最新他汀类药物的临床应用进展

他汀类药物的临床应用进展

[导读]他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的

他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。

1.他汀类药物的降血脂作用

他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。

2.他汀类药物的抗高血压作用

临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂

药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低1.2mmHg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。

3.他汀类药物治疗肺高压的作用

肺高压（pulmonary】hypertension，PH）是最严重而且具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转PH及肺血管重塑。Kao等应用辛伐他汀（20～80mg/d）对16例原发性或继发性PH患者进行治疗，结果显示患者6min步行距离明显增加，心输出量提高，右心室收缩压降低，同时没有出现肝功能损害、肌肉坏死或其他他汀类药物的不良事件，PH的进展得到控制。该研究显示他汀类药物可以在临床患者中逆转已经形成的PH。

4.他汀类药物的抗心绞痛作用

不稳定型心绞痛是临床发生急性冠状动脉综合征（ACS）的重要原因。临床研究发现对于不稳定型心绞痛治疗，在综合治疗基础上，加用辛伐他汀能明显改善患者的临床症状和心电图。江芸等对100例不稳定型心绞痛患者给予辛伐他汀治疗后发现治疗组显效45例（75.0%），有效12例（20.0%），无效3例（5.0%），总有效率95%;对照组显效20例（50%），有效7例（17.5%），无效13例（32.5%），总有效率67.5%。2组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。

5.他汀类药物的抗心律失常作用

目前有较多的临床试验和动物实验证实他汀类药物可以明显减少心房颤动（AF）的发生、复发和维持。Mitchell等研究发现，在713例需要用胺碘酮和索他洛尔或植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗的室性心动过速与心室颤动的患者中，服用他汀类药物可以使室性心动过速和心室颤动的再发风险降低40%，总病死率下降36%，心源性死亡下降39%，提示他汀治疗的益处部分是由于其抗心律失常的作用。Hanna等观察25268例左室射血分数低于40%的患者，其中71.3%的患者有高脂血症，66.8%的患者服用了他汀类降脂药物，结果表明接受他汀类药物治疗的患者房颤发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者。经多变量分析显示：使用他汀类药物能明显降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率，并且这种效应明显大于血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂，该研究还提示他汀类药物的抗心律失常作用独立于其降脂效应之外。

6.他汀类药物的逆转心室重构作用

他汀类药物抑制心肌细胞肥大是通过对心肌细胞外基质重构和心肌内皮素-1的水平的

调节来实现的；减轻心肌间质纤维化，他汀类药物对心肌间质重构的影响表现为2方面：直接抑制I型、III型胶原合成及其mRNA的表达；通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）与基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）活性及其平衡来改善心肌间质的重构。

7.他汀类药物的抗心力衰竭作用

心力衰竭不仅有血流动力学紊乱，还存在着神经内分泌紊乱及多种细胞因子明显升高，如肿瘤坏死因子、CRP等。大量临床研究证实，他汀类药物可以降低CRP，并可减少基线CRP 升高患者的未来冠状动脉事件。动物实验亦表明辛伐他汀干预可抑制慢性心力衰竭兔心脏扩张、室壁增厚、心肌细胞调亡，改善心肌重构。这可能与他汀类药物具有稳定粥样斑块，减少冠状动脉事件，调节交感神经功能和自主神经功能，包括降低心力衰竭时中枢交感神经冲动的传出，提高心力衰竭时动脉减压反射的敏感性有关。

8.他汀类药物的改善血管内皮功能

他汀类药物可以上调内皮细胞中eNOS的表达及其活性，从而增加内皮细胞中一氧化氮（NO）的合成；抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的氧化灭活。他汀类药物如阿托伐他汀或辛伐他汀还具有降低内皮素前体和抑制内皮素合成作用，这种作用能被MVA逆转而不受胆固醇影响。

9.他汀类药物降低血管紧张素转换酶（ACE）浓度和活性

氟伐他汀能够显着降低高脂血症模型家兔组织主动脉ACE的浓度和活性，减少血管紧张素II（AngII）生成，调节AngII受体的表达。王伟华等对高血压病患者给予阿托伐他汀20mg/d 口服，8周后与对照组相比发现，患者AngII水平、收缩压及舒张压有明显下降。Wassmann 等研究证实，阿托伐他汀降低血压是通过下调主动脉血管紧张素I型受体（AT1-R）mRNA表达，这种作用是呈时间和浓度依赖性的。

10.他汀类药物的抗血栓形成和抗血小板作用

斑块破裂是否会引起急性缺血事件，在某种程度上取决于受损血管壁形成血栓的因素，而血小板聚集是动脉粥样硬化血栓形成的重要步骤。研究发现，他汀类药物可通过改变血小板膜胆固醇的含量来改变膜的流动性，从而减少血小板的聚集，通过其对血小板、凝血因子——血液流变学及纤溶的抑制作用影响血栓的形成；还能减少血小板血栓素的产生，改善血小板膜胆固醇的含量和细胞内钙的含量，抑制血栓形成；同时其还能使人血管平滑肌细胞和内皮细胞的纤溶酶原激活抑制剂-1表达减少，组织型纤溶酶原激活剂表达增多，从而使纤溶性增加，减少小血管内微血栓。