(徐松波)盐酸氨溴索合成工艺分析与设计

液相色谱追踪检测， 有三个主要的峰： 4.2min原料峰， 8.9min一溴代物峰和 35.4min二溴代物峰， 实验中液相色谱追踪 监测的结果如右表所 示。
35.4min
刚加完液溴 色谱 峰 4.2min 8.9min 35.4min
75.5
0.03 19.5 79.9
保温2小时后
色谱 峰
4.2min
反式对氨基环己醇的合成
参考分析浙江大学杨建老师的研究成果
主要内容
对乙酰氨基苯酚催化氢化 温度对氢化反应的影响 压强对氢化反应的影响 席夫碱分离反式对氨基环己醇
反式对氨基环己醇的合成
对乙酰氨基苯酚加氢得到顺反混合的对乙酰氨基环己醇
H2 O H3C NH OH
NH H3C O
OH
高压加氢反应需要 用实验确定的条件 最佳的反应温度
原 料 邻氨基苯 甲酸 分子量 137.14 液溴 甲醇 9:20 9:50 20g（0.15mol）
70g（0.438mol） 150+50mL
15 0 10 0 25 0 20 0
加入邻氨基苯甲酸、甲醇溶清
50
滴加液溴，温度40℃
邻氨基苯甲酸溴化实验装置
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 反应时间对溴化反应的影响
Cl Cl Br H3C NH2 Br NH2 Br NH OH Br O O H3C N O O CH3 OH O Br O H3C O O CH3 N O O O O CH3 Br
Br Na H2O Br NH2 OH NH OH
色谱分析报告
实验所得样品中盐酸 氨溴索的含量为98.8% ，医药中间体行业规定 ，人用药类的产品，其 含量必须达到99%以上 才算合格。本次实验中 得到的盐酸氨溴索的样 品距离合格仍有0.2% 的差距。但就本文的工 艺分析设计目的来讲， 已经达到目的。
190 12
101.5 26.8 70.1
原料残留含量/%
杂质含量/%
53.1
5.2
39.8
5.6
2.2
5.7
0.5
2.6
反式对氨基环己醇的合成 温度对加氢反应的影响
反式对氨基环己醇的合成 压强对加氢反应的影响
压强对反应的影响 反应压强/MPa
反应时间/h 粗产品质量/g 顺式产物含量 /%
6.0
现有合成路线分析
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什么是盐酸氨溴索


概述
盐酸氨溴索分子式C13H18Br2N2O· HCl(化学名：反- 4-[(2氨基-3,5-二溴苯基)-氨基]-环己醇盐酸盐)，它是祛痰药溴己新的 N-去甲基，在氨基环己基对位引入反式羟基的活性代谢物。
盐酸氨溴索结构式
溴己新结构式
药物的合成，尤其是新药的研发过程中，在原有的基础上，通过增加或减少 官能团往往是一种行之有效的手段，处理后得到的新药可能具有更低的毒副作用， 更好的药效或者有了抵制病毒细菌的耐药性。例如青霉素到氨苄。
2011年4月1日
18g（0.131mol） 46g(0.288mol)→52.3g(0.327mol)→62.8g(0.393 mol)
甲醇
9:00 9:20 11:40
150+46mL
开始滴加液溴，温度38℃ 现象：析出少量沉淀
一次实验能够获得三个实验数据。
加入邻氨基苯甲酸、甲醇溶清
11:45
13:15 14:20 15:25
总结展望
本文是我在滨州市信达化工有限公司工作学习期间完成的 ，由于时间和水平的限制，该合成工艺的分析与设计仍有 待提高的地方。比如，采用的高压高温加氢反应，对设备 要求较高，导致生产成本的增加，未来的研究方向可以 1.从催化剂着手，降低目前来说较为苛刻的反应条件要求 2.其次，实验中用到的液溴、酰氯等化合物具有刺激性气 味，有一定的毒性，如果真正的投入批量生产难免对工人 的健康造成危害；可以继续寻求更加安全的生产工艺。 3.还有就是应用席夫碱分离反式对氨基环己醇的反应中， 会有相当多的顺式对氨基环己醇被浪费掉了，未来的研究 方向可以是放弃席夫碱的分离方法，讨论如何将顺式的对 氨基环己醇转化为反式对氨基环己醇。 4.对反应机理进行深入的研究。
问题 一溴代物理论上可能有两种形式，要么是邻位的要么是对位的，
但是图上的一溴代物折现没有出现分支，说明一溴代物是唯一的。
一溴代物具体是邻位的还是对位的，仍没有确定。
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 溴的用量对溴化反应的影响
实验记录：液溴的量对二溴代物转化程度的影响验证实验
日期
原 料 邻氨基苯甲酸 液溴
O Br Cl NH2 Cl NH2 Br
实施步骤

