他汀类药物临床应用的研究进展

他汀类药物临床应用的研究进展

刘景文111田义梅21（1.天津市第二医院天津300000；2.天津市北辰医院天津300000）

摘要：他汀类药物的降脂疗效确切，近年来，关于其在心脑血管病、肾脏疾病、糖尿病、免疫调节及抗炎等方面的研究增多，笔者现对其近年来的应用及研究进展做一综述。

关键词：他汀类

中图分类号：R45222222222222222222文献标识码：B22222222222222222文章编号：1672-8351（2011）05-0048-02

他汀类药物属三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是医学界降脂治疗的重大进步。该类药以其有效降脂作用应用于临床，近年来，专家学者关注他汀类药物降脂之外的其他作用。笔者对近年来关于他汀类药物的研究进展及临床应用情况综述如下。

1药理学

1.1药代动力学

他汀类药物药代动力学与其转运体及酶多态性密切相关[1]。第一代他汀类药物进入人体后经代谢产物β-羟酸发挥作用。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀口服后分别于2～4h、1.3～2.4h、1～1.5h达血药浓度高峰，有效成分生物利用率为5%，生物半衰期约1～2h。第二代他汀类药物与第一代结构不同，由荧光团取代吲哚环，起效快。阿伐他汀口服血药浓度高峰在1～2h 出现，生物利用率约12%，生物半衰期约14h，肝代谢产物起到70%的作用，药效长达20～30h。氟伐他汀口服吸收达90%，蛋白结合率达99%，生物半衰期短，仅0.5～0.8h，是目前活性最强、分子量最小、副作用最少的他汀类药物，但起效慢。

1.2作用机制

在体内，他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝内胆固醇合成，减少极低密度和低密度脂蛋白（VLDL、LDL）合成，增加肝内LDL受体，促使血LDL向肝内转移，加速血液LDL清除，耗竭细胞内胆固醇，使极低密度脂蛋白

缺血再灌注模型，观察了广枣对肾缺血再灌注后MDA及SOD 的影响。结果表明：使用广枣组与单纯肾缺血再灌注组比较，MIDA含量明显下降，SOD活性显著增强。说明广枣可抑制体内脂质过氧化反应，减轻肾脏损伤。使用广枣后，Na，K-ATP酶和Ca2-ATP酶活性较单纯缺血再灌注组均有显著提高，说明广枣能抑制肾缺血再灌注时引起的肾功能损伤。

广枣为中蒙医常用药物，毒副作用很小，且疗效好，可在临床上推广使用。[10]

除以上方剂外，安神镇惊丸由沉香、肉豆蔻、广枣、白云香、黑云香、丁香、檀香等中药组成，用于心跳气短、气血瘀滞、胸肋刺痛、失眠多梦、神经衰弱；肉寇五味丸由肉豆蔻、土木香、木香、广枣、荜茇组成，用于治疗冠心病、心绞痛、心肌供血不足、心慌、胸闷、心烦失眠、心神不安、神经衰弱、失眠多梦等症；八味沉香口服液主要成分为沉香、诃子、肉豆蔻、木香、广枣、木棉花、石膏和白云香。主要用于治疗室性早搏。

4广枣研究的阐释与展望

长期以来广枣主要用作蒙药材，对含广枣的传统方剂进行药理方面的深入研究，可确切其疗效，为研制新药提供依据。

广枣药材资源丰富，疗效可靠，有广阔的开发应用前景。广枣化学成分的研究必将有助于推进广枣药材和复方制剂的标准化和国化进程，为新型蒙药制剂的开发应用提供理论依据。

《内蒙古蒙成药标准》共收载内服药101种，含广枣制剂就有11种，约占10％。广枣作为藏蒙医常用药材配伍应用于临床，用于气滞血淤、心区作痛、心悸气短、心神不安等心肌缺血病症的治疗，经大量的临床研究已验证其疗效可靠。但是，尚缺少可用于药材鉴别和生药质量标准的特征成分及有效成分含量测定的控制指标。因此，有必要在参考临床用药经验的基础上，结合药理学研究，对广枣中的化学成分进行系统的研究，以期确定其中有治疗作用的活性部位或活性成分，并结合现代科学对心肌缺血损伤机制的最新研究成果，对广枣提取物中有抗心肌缺血作用的活性部位进行深入的药理学实验研究，以探讨广枣对急性实验性心肌缺血损伤保护作用的机理。为进一步阐明广枣中抗心肌缺血作用的主要活性部位、活性成分和作用机理，为广枣药材和制剂建立科学可控的质量标准，为更好地应用于临床和开发利用其资源提供科学的依据。参考文献

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（VLDL）合成减少。

2临床应用

2.1降血脂

他汀类药物可显著降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高，降低三酰甘油（TG），长期以来应用于治疗原发性高胆固醇血症，在家族遗传性高脂血症导致的混合性高胆固醇血症、高三酰甘油血症中也有理想效果。

2.2心脑血管病

2.2.1冠心病：血脂异常是冠心病的重要危险因素，他汀类药物通过降脂作用，可做到冠心病一、二级预防。研究发现，他汀类药物治疗组经过18个月随访即可见冠脉内斑块负荷及冠脉狭窄程度显著轻于对照组，甚至消退。说明他汀类药物可有效缓解或逆转冠状动脉粥样硬化进程。

2.2.2急性冠脉综合征（ACS）：他汀类药物可使冠脉粥样斑块内炎症反应减轻，使斑块及其纤维帽稳定，并有血管内皮损伤修复作用，防止血栓形成，从而稳定易损斑块。有研究发现，阿托伐他汀组与对照组相比，可显著降低心绞痛再发率、心肺复苏实施率、非致死性心肌梗死发生率及死亡率。

