三七总皂苷的制备及其药理作用的研究进展

中医药的有效物质基础和质量控制一直是中医药研究中的关键科学问题。中药及其化合物的体内代谢研究是探索其体内代谢过程、阐明药效学的物质基础和机制的热点。为解读中医学的科学内涵、中医理论的创新和中医产业链的现代化提供了有效的途径。现代色谱及其组合技术作为一种现代高效的分离分析技术，在中药有效成分的基础研究和中药质量控制中发挥着重要作用。
三七是伞形科中最有价值的中药材之一。它能缓解疲劳、止血、消肿、止痛。明朝著名药剂师李世珍将三七皂苷称为“金不换”。三七的含量是判断三七质量的主要依据。萃取方法包括有机溶剂萃取、酶法萃取、超声波萃取、微波萃取、酸水解、大孔吸附树脂萃取等，但乙醇回流法被广泛应用。目前，对三七总皂苷的组成进行了色谱鉴定和分析。三七皂苷主要由人参皂苷Rb2、Rc、Rd、Rh2、Re、Rgl和70多种苷类组成。采用香草醛-高氯酸法、紫外分光光度法和色谱法测定三七总皂苷的含量。
三七、人参的主要药效物质是达玛烷型人参皂苷。根据皂苷的结构，这些皂苷可分为原人参二醇和原人参三醇。原人参皂苷在总人参皂苷中的比例高于三七。此外，人参皂苷还含有三七特有的原人参三醇型皂苷：三七皂苷R1。众所周知，三七和人参的传统用法差异很大。因此，三七与人参的药效学差异是由三七总皂苷中的特定皂苷或总皂苷成分决定的。本文对三七总皂苷的制备及药理作用进行了研究。
关键词：三七总皂苷；药理作用；制备
Research progress on Preparation and pharmacological action of Panax notoginseng saponins
Abstract
The effective material basis and quality control of traditional Chinese medicine (TCM) has always been a key scientific problem in TCM research. The study on metabolism of traditional Chinese medicine and its compounds in vivo is a hot spot to explore the metabolic process in vivo and to clarify the material basis and mechanism of pharmacodynamics. It provides an effective way to understand the scientific connotation of traditional Chinese medicine, the innovation of traditional Chinese medicine theory and the modernization of traditional Chinese medicine industry chain. Modern chromatography and its combination technology, as a modern and efficient separation and analysis technology, play an important role in the basic research and quality control of the effective components of traditional Chinese medicine.
Panax notoginseng is one of the most valuable Chinese medicinal materials in Umbrella. It can relieve fatigue, hemostasis, swelling and pain relief. Li Shizhen, a famous pharmacist of the Ming Dynasty, called Panax notoginseng saponins "gold instead of exchange". The content of Panax notoginseng is the main basis for judging the quality of Panax

notoginseng. Extraction methods include organic solvent extraction, enzyme extraction, ultrasonic extraction, microwave extraction, acid hydrolysis, macroporous adsorption resin extraction, etc., but ethanol reflux method has been widely used. At present, the composition of Panax notoginseng saponins has been identified and analyzed by chromatography. Panax notoginseng saponins are mainly composed of ginsenoside Rb2,Rc,Rd,Rh2,Re,Rgl and more than 70 glycosides. Vanillin The content of Panax notoginseng saponins was determined by perchloric acid method, UV spectrophotometry and chromatography.
Panax notoginseng, the main pharmacoactive substance of ginseng is Damadine type ginsenoside. According to the structure of saponins, these saponins can be divided into propanaxadiol and propanaxetriol. The proportion of proginsenoside in total ginsenoside was higher than that in Panax notoginseng. In addition, ginsenosides also contain Panax notoginseng saponins: Panax notoginseng saponins R1. As we all know, the traditional usage of Panax notoginseng and ginseng is very different. Therefore, the pharmacodynamics difference between Panax notoginseng and Panax notoginseng is determined by the specific saponins or components of Panax notoginseng saponins. The preparation and pharmacological action of Panax notoginseng saponins were studied in this paper.
Key words: preparation ；of total saponins ；of Panax notoginseng1、前言
三七是中国著名的中草药，主要产于云南和广西。本品具有促进血液循环、消肿、镇痛作用强的优点。这是治疗疲劳血液的好药。可用于咯血、吐血、蛆血、大便血、子宫出血、创伤性出血、碳水化合物肿胀和疼痛。中药三七具有止血、祛瘀、不伤身体的特点。
现代药理研究表明三七具有扩张血管、改善微循环障碍、降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、延长凝血时间、降低血脂、清除自由基、抗炎和抗氧化等作用。主要药效物质为丹参皂苷。目前已从三七的根、叶中提取、分离出70多种皂苷。主要单体皂苷为人参皂苷Rg1、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re和三七皂苷R1。人参皂苷Rgl、Rbl和人参皂苷R1能有效地维持血液循环，改善心肌缺血、心律失常和心脏功能障碍，在镇静、智力和抗氧化衰老方面发挥一定作用。近年来的研究也发现，这三种单体皂苷对肿瘤和细胞增殖具有一定的药理作用。
众所周知，三七和人参的传统用法差异很大。《神农本经神》中的人参记载为：“五脏要补，精神要冷静，灵魂要固定，心悸要停止，邪灵要消灭，眼睛要快乐聪明，身体要长期发光。人参的主要作用是：补充生命能量、恢复脉搏、健脾、养肺、养身、养血、安神、益智。适用于虚弱、四肢发冷、脾虚、食物缺乏、哮喘、肺咳嗽、身体及伤口口渴、内热、气血不足、慢性病及虚证胜利、心悸

