第六章 化学毒物的一般毒性作用
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[医学]第六章 化学毒物的一般毒性作用-亚慢性和慢性毒性
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二、蓄积作用的研究方法
目的：通过蓄积试验求出蓄积系数K，了解化学 物蓄积毒性的强弱，并作为慢性毒性试验及其 它有关毒性试验的剂量选择提供参考。 蓄积系数法 生物半衰期法
（一）蓄积系数法
蓄积系数(accumulation coefficient)：指多次染毒使半数 动物出现某种效应的总量与一次染毒的半数效量之比值。 一般采用大鼠或小鼠，以死亡作为效应指标。 K=ED50(n)/ED50(1) 或 K=LD50(n)/LD50(1) ED50(n):以慢性方式多次接触受试物时产生预期效应的 累积剂量之和。 ED50(1):一次接触该物质产生相同效应的一次剂量。
＊1. 实验动物的选择 ＊2. 剂量设计与分组 ＊3. 染毒途径与时限 ＊4. 观察指标
五、长期毒性试验的注意事项
重视实验项目管理：选择经验丰富的专业人员对项目的设计和实施 进行管理，保证仪器设备状态良好，工作人员专业培训。
实验室环境的要求：注意动物饲养和试验环境的规范化，符合 GLP 。
蓄积系数的评价
蓄积系数（Ｋ） 蓄积作用分级
<1
高度蓄积
1-
明显蓄积
3-
中等蓄积
5-
轻度蓄积
1. 固定剂量法
方法：
（1）急性毒性实验
LD50(1)
（2）1/20-1/5LD50 每日染毒
LD50(n)
（ 50%动物死亡时累计染毒的总量）
（3）计算K值：K=LD50(n)/LD50(1)
若累计染毒量已达到5个LD50，动物仍未死亡或死 亡未达到半数，可终止实验，其Ｋ值按 ＞５作为结果。
蓄积库（depot）：化学物蓄积的组织器官部位。常见 的蓄积库包括： 血浆蛋白 脂肪组织 肝脏、肾脏 骨骼
07第6章 一般毒性
1.2 急性毒性试验的目的
确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平 （LD50），以初步估计该化合物对人类毒害的危险 性。为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性 试验及特殊毒性试验提供剂量和判断指标的依据。 阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性 表现，找出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、 生理生化和病理变化、毒性性质和可能的靶器官等 有初步了解。 确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径， 研究受试物的代谢动力学过程。 研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
1 急性毒性作用及其评价
新外源化合物首先需必须阐明其急性毒性的
强度及特征。 1.1 基本概念 1.2 急性毒性试验的目的 1.3 急性毒性试验设计 1.4 急性毒性评价
1.1 基本概念
急性毒性（acute toxicity）是指机体一次接触或 在24小时内多次接触外来化学物后所引起的快速剧 烈的中毒效应（结构与功能变化）。 一次接触因给予途径不同定义不同：口服和注射指 瞬间将受试物给予机体；吸入和皮肤接触指在特定 期间内（24小时）机体持续接触受试物。 短期试验（Short-term test）指在数日内（7-14 天），每天使试验机体接触一次受试物的试验。以 探讨较大剂量和较短时间的毒性作用。其与急性毒 性试验不同。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮
肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。 外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