2.2.3高血压：他汀类药物可改善血管内皮功能及修复损伤的血管内皮，有效缓解高血压患者病情、改善预后。张锦丰[2]对老年原发性高血压的阿托伐他汀治疗中发现，治疗后内皮素水平较治疗前显著降低（P＜0.01），证明阿托伐他汀对老年原发高血压患者血管内皮功能改善有效。张维忠等[3]研究表明，氟伐他汀可显著改善高血压患者小动脉弹性，有效缩小脉压。

2.2.4心衰：研究证明，他汀类药物可通过血管内皮功能的改善及抗炎作用使心衰患者病死率降低。北欧的辛伐他汀生存研究发现，辛伐他汀组心衰患者死亡率显著低于对照组。另有研究证明，他汀类药物可使陈旧性心梗患者减少心衰发生，使大鼠左室舒张末期内径减小，左室重量减轻。另有研究表明，他汀类药物可缓解心肌纤维化，抑制心衰病情进展。

2.2.5心律失常：有报道称，室性心律失常予他汀类药物治疗，可降低复发率。国外研究显示，非持续性室速伴ST段抬高型心梗病人应用他汀类药物，可使病死率降低。这可能与他汀类药物对电生理有一定影响，使心律失常得以缓解有关。

2.2.6脑血管疾病：他汀类药物可减少动脉损伤中组织因子和巨噬细胞组织因子表达，血小板活性减低，防止血栓形成。同时，对脑实质NOS并构体及大脑血管内皮可进行调节，使血管内皮前期细胞增加，抵抗氧化损伤，保护神经细胞。研究发现，他汀类药物可降低脑卒中发生率，且与降脂无关，其他降脂药物无此现象，证明他汀类药物在降脂之外可防治脑卒中。

2.3肾脏疾病

他汀类药物的良好降脂作用在肾脏疾病中也得到应用，且已被证实。近年大量研究发现，他汀类药物有独立于降脂作用外的肾脏保护作用。秦健[4]等在慢性肾衰竭治疗中的对照研究发现，辛伐他汀治疗24周的观察组与常规治疗的对照组相比，血清总胆固醇、甘油三酯及24小时尿蛋白显著减少，可更好地保护肾功能。

2.4糖尿病

糖尿病可引起各系统疾病发生，常见并发症有心、脑、肾及眼底血管病变。糖尿病治疗，不只是降糖，重要的是防治并发症。糖尿病者TG常增高，HDL-C常降低，如果LDL-C没有在允许范围，他汀类药物作为首选用药。他汀类药物对LDL-C 低于正常或升高不明显的糖尿病患者同样有效。

2.5免疫调节及抗炎

有专家称，普伐他汀和辛伐他汀能调节T细胞活性。研究表明，他汀类药物在降脂之外尚可调节免疫。研究发现，阿伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀均可降低C-反应蛋白（CRP），故认为其具有抗炎作用。有研究表示，对类风湿关节炎患者应用他汀类药物可减轻软骨和骨破坏。目前还不明确是否所有他汀类药物都具有抗炎作用，是否可广泛应用尚需循证医学证实。

2.6其他

关于他汀类药物的应用，目前已不仅是降脂，降脂之外的应用也已有大量报道。除上述外，尚有研究证明，他汀类药物在抗肿瘤、治疗骨质疏松以及神经系统疾病的应用中也取得了较好效果[5～6]。关于他汀类药物降脂之外的作用仍在临床探索中，尚有其他未发现的功效，有待研究证明。

3不良反应

3.1胃肠道

用药期间少数可出现腹胀、恶心、呕吐、食欲减退等消化道症状，多轻微，减量或停用后即消失。

3.2肝脏

他汀类药物主要在肝内代谢，可导致转氨酶无症状性升高，多出现于用药后3月内，发生率低，若转氨酶高于正常三倍应停药，肝功损伤可逆。

3.3神经系统

极少见，主要有头痛眩晕、感觉异常，较轻，无需特殊处理。

3.4肌肉

轻者仅肌痛乏力，肌酸激酶正常；重者肌酸激酶可升高，若高于十倍则可能有横纹肌溶解，发生率极低。

他汀类药物应用过程中为避免严重不良反应，需定期复查血脂、肝功、肌酸激酶等。

4小结

他汀类药物在降脂药物中的地位仍是无可撼动的。目前已证明他汀类药物在降脂之外的一些有效作用，随着对其药理机制研究的不断深入，他汀类药物更多的临床用途将逐步被国内外专家学者认识并验证。从多年的临床经验可看出，他汀类药物疗效确切，安全可靠，但任何药物都有不良反应，故，对病情较为特殊的患者，药物选择仍需慎重。

参考文献

[1]Kajinami K,Masuya H,Hoshiba Y,et al.Statin response andpharmacokinetics variants[J].Expert Opin harmacother, 2005,6:1291-1297.

[2]张锦丰.阿托伐他汀对老年原发性高血压患者血管内皮功能的影响[J].中国心血管病研究杂志,2006,1:19-21.

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[4]秦健,梁淑兰,秦建刚,等.辛伐他汀治疗慢性肾衰竭的疗效观察[J].中国中西医结合肾脏病杂志,2005,2(6):112.

[5]穆树林,张柳,梁春雨.他汀类药物对骨质疏松症的影响研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2008,14(8):583-586.

[6]李文红.HMG-CoA还原酶抑制剂对预防痴呆有帮助[J].国外医学:内科分册,2001,28(4):154.