Br
邻硝基苯甲酸高压加氢变成邻氨基苯甲酸 邻氨基苯甲酸与液溴发生苯环上氨基邻对位的取代反应 氯化亚砜酰化 硼氢化钠还原 论文着重对溴取代反应做了实验
研究，解决了最佳的反应时间及液 溴的最佳使用量如何选择的问题。
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 反应时间对溴化反应的影响
分析盐酸氨溴索的结构式，可以将其在N原子处断开，形成两个 中间体：2-氨基-3,5-二溴氯甲苯和反式对氨基环己醇，分别和成 这两个中间体，最后将这两个中间体缩合形成氨溴索，最终浓盐酸 酸化形成盐酸氨溴索。
化工合成中间体工艺涉及的问题 1.经济性原则：原料尽可能的廉价，合成步骤尽可 能的简便，合成用时尽可能的短。 2.安全性原则：用到的溶剂原料等尽可能的低毒， 减少工人受污染的可能。 3.环保性原则：尽可能的减少对环境的污染。 盐酸氨溴索结构式 4.绿色性原则：尽可能的提高原料的利用率。
8.9min 35.4min
0.06
0.16 98.3
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 反应时间对溴化反应的影响
应用Excel 软件绘制反应 时间与各物质百分含量之 间的折线图如图所示， （横坐标中“一”代表液 溴滴加了1/4时刻，“二” 代表液溴滴加了1/2时刻， “三”代表液溴刚滴加完 的时刻，“四”代表保温 2小时后的时刻）
滴加完液溴，温度45℃，析出了较多沉淀
取样液相检测 补加液溴至0.327mol，保温一小时后取样液相检测 补加液溴至0.393mol，保温一小时后取样液相检测
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 溴的用量对溴化反应的影响
2011年4月1日溴化验证实验液相色谱检测记录 4.7min 36min
1:2.1
邻氨基苯甲酸 溴化实验液相检测记录 2011年3月27日
液相色谱追踪溴代进程
检测时间 溴滴加1/4时， 未见沉淀 色谱信息 色谱 峰 4.2min 8.9min 35.4min 溴滴加1/2时， 已见沉淀 色谱 峰 4.2min 8.9min 含量％ 28.1 57.7 11.9 0.02 23.2
选题意义
德国人于1984年研究出了盐酸氨溴索这一新型安全高效 的祛痰药，由于其毒副作用小，效果显著，盐酸氨溴索在 临床上得到广泛应用。对该药的合成工艺分析与设计具有 现实的意义。 有机合成涉及到方方面面的问题，比如原料的选取，最佳 反应条件的选择，顺反混合物的分离，合成路线经济性与 可行性的评价，安全防护等等，可以锻炼我们整体把握的 能力。 检测设备的应用可以让我们细致的了解化学反应的进程， 它是化学工作者的眼睛，可以让我们了解烧瓶和反应釜里 到底在进行着什么反应以及反应的程度。学会应用液相色 谱等检测手段并以其检测结果为依据分析处理各种化学反 应问题，对以后的学习研究工作有很大的帮助。
致谢 大学本科的学习生活即将结束。在此，我 要感谢所有曾经教导过我的老师和关心过 我的同学，他们在我成长过程中给予了我 很大的帮助。本文能够顺利完成，要特别 感谢我的导师任崇桂老师，感谢各位系的 老师的关心和帮助。感谢滨州市信达化工 有限公司的领导和同事们对我的帮助。 最后向所有关心和帮助过我的人表示真心 的感谢。
36 101.2 14.3
7.0
15 101.7 28.5
8.0
14 101.5 28.0
Hale Waihona Puke Baidu
9.0
13 101.3 26.8