1.3.6 试验周期
急性毒性试验除计算受试物的LD50/LC50外，
化学毒物的一般毒性作用
特点特点产生清除顺顺磁性磁性化化学学性性质质十分活十分活泼泼反反应应性性极极高半高半减减期期极极短短氧化应激oxidativestress进而造成机体损伤自由基对机体损害作用机制ldl的氧化修饰自由基对机体损害作用机制致癌作用非突变机理主要毒性作用机制活化癌基因细胞毒性改变蛋白质dna相互作用致突变作用形成活化的癌基因亲核物的形成较少见较少见氰化物的形成氰化物的形成苦杏仁苦杏仁经肠经肠道道细细菌菌糖糖苷苷酶催化形成酶催化形成氰氰化物丙丙烯腈环氧烯腈环氧化后肽结合后形成合后形成氰氰化物钠经巯基基诱导诱导降解后形成降解后形成氰氰化物甲烷经氧烷经氧化化脱卤产脱卤产生的生的coco基反应应形成的形成的硒硒化化氢氢氧化还原活性还原剂的形成vitc黄素酶化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物吸收分布代谢排汇与靶分子相互作用细胞功能失调损伤细胞修复功能失调最直接递径毒物在机体的重要部位出现丌不靶分子作用较为复杂递径毒物机体靶部位靶分子毒作用最为复杂的递径毒物机体靶部位靶分子细胞功能结构功能紊乱启动分子细胞戒组织水平的修复机制毒性作用发生主要毒性作用机制不蛋白质共价结合
50~500
>500
200~2000
>2000
200~2000
>2000
急性毒性分级和评价 化学物质性毒性分级
• 暴露的母体：强酸强碱、重金属、CO等
CH3 直接毒性作用
CH3
N-NO
CH3+（亲电子基团）
几个基本概念
• 代谢活化（metabolic activation） • 增毒（toxication）
对硫磷
对氧磷（高活性胆碱酯酶抑制剂）
ห้องสมุดไป่ตู้
常见的增毒作用
• 最为常见的增毒作用是使外源化学物（如 氧和氧化氮）转变为：
50~500
>500
200~2000
>2000
200~2000
>2000
急性毒性分级和评价 化学物质性毒性分级
• 暴露的母体：强酸强碱、重金属、CO等
CH3 直接毒性作用
CH3
N-NO
CH3+（亲电子基团）
几个基本概念
• 代谢活化（metabolic activation） • 增毒（toxication）
对硫磷
对氧磷（高活性胆碱酯酶抑制剂）
ห้องสมุดไป่ตู้
常见的增毒作用
• 最为常见的增毒作用是使外源化学物（如 氧和氧化氮）转变为：
毒理学基础 第六章 化学物的一般毒性作用
〔四〕慢性实验设计要点
1.实验动物 2.染毒途径与期限
3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL〔亚慢〕 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50 阴性对照：
4.观察指标 同亚慢，但精，为亚慢显现靶的指标。
〔五〕结果评价
染毒使半数动物出现相同效应〔或死亡〕的剂量[ED50(1)]
的比值，K 即= 蓄ED5积0(n)系数。
ED50(l)
LD50(n
K
=
)
LD50(l
)
1)固定剂量法 2)剂量递增法
〔2〕生物半减期法
用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限：
a.半减期的测定 b.计算蓄积极限
第六章 化学物的一般毒性作用
急性毒性 一般毒性亚慢性毒性
慢性毒性
急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
第一节 急性毒性作用
一、急性毒性的概念
➢ 急性毒性(acute toxicity) ：是指机体〔实验动物或人〕 一次或24小时内屡次接触外源化学物后在短期内所引 起的毒性效应。
➢ 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应 ➢ 说明： ➢ 1.接触的次数：一次/屡次 ➢ 2.毒效应出现时间： ➢ 3.中毒效应的强度：
〔二〕染毒途径
