.1 μM 双磷酸盐处理的 J774细胞 抑制法尼基二磷酸盐合成酶活性
92%
100
60%
75
50
22%
25
8%
1%
0
Clodronate Pamidronate Ibandronate Risedronate