失眠、阳痿及子宫感冒。它是一种重要的补药和固本药。根据《本草纲目》，三七是治疗黄色溃疡的重要药物，对治疗各种血液疾病都有很好的疗效。可见人参是益气的主要补品，三七是补血的主要补品。其功效差异与物质基础密切相关，说明丹参皂苷中单体皂苷或皂苷可能存在显著差异，否则不会导致如此巨大的功效差异。
2、三七总皂苷制剂综述
目前临床常用的三七总皂苷注射途径给药制剂有注射用粉针剂血塞通、血栓通冻干粉、络泰粉针剂、血栓通注射液、路路通注射液等。研究表明，上述制剂有效成分均为三七总皂苷，仅在剂型及组成比例上存在一定差异，常用于心脑血管疾病、糖尿病眼底病变的治疗。需要注意的是，注射途径给药制剂虽然起效快，但存在易出现过敏反应、安全性欠佳、患者顺应性差等问题，近年来已有多篇关于三七总皂苷注射途径给药制剂不良反应的文献报道。
目前已上市的三七总皂苷胃肠道给药制剂多为普通口服制剂，如血塞通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒、血塞通滴丸等。血塞通片是以三七总皂苷为主药，以淀粉、糊精、预胶化淀粉等为辅料，运用沸腾制粒法制粒、压片、包衣而成的中药制剂，适用于通络瘀阻、中风偏瘫、心脉瘀阻、胸痹心痛等证的治疗。血塞通胶囊是由三七总皂苷加适量赋形剂制成的胶囊剂，具有活血祛瘀、通脉活络、抑制血小板聚集和增加脑血流量等作用，是治疗中风、心绞痛的常用中成药。研究发现，血塞通胶囊联合常用西药能有效改善老年缺血性脑血管病患者的颈动脉粥样硬化软斑块与血液流变学指标，联合阿司匹林能有效改善冠心病患者的阿司匹林抵抗，降低血小板聚集率，临床疗效显著，安全性高。血塞通颗粒为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂收载品种，以三七总皂苷为原料加适宜的赋形剂制备而成，是脑血栓预防、治疗的常用药物。血塞通滴丸是由三七总皂苷与聚乙二醇混合滴制而成的中药制剂，因聚乙二醇具有水溶性，在一定程度上促进了三七总皂苷在人体内的溶解与吸收，减少了胃肠道刺激。
渗透泵片体外释药速度恒定，不受胃肠道蠕动、胃排空、pH等因素影响，可避免“峰谷”现象、降低不良反应，为典型的控释制剂。许小红等以释放度为指标，采用正交试验优化三七总皂苷渗透泵片制备工艺，所得最佳工艺参数为乳糖用量30%，氯化钠用量4%，主药、淀粉用量66%；包衣液中致孔剂PEG 400用量0.5%，包衣增重为12%。在此条件下，制得的三七总皂苷微孔渗透泵片12 h内近零级速率释放，且药物释放主要以渗透压梯度驱动机制为主，具有良好的控释