1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染毒 4.经注射染毒
〔三〕剂量选择及分组
1.剂量范围确实定： 动物死亡率0％－100％ 〔或10％-90%〕的致死剂量范围
2.分组及剂量确实定： 窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数
〔四〕毒作用观察
化学物的一般毒性及其评价
几种动物不同注射染毒途径注射量范围(ml)
注射途径 静脉
肌内 皮下 腹腔
小鼠 0.2-0.5
0.1-0.2 0.1-0.5 0.2-1.0
大鼠 1.0-2.0
0.2-0.5 0.5-1.0 1.0-3.0
豚鼠 1.0-5.0
0.2-0.5 0.5-1.0 2.0-5.0
兔 3.0-10.0
0.5-1.0 1.0-3.0 5.0-10.0
1. 经口染毒
经口染毒可分为灌胃、喂饲、吞咽胶囊 等方式 .一般来说新物质均先进行经口染毒 途径的急性毒性试验,求出LD50值,通常用该 LD50值来比较不同化学物急性毒性大小
2. 经呼吸道染毒
气管内注入：在动物麻醉情况下，将已消毒 灭菌的受试物（粉尘混悬液或液体） 注入气管，使之分布于左右肺内。 动式吸入 吸入 静式吸入
(六)观察时间和周期
• 急性毒性的观察周期一般为１４天，LD50计 算时以观察周期内各组动物的总死亡数为依 据．不同化学物其中毒体征出现的时间和特 点各有不同，而且引起动物死亡的时间也存 在很大的个体差别．如氰化物多数动物在染 毒后几分钟至几个小时内死亡；羰基镍染毒 早期出现上呼吸道体征，很快就缓解，但２ －３天后甚至更迟些又出现明显的中毒体征， 表现为严重的肺水肿，呼吸困难，然后死 亡．
静式吸入染毒
将实验动物置于一个具有固定体积的容器内(染毒 柜)，定量加入易挥发的液态或气态受试物，在容 器内形成试验设计所需要的空气浓度，在一定时 间内，使动物连续吸入并观察毒性反应。 优点：该染毒方式设备简单、操作方便、消耗受试 物较少。 缺点：实验期间，实验动物得不到氧气补充；且随 实验的进行，染毒柜内受试物的浓度会逐渐降低 为保障实验顺利进行，应注意染毒柜容积、放置实 验动物的种类与数量以及放置时间之间的关系。 小鼠最低需气量：3.45L/h, 大鼠30.5L/h
6 第6章 一般毒性作用及其试验与评价方法
2、剂量设计与分组
• 根据受试物或其近似物的物理、化学性质选择与本实 验相同动物物种或品系，相同染毒途径的LD50值作为 参考值，选择剂量系列。 • 一般分四组：高中低三个剂量组及一个阴性对照组
3、确定实验动物染毒方法： 灌胃
4、观察周期及观察内容
观察周期：一般为14天或24h，但计算出LD50时应注明
• 品种、品系的选择 • 健康状况：健康成年动物
小鼠、大鼠测半数致死量，狗观察毒性反应。
• 年龄：大鼠180-240g，小鼠18-25g（35-50日 龄），家兔2-2.5kg，豚鼠200-250g，狗10-15kg。 • 性别：雌、雄各半，雌性实验动物要求是未 经交配和受孕的。 • 各剂量组动物数： 小动物数量为每组 10 只，大动物也应每组 6 只。
‘一次接触’
(P122)
经口接触和各种方式的注射接触，“一次接触”，是指 在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内；
而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次接触”是指在一
个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程; 此外，当化学物毒性较低时，需要给予动物较大剂量时， 可在 24 小时内分多次给予，这时的急性接触即为“多 次”。
免费茶水的重金属严重超标
一份外国学者的研究指出， 中国13个品牌的香烟重金属含量超标
第二节 蓄积毒性
一、基本概念 P138
当化学毒物连续、反复进入机体，而且进 入的速度（或总量）超过代谢转化与排出的速度 （或总量）时，物质就有可能在体内逐渐增加并 贮留的现象--蓄积作用（accumulation） 化学毒物容易蓄积的组织和器官——贮存库