反式产物含量 /%
原料残留含量 /% 杂质含量/%
26.4
53.8 5.5
63.6
2.2 5.7
67.3
1.3 3.4
70.5
0.6 2.1
反式对氨基环己醇的合成 压强对加氢反应的影响
反式对氨基环己醇的合成 顺反混合的对乙酰氨基环己醇在碱性条 件下水解得到顺反混合的对氨基环己醇。
O H3C NH OH OH H2N
应用席夫碱反应分离出反式对氨基环己醇
O OH H3C CH3 H3C H3C OH N
H2N
OH
H2N
合成盐酸氨溴索
合成盐酸氨溴索 2-氨基-3,5-二溴氯甲苯经过N-双乙酰化后与反式对氨基环己醇缩合，水 解脱乙酰得到盐酸氨溴索。N-双乙酰化最后水解去乙酰，目的是保护氨基。
实 验 室 中 的 高 压 反 应 釜
1L
最佳的反应压强
反式对氨基环己醇的合成 温度对加氢反应的影响
温度对反应的影响 反应温度/℃ 反应时间/h
粗产品质量/g 顺式产物含量/% 反式产物含量/%
120 40
101 18.5 23.2
140 32
101.1 22.3 32.3
170 14
101.7 28.5 63.6
全文总结
本文对盐酸氨溴索的合成工艺进行了分析与设计： 在中间体2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的制备中应用了液相色 谱追踪监测的手段，结合计算机绘图将化学反应直观的展 现出来，比较成功的确定了合适的反应条件。 在中间体反式对氨基环己醇的制备中借鉴了浙江大学杨健 老师的研究成果；最终的产品经过检测达到98.8%的纯度 ，距离行业规定的99%仍有差距，但就论文的研究目的来 说是可以的。
1:2.5 1:3.0
0.13%
0.20% 0.22%
1%
10.7% 56%
化 验 室 的 液 相 色 谱 仪
应用Excel 软件绘制液溴的量与各物质百分含量之间关系的折 线图，如图2-2所示（横坐标中“一”代表反应物与液溴的物 质的量比为1:2.1的点，“二”代表反应物与液溴的物质的量比 为1:2.5的点，“三”代表反应物与液溴的物质的量比为1:3.0的 点）。
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成
原料：邻硝基苯甲酸 分析

O OH O NH2 Br O OH Br Br Br O OH
H2
N
+
NH2
O 硝基通过高压加氢还原为氨基 芳烃反应中，氨基的邻位与对位容易被溴取代 O 氯化亚砜将羧基变成酰氯 Br S Cl 硼氢化钠可将酰氯还原 Cl
检测手段的重要性 定性的理解化学反应到定量的理解化学反 应。 有机反应往往伴随着副反应，必须抑制， 检测手段在这个过程中非常重要。 新药的研发、新化合物的制备过程中，原 料和溶剂的选取，温度、压强和酸碱度的 选择，反应时间的控制，目标产物的精制 等等都需要可靠检测手段的支持。
如何去合成盐酸氨溴索
枣庄学院2007届本科生
学位论文答辩
盐酸氨溴索合成工艺分析与设计
指导教师：任崇桂

班级：2007级本科一班 学生：徐松波 学号：200706120132
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盐酸氨溴索合成工艺分析与设计
结构、功能
绪论 设计新的路线 实验重点 2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 确定反应时间与 液溴的用量 反式对氨基环己醇的合成 借用了浙江大学杨建老师的研究成果 两个中间体合成盐酸氨溴索 总结与展望