难治性胃食管反流病诊治进展

原因:(1)采集临床资料不全:病因诊断是需要依靠患者临床资料的启发才能想到的,由于对患者一般状况、病史、家族史、体格检查及辅助检查等临床资料采集的不够全面,尤其对必须掌握的患者资料了解的不充分,势必会影响医生启动临床思维的广度和深度;(2)病因复杂:引起消化不良症状的病因多且复杂,由于对可能引起消化不良症状的原发疾病认识不够,可能影响对病因的鉴别诊断。

总之,FGID 多发生在具有心理调节障碍的、有遗传特征的易患群体,常有家庭集聚现象。FGID 临床表现多样、复杂,应激生活事件可诱发疾病的发生或导致症状加重。发病多与精神心理、饮食、环境、胃肠感染和遗传等因素有

关,病理生理学机制涉及胃肠动力紊乱、内脏高敏感性、脑-肠轴调控作用异常和肠道微生态环境变化等。以临床症状学为基础的罗马Ó诊断标准是目前诊断FG I D 的依据。随着对FG I D 了解的不断深入,逐步认识到FGID 亦存在有胃肠黏膜免疫激活、黏膜低度炎症、肠道菌群变化和上皮通透性增加等改变。由于FG I D 患者的临床表现常与某些器质性疾病混扰,FG I D 与器质性胃肠疾病或FGID 之间常有症状重叠的现象,故应重视FG I D 与器质性疾病的鉴别,尤其是具有/报警0征象的患者。

2009-10-15收稿 本文编辑:高 森

作者单位:11西安交通大学医学院第二附属医院消化内科,西安710004;21西安医学院附属医院消化内科,西安710077

通讯作者:罗金燕,电子信箱:lj y18272@163.co m

难治性胃食管反流病诊治进展

罗金燕1

,牛春燕

2

关键词:难治性胃食管反流病;反流性食管炎;非糜烂性反流病

文章编号:1005-2194(2010)01-0090-03 中图分类号:R5 文献标志码:A

R efra ctor y ga stroesophagea l r ef l ux d isea se :the m echan is m,diagnosis and trea t m en t. LU O J in 2yan ,NIU Chun 2yan.*D e par t m ent of Ga stroenterology ,the Second Aff ili a te d H os pita l o f M e d ica l C olle ge Xi p an J i a otong Un i versit y ,Xi p an 710004,Ch i na

K eywords :refractory gastroesophagea l refl ux disease ;refl ux esophagitis ;non 2eros i ve refl ux disease

罗金燕,教授、博士生导师。曾任西安交通大学医学院第二附属医院内科教研室主任、消化内科主任。美国胃肠病学会会员、亚太动力学会会员。近年来发表论文110余篇。获得卫生部颁发的/全国卫生系统优秀回国留学人员0、

/全国卫生系统有突出贡献的中青年专家0,并获陕西省先进工作者称号,并享有国家政府津贴。

难治性胃食管反流病(re fractory gastroeso phagea l refl ux d i sease ,RGERD)是指胃食管反流病患者对于标准PP I 治疗方案产生不完全或缺乏应答,持续表现严重而频繁的反流症状。如反流性食管炎(re flux eso phagitis ,RE)患者应用质子泵抑制剂(PP I)每日1次,治疗8周后,内镜下R E 仍然存在或症状持续存在,非糜烂性反流病(non 2erosi ve refl ux d i sease ,NERD)患者PP I 治疗4周后症状仍持续存在即应考虑为RGERD [1]

。RGERD 大约占GERD 的40%,这在NERD 中最为突出,NERD 对4周疗程每日1次PP I 的治疗

方案总体有效率仅为37%,这部分患者中功能性烧心、非酸反流较常见,而RE 则与之相反,总体有效率达56%

[2]

。

在NERD 、RE 及Barrett p s 食管(BE)中,RGERD 发生率分别为40%~50%、6%~15%及20%。胃食管反流病严重影响患者的生活质量、耗费巨大医疗资源。虽然在治疗GERD 方面已取得很大成就,但处理GERD 相关症状时的PP I 治疗失败、停药后的高复发率以及RGERD 的发生越来越普遍,成为当今胃肠病学医师面临的一种挑战,因此寻找导致GERD /难治0的确切病因以及病理生理机制对于这类患者的治疗方案选择具有至关重要的意义。RGERD 的病因及病理生理机制涉及多种因素,临床诊治棘手。现就近年关于RGERD 的研究进展做一概述。1 RGERD 的病因与发生机制111 PP I 治疗失败(PP I fa il ure)11111 食管保护因子减弱

1111111 持续性食管收缩(susta i ned esophagea l contrac 2tio n ,SEC) SEC 是指体内食管纵平滑肌收缩时间延长,表现为高频内镜超声图像下食管壁增厚。持续腔内超声观察到这些患者存在SEC,并且发现SEC 和烧心之间的联系比酸反流和烧心之间的联系更紧密,从而可以解释SEC 与烧心和酸反流之间相关性差这个现象。无论烧心是自发还是