急 以性 死毒 亡性 为的 终上 点限 参 数 急 非性 毒 作致 性 用死 的 为性 下 终急 限 点性 毒参 性数 ，
6 第6章 一般毒性作用及其试验与评价方法
粘膜
其它
结膜或口腔中分泌物增多，充血、苍白、黄疸
直肠或脚爪部皮肤温度降低或升高；姿势异常，消瘦等
5、LD50的计算方法：
（1）改进寇氏法 P127
• 改进寇氏法：计算简便，结果可靠。
• 试验设计要求：组内动物数相等、组间剂量等比例 设计、死亡率正态分布、最低剂量组死亡率 <20% ， 最大剂量组死亡率>80% • 计算公式：logLD50=Xκ- i(Σp - 0.5)
‘一次接触’
(P122)
经口接触和各种方式的注射接触，“一次接触”，是指 在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内；
而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次接触”是指在一
个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程; 此外，当化学物毒性较低时，需要给予动物较大剂量时， 可在 24 小时内分多次给予，这时的急性接触即为“多 次”。
第一节
急性毒性作用及其评价
一、基本概念。（P122）
急性毒性（acute toxicity）是指机体(人或实验 动物)一次接触(或24小时内多次接触)受试物后， 在短期内所产生的效应及反应，包括一般行为、 外观改变及形态改变，甚至死亡效应。 观察时间：一般为7天，也可连续观察14～28天。
4日接触总剂量 （LD50）
累积接触总剂 量（LD50）
0.40
1.00
1.90
3.26
5.26
8.26
12.74
蓄积毒性试验的目的：
• 求出外源化学物的蓄积系数，了解蓄积毒性大小
• 为慢性毒性试验和其它有关毒性试验的剂量选择提 供参考依据 • 为制定有毒物质在食品中的卫生限量标准时，为安 全系数的选择提供参考 • 确定该受试物可否用于食品供人类长期食用
化学毒物的一般毒性作用
体位异常，叫声异常，活动异常，不安，多动、 少动或呆卧，侧倒
运动状态
运动异常、运动失调、步态蹒跚、痉挛、抽搐、 强直、麻痹，后肢无力， 管状尾
对外界刺激反应性 脑、脊髓反射 肌肉张力 自主神经系统 瞳孔 腺体分泌
易兴奋、易激惹，感觉迟钝或过敏，反应低下或 过高
减弱或消失 松弛或紧张 散大或缩小 流涎，流泪，出汗
常用的急性毒性参数：
（一）LD50 (或LC5物急性毒性的 重要基础。 局限： LD50 (或LC50 )的测定受许多因素的影响； 不能反映化学毒物致死作用的中毒特征； LD50波动性很大。
11
（二）其他指标 1. 急性毒作用带 （Zac=LD50/Limac）： 可反应急性阈剂量距离 LD50 的宽窄，即表示引 起实验动物的死亡剂量与最低毒作用剂量之间剂 量范围的宽窄。其越大，表示化学物引起急性死 亡的危险性越小。 2. LD84/LD16(或LC84/LC16)： 灵敏性好、重复性强而且容易求。 3. LD100、LD01 4. 剂量反应曲线斜率 (即剂量-死亡曲线的概率单位直线的斜率)。图
8
中毒效应的强度 机体急性一次性大剂量接触毒物后所表现 出的一般行为、外观、大体形态的改变十分 明显，中毒症状严重，常常发生死亡。
9
二．急性毒性试验目的与常用参数
目的： A. 求出LD50以及其它的急性毒性参数，了解急 性毒作用强度。 B. 通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解 急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因， 提供化学毒物的急性中毒资料，初步评价对 人体产生损害的危险性。 C. 探求化学毒物急性毒性的剂量 - 反应关系， 为进一步毒理学试验的染毒剂量设计提供参 10 考依据。
32
3)病理检查及其它指标 对死亡的动物：均应及时进行大体解剖和病理组 织学检查。 对存活动物：在观察期结束时进行大体病理检查.