效果。段洪云等研究发现包衣膜增重和包衣液中PEG400用量对三七总皂苷渗透泵控释片的体外释药影响显著，经正交试验优选得最佳处方设计为衣膜增重5%，PEG400用量为90%，NaCl用量为30%，在此条件下制得的三七总皂苷渗透泵控释片释药恒定、能够满足长期用药的临床需求。
泡腾片泡腾片是指含有碳酸盐和有机酸，遇水产生气体而成泡腾状的片剂，与液体制剂及普通片剂相比，弥补了液体制剂携带不便、普通片剂起效慢的缺陷，是近年来备受欢迎的速释制剂。李燕飞等以乳糖、甜菊素、酒石酸、碳酸氢钠、聚乙二醇（PEG6000）等为辅料，制备以三七总皂苷为主药的血塞通泡腾片；运用正交试验优化血塞通泡腾片的处方组成与制备工艺，并通过室温留样观察试验对其稳定性进行考察。
肺部给药制剂是能将药物传递到肺部、产生局部或全身治疗作用的药物制剂，具有减少药物降解、避免肝脏首过效应、减少药物毒副作用、提高患者顺应性等优点。沈央等运用薄膜分散法将三七总皂苷制成脂质体，考察其形态、粒径、包封率与稳定性等药剂学性质；采用气管滴注方式肺部给药，考察三七总皂苷脂质体在大鼠体内的药动学情况，并探讨其肺部给药的可行性。
3、三七总皂苷制备技术综述
中药提取的方法和技术参数决定中药制剂的质量和临床治疗的效果。中药的传统提取方法包括溶剂提取法（包括浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流法），蒸馏，萃取，结晶，吸附等技术。水煎煮法是一项古老的中药提取技术，一直沿用至现在。目前溶剂提取法是中药提取采用最普遍也是目前难以被替代的传统提取技术。除了传统的提取方法外，随着科技的发展与进步，研究人员为了从中药获得高纯度、高得率的有效成分，将世界先进的物理萃取技术、超过滤技术、吸附技术、粉碎技术、生物酶技术等引入了中药的提取分离。
膜分离技术目前广泛地用于海水和苦咸水淡化，废水深度处理。目前膜分离技术在中药的分离纯化应用很少，主要用于三七皂苷的纯化。云南植物药业有限公司将膜分离或微滤技术应用于三七总皂苷注射液生产（CN200310104043.6），可有效去除杂质和微生物。解决了生产技术参数难控制，产品收率不稳定的技术难题。
超微粉碎技术超微粉碎技术是近20年来迅速发展起来的一项高新技术，主要用于提高提取效率以及三七皂苷有效成分的吸收率。南京中医药大学中医药研究院研究了湿式超微粉碎法与传统提取方法对三七总皂提取的影响及粉碎粒径与提取率的关系。结论是：湿式超微粉碎与提取问步完成，可提高提取的效率，但粉碎粒径与提取率并不

呈现比例关系。云南维和药业股份有限公司的三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法（CN201210058278.5），三七总皂苷采用了超微粉碎技术，解决了三七总皂苷口服制剂生物利用度低，吸收不充分的问题
微波萃取微波萃取用于中草药提取尚属起步。微波辅助萃取法可节省萃取时间和溶剂并获得较好的萃取率。目前的研究发现微波辅助萃取法在中药中黄酮类成分的萃取可取得较好的效果。昆明学院申请了一种用三七叶总皂苷制备人参皂苷Rg3，Rh2的方法（CN201510726006.1），该发明在酸水水解的基础上，联合使用微波强化选择性水解，导致完全水解的时间大大缩短；而且还意外发现微波水解三七茎叶总皂苷时，制备得到的Rg3、Rh2比普通酸碱水解得到的收率大大提高，且催化剂酸的用量明显减少
超声提取技术超声提取技术为中药的快速提取分析提供了方便，适合于皂苷、黄酮、生物碱等成分的提取。超声波提取具有省时、节能、提取效率高等优点。云南维和药业股份有限公司发明的一种三七叶总皂苷的制备方法（CN201410221017.X），采用了三七叶加溶剂超声波逆流连续提取，过滤，收集滤液。云南植物药业有限公司发明了一种连续逆流超声提取结合膜技术提取三七总皂苷的方法（CN201110039788.3），达到的效果是低温提取且提取率高和连续生产，纯化率高。
色谱技术色谱技术主要用于三七皂苷的分离纯化，目前薄层色谱法、柱色谱法（硅胶柱、凝胶柱等）、液相色谱、逆流色谱等方法应用较多。对于高纯度三七皂苷单体制备，目前色谱法分离的效果最佳。浙江大学在此领域的有一定的专利分布，比如：其公开的一类三七的提取物的制备方法（CN200710156188.9），提取液经色谱柱层析得洗脱液，用反相液相色谱梯度洗脱，收集洗脱液经浓缩得到目的提取物。中国医学科学院药物研究所在三七中人参皂苷Rg1、Rb1及其总皂苷的制备方法（CN200710303793.4）采用了色谱层析法分离纯化。澳门大学公开的一种三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd的制备方法（CN200810096148.4），以三七提取物、三七总皂苷或三七皂苷中间体为起始原料，采用制备型反相高效液相色谱法以乙醇-水系统为流动相进行等度或梯度洗脱，其产品纯度均在97％以上。高速离心法是物理分离技术，通过离心机的高速运转，使沉降速度增加，可以加速药液中杂质沉淀并除杂。高速离心法在三七皂苷提取制备中应用较少，主要用于去除三七皂苷提取液的杂质。云南白药集团公开的一种提高注射用三七总皂苷原料药澄明度的预处理方法，采取了水沉及离心过滤有效除去脂溶性的杂质（CN201210185786.X）。天士力制药集