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诱发,均与异常的食管纵行平滑肌肌肉收缩密切相关。目前,SEC解释烧心质疑之处尚有:SEC的发生缺乏特异性; SEC持时间短,难以解释与烧心持续时间不一致的情况;使用阿托品松弛食管壁,使其厚度下降最多达25%的情况下,烧心的频度或程度未得到缓解。因此,持续食管收缩作为解释NERD烧心症状的机制仍有待于进一步研究。1111112食管高敏感性(eso phagea l hypersens itivity)目前研究数据表明,NERD患者中50%患者酸反流在正常生理范围内,这是造成NERD患者对抗酸治疗总体疗效不理想的主要原因。除了一部分是由于非酸相关性刺激引起外,另一部分患者其症状的产生与酸反流事件之间存在明显相关性,提示生理量酸反流足以使这些患者产生烧心症状,说明这些患者可能存在对酸的高敏感。NERD患者对酸敏感性增强,进而导致其对腔内特定刺激的内脏感觉发生改变。H o bson等[3]通过对食管痛阈的测定认为,食管高敏感与中枢的内脏疼痛通路敏感性改变有关,而脊髓背角神经的中枢性致敏可能与上述改变相关。在GERD的食管黏膜损伤中,促炎症反应因子如IL26、IL28、粒细胞、氧化应激等的参与起到特别重要的作用。另外,酸敏感受体、蛋白酶激活受体以及P物质与食管高敏感的发病机制相关[4]。1111113异常组织抵抗(abnor m al tissue resi stance,ATR) ATR指食管上皮屏障功能障碍。食管屏障主要的结构成分是细胞顶膜和细胞之间的连接复合体(即紧密连接和细胞间基质)。这些结构可以保护食管黏膜免受消化物和反流物的侵入。早期研究已经证实食管结构和功能上的改变,尤其是细胞间隙增宽是由胃酸和胃蛋白酶诱导产生,近年的文献进一步支持了酸在细胞间隙增宽中起到的关键作用。

11112攻击因子增强

1111211夜间酸突破(nocturnal ac i d breakt hrough,NAB) NAB是指服用PPI治疗期间,夜间(睡眠后12h内)胃内p H<4的总时间持续>60m i n,研究发现在午夜后即睡眠的后6h内发生率较高[5]。NAB与消化性溃疡(PU)出血、GERD、Ba rrett p食管等酸相关疾病的症状及疗效密切相关,在应用PP I每日2次治疗时NAB的发生率在GERD为70%~75%,而且常伴有食管反流,36%的RGERD患者存在白天胃内酸突破,而且胃夜间酸突破不能解释GERD患者的难治性症状,因此白天胃内酸突破已被认为是难治性GERD的原因之一[6]。

1111212非酸反流(no n2ac i d refl ux)非酸反流是指:(1)通过压力和同位素扫描测定提示有反流而无p H的下降。

(2)B ilitec测定提示有十二指肠的胃反流存在。(3)腔内电阻抗测定提示有反流而p H测定无酸变化或p H值的测定未达410或p H的下降<1个单位。非酸反流包括弱酸(微酸)反流(weak l y acidic refl ux),定义为4

便携式阻抗2p H监测结果表明,一部分RGERD患者,对于每日2次应用PP I症状仍无改善的GERD患者,可能存在非酸反流。阻抗检测发现,这类患者存在非酸反流次数增加或抑酸不足和十二指肠胃反流[7]。非酸性反流还有可能是一些患者慢性咳嗽、支气管哮喘等食管以外症状发生的原因。S ifr i m等[8]发现,慢性咳嗽与胃食管反流相关,其中酸反流占65%,弱酸和弱碱反流占40%。这种反流常在夜间发生,且不易催醒,常被忽视,这也是慢性咳嗽常得不到明确诊断的原因之一。

11113患者因素患者依从性下降、投药方式不当导致抑酸不充分[9]、存在功能性烧心等,功能性烧心是PP I治疗失败的最常见原因之一。与晚餐前服药比较,睡前服药将会降低PP I对酸的控制效应。GERD患者停药后半年的复发率高达80%,再用PP I仍可获得缓解,但再次停药后,再次复发率更高达90%,因此需要长期治疗,但昂贵的治疗费用影响了患者的依从性。

11114其他因素包括根除Hp、胃肠动力降低、十二指肠反流、食管裂孔疝、合并的功能性肠病、内脏感觉过敏、嗜酸细胞性食管炎、药物诱导食管损伤、食管相关自身免疫性皮肤病、精神心理因素等[10]。

112PP I抵抗(resistance)包括质子泵突变(muta ti on of proto npu m p)、PP I耐药、P4502c19(cyp2c19)酶基因多态性(PP I快代谢表型)以及PP I的生物利用度(食物、药物)下降等。现有PPI的半衰期决定了其抑酸效应尚不能维持到24h,因此需要开发具有更长半衰期的抑酸药物。

2RGERD的诊断方法

211食管p H监测包括便携式p H监测、长时p H监测、无线p H胶囊系统等。

212食管压力测定反映食管体部以及上、下食管括约肌在静息和吞咽时的压力变化以及上食管括约肌和咽肌群间的协调运动;指导p H电极定位。食管测压不直接反映反流,但所提供的信息对评估反流很有意义。

213多导腔内阻抗联合p H监测(co m bi ned mu ltichanne l i ntra l u m i na l i m pedance and p H m onitor i ng,M II2p H)Savar i2 no等[11]评价了M II2p H监测的意义,认为其是目前明确与鉴别反流病的最佳手段。检测范围包括:(1)明确症状性反流;(2)明确反流与症状的相关性;(3)鉴别酸或非酸反流。研究显示,12%未经治疗的NERD患者存在与非酸反流相关的症状,在这些患者中应用M II2p H监测可减少误诊为功能性烧心的可能,因此增加了GERD的检出率。

214其他必要时的胃功能检查、胃内p H监测(一些存在PP I抵抗患者)、食管及胃内胆汁反流监测等

3治疗策略

311改变生活方式与调整饮食结构

312优化治疗方案,治疗非酸反流(1)更换PP I类型及PP I剂量加倍:部分反流病患者症状与抑酸不充分有关。

B rian等发现,p H监测的第1天食管酸暴发生率高于第2天(66%对57%),33%的RGERD患者存在异常食管酸暴,

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2010年1月第30卷第1期中国实用内科杂志