第六章 化学毒物的一般毒性作用-急性毒性
某化学物预实验剂量表
组别 1. 2. 3. 4. 5. 剂量(mg/kg) 剂量 15.625 25 40.0 64 102.4 对数剂量 1.6021-2×0.2 × 1.6021-0.2 1.6021 1.6021+0.2 1.6021+2×0.2 ×
2）按预实验求得大概剂量范围后（即10%-90%或0-100% ）再按下式 ）按预实验求得大概剂量范围后（ 或 求正式试验的组距。 求正式试验的组距。 i = log LD 90 − log LD10
3．有关急性毒性试验常见的参数
急性毒性上限参数，以死亡为终点： 急性毒性上限参数，以死亡为终点： 半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）； 半数致死剂量或浓度（ 绝对致死剂量或浓度（ 绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）； 最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）； 最小致死剂量或浓度（ ， ， 最大耐受剂量或浓度（ ），或称为 最大耐受剂量或浓度（MTD，LD0或MTC），或称为 ， ）， 最大非致死剂量（MNLD）。 最大非致死剂量（ ）。 急性毒性下限参数，以非致死性急性毒作用为终点： 急性毒性下限参数，以非致死性急性毒作用为终点： 观察到有害作用的最低水平（急性毒性 观察到有害作用的最低水平（急性毒性LOAEL）； ）； 未观察到有害作用的水平（急性毒性 未观察到有害作用的水平（急性毒性NOAEL）。 ）。
2．急性毒性试验的目的
测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数， 测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，LD50为最主 要的参数，并根据LD 值进行急性毒性分级。 要的参数，并根据 50值进行急性毒性分级。其他毒性参 数还有LD 数还有 100、LD01、LD0等。 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评 通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况， 价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应 效应） 反应（ 价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量 反应（效应） 和对人类的潜在危险性程度。 和对人类的潜在危险性程度。 为重复剂量、 为重复剂量、亚慢性和慢性毒性研究及其他毒性试验提供 接触剂量的设计依据，并为观察指标的选择提出建议。 接触剂量的设计依据，并为观察指标的选择提出建议。 为毒理学机制研究提供初步线索。 为毒理学机制研究提供初步线索。
食品毒理学第6章
三、急性毒性试验方法要点
1．实验动物的选择 （1）原则 （2）具体要求 （3）实验动物的性别：雌雄各半。 （4）实验动物的分组与数量：一般4～6组， 每组10只。 （5）实验动物的预检：1~2周的检疫期。 （6）实验动物的给药前禁食处理 大鼠、小鼠：隔夜禁食（禁食4h）；染毒后禁食4h。 禁食时要保障饮水。
5级(高毒) <1 剧毒
1~50 <10
10~
<5 5~ 44~
7滴~1茶匙 0.1 <0.05
0.05~ 0.5~
4级(中等毒)
高毒
1~
51~500
1茶匙~35克
35~350克
3 30
3级(低毒)
中等毒 低毒
501~5000
50~ 100~
2级(实际无毒) 1级(无毒)
实际无 毒
5001~15000
（2）预试验 ①设定以此预期值作为待测化学物的中间剂量组， 并在该剂量的上下各设计l～2个剂量组作为预 试验剂量。 ②根据确定的剂量组进行染毒。 ③根据预试验的死亡 Nhomakorabea料确定组距。
可根据以下公式计算出剂量分组：
i=(lgLD90-lgLD10)／(n-1) 或：i=(lgLD100-lgLD0)／(n-1) 式中i为组距(相邻的两个剂量组对数剂量之差)； n为设计的剂量组数。
注意：
1.急性接触的次数：一次或24h内多次。 2.中毒效应出现的时间：一般为7～14天。 3.中毒效应的强度。
二、急性毒性试验的目的
1. 测试并求出毒物的的致死剂量以及其他急性毒性 参数，通常以LD50为最主要参数，并根据LD50的 大小进行急性毒性分级。 2. 通过观察动物的表现、毒作用强度和死亡情况， 初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂 量－反应关系和对人体产生损害的危险性。 3. 为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验 提供接触剂量和观察指标选择的依据。 4. 为毒理学机制研究提供线索。
[工学]第六章 一般毒性作用及其实验与评价方法1
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此法剂量准确。灌胃法是用灌胃器将所应投给 动物的药灌到动物胃内。 小鼠的灌胃针长约4～5cm，直径为1mm，大鼠 的灌胃针长约6～8cm，直径约1.2mm。 灌胃针的尖端焊有一小圆金属球，金属球为中 空的。焊金属球的目的是防止针头刺入气管或 损伤消化道。针头金属球端弯曲成 20°左右的 2/24/2019 角度，以适应口腔、食道的生理弯曲度走向 41
2/24/2019 23
依据GB14922-2001《实验动物微生物学等级 及监测》划分的实验动物等级，并与寄生虫 学等级对应：
1，将实验小鼠和大鼠的微生物等级分为清洁 级、无特定病原体级（SPF）和无菌级三个 级别，普通级的实验小鼠和大鼠原则上不再 使用； 2，豚鼠、地鼠和兔分为普通级、清洁级、SPF 级和无菌级四个级别。 3，犬和猴分为普通级和SPF级二个级别。
同一批实验动物体重变异范围不应超过该批动物平均
体重的20％。
2/24/2019 27
二、急性毒性实验
3.实验动物的性别：
急性毒性实验的主要内容是求LD50，除特殊要求外，
一般急性毒性实验对动物性别要求为雌雄各半。 如果在预实验时发现化学毒物(如农药)对雌、雄 动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别 求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果实验是为致
②动物易于获得
③品系纯正 ④价格较低和易于饲养等条件。
2/24/2019 17
实验动物-蛙和蟾蜍
2/24/2019
18
实验动物-鸡、鸽
2/24/2019
19
实验动物-小鼠
2/24/2019
20
实验动物-猴
2/24/2019
21
普通实验动物
遗传学分类： 1，近交系（inbred strain） 2，封闭群（closed colony） 3，杂交群（hybrid stock） 4，突变系（mutation gallery）
化学毒物的一般毒性作用
描述流行病学研究： 提出病因假说
分析流行病学研究： 验证病因假说，
明确因果关系
6
7
原代培养的海马神经元
肿瘤细胞株
8
根据接触毒物的时间 长短，一般毒性作用 分为：
❖ 急性毒性 ❖ 亚急性毒性 ❖ 亚慢性毒性 ❖ 慢性毒性
根据毒物接触时间长 短所进行的观察和评 价毒效应的试验分为：
➢ 急性毒性试验 ➢ 亚急性毒性实验 ➢ 亚慢性毒性试验 ➢ 慢性毒性试验
4
毒理学主要三大研究领域
描述毒理学 （Descriptive toxicology）
机制毒理学 （Mechanistic toxicology）
管理毒理学 （Regulatory toxicology）
5
毒理学研究方法
整体动物试验 (in vivo)
体外试验 （in vitro)
人体观察 （Human Toxicology)
➢ 有的化学物在实验动物接触致死剂量的几 分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡
➢ 而有的化学物则在几天后才显现中毒症状 和死亡，即迟发死亡
28
二 、急性毒性试验的目的
1.测试和求出受试化学物的一系列急性毒性 参数。 (通常以LD50为主要参数)，并对该 外源化学物进行急性毒性分级。
29
2.通过观察动物中毒作用表现、毒作用强 度和死亡情况，初步评价毒物对机体的 毒效应特征、靶器官、剂量－反应关系 和对人体产生损害的危险性
乳的动物 ➢ 同性别动物的体重差异不应超过平均体重
的20%
17
6.生理与健康状况 ➢ 应选用健康动物（排除哺乳，怀孕） ➢ 实验前观察5-7天 ➢ 对于大鼠、犬的亚慢性、慢性试染毒方式的选择 常用的染毒方式有经口、经皮、吸入、注射
duli6化学毒物的一般毒性作用
4
ar3=300x1.23=518
5
ar4=300x1.24=622
6/18/2021
22
回到20页
3. 正式试验操作表
组别
1 2 3 4 5
剂量
动物数
(mg/kg)
300
10
360
10
432
10
518
10
622
10
死亡数 p
0
0
2
0.2
5
0.5
7
0.7
10 1.0
6/18/2021
23
4. 计算:
性毒性的依据之一。
6/18/2021
38
二、蓄积毒性试验方法
(一)蓄积系数法 蓄积系数(accumulation coefficient)
是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡) 的累积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动 物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(l)] 之比值，即：
或
6/18/2021
39
蓄积系数法原理
某物质LD50=40mg/kg ① 40
→50%血压升高
② 10 10 10 10 ……→50%血压升高
公式的本质:实际给予的总量与蓄积量(有效量)的比值。
6/18/2021
40
1．固定剂量法
(或更先多求)实出验LD动50，物然，后分选为取两相组同，条一件为的染4毒0只组， 另一为对照组，每组至少20只，雌雄各半。 试验组在1／20～l／50LD50的范围内选定一 个剂量，每日以固定剂量进行染毒,试验期 间观察记录每组动物死亡数。当试验组累积 发生一半动物死亡即可终止试验。此时，计 算累积总接触剂量[LD50(n)]，根据公式计算 K值，然后进行评价。
2023年毒理学之化学毒物的一般毒性作用相关知识解读
✓ 鼠类的灌胃法：用左手固定鼠，右手持灌胃器， 将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口 腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食 道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针 方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。 一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠 为 4 ～ 6cm 。 常 用 灌 胃 量 小 鼠 为 0.2 ～ 1ml ， 大 鼠 1～4ml，豚鼠1～5ml
②品系纯化 ③级别：清洁级以上的动物【实验动物分为：无菌动物、悉生
动物、无特定病原体动物（SPF动物）、清洁动物和普通动物】 ④性别 ⑤年龄和体重 ⑥生理与健康状况
除
试验动物的种属和品系
• 试验动物的种属和品系
– 最好用两种种属的动物 – 啮齿类（rodent species）
小鼠（昆明种、NIH、ICR) 大鼠(Sprague-Dawley（SD）、Wistar ) 豚鼠或家兔 – 非啮齿类（nonrodent species）：狗或猴 – 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考 虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则 优先考虑大鼠
2023年毒理学之化学毒物 的一般毒性作用 2 亚急性毒性作用 3 亚慢性毒性作用 4 慢性毒性作用
外源化学物一般毒性评价 和研究的主要目的
确定受试物毒作用的表现和性质
确定受试物毒作用的剂量－反应（效应）关系
确定毒作用的靶器官
确定损害的可逆性
其它：敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制、 毒物动力学、中毒的解救措施…
▪ 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群
生物学标志
接触标志
效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志
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第六章化学毒物的一般毒性作用A1型题
1. 评价急性毒性最主要的参数为：
A. 半数致死量LD50
B. Zac
C. LD84/LD16
D. LD50和Zac
E.Limac
2. 急性毒性试验的目的是：
A. 确定长期接触造成有害作用的最低剂量
B. 测试和求出毒物的致死剂量
C. 为制定人类接触式的安全限量标准提供毒理学依据
D. 为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据
E. 确定未观察到有害作用的剂量
3. 急性毒性试验的试验动物一般要求使用：
A. 1个种属的动物
B. 2 个种属的动物
C. 啮齿类
D. 非啮齿类
E. 灵长目动物
4. 急性毒性试验对实验动物年龄的要求是：
A. 刚出生
B. 初断乳
C. 初成年
D. 成年
E. 老年
5. 在给予受试物时，大小鼠的最大灌胃量分别为：
A . 1ml/只, 10ml/只
B. 0.2ml/只, 2ml/只
C. 1ml/kg体重, 10ml/kg体重
D. 2ml/只, 20ml/只
E. 0.2ml/kg体重, 2ml/kg体重
6. 急性毒性试验最常用的染毒途径是：
A. 灌胃
B. 经呼吸道染
C. 经皮肤染毒
D. 经注射途径染毒
E. 经口染毒
7.急性毒性试验的实验周期最长为：
A. 24小时
B. 1周
C. 2周
D. 28天
E. 3个月
8. 静式染毒的缺点是：
A. 氧气不够用
B. 对环境污染较严重
C. 染毒柜体积太小
D. 挥发性不强的受试物使用此法受限
E. 不通风
9. 动式染毒的缺点是：
A. 氧气不够用
B. 消耗受试物量很大
C. 染毒柜体积太大
D. 只适合于小动物
E. 实验动物在接触受试物时有经皮吸收的可能
10.动物试验中的最基本的指标是：
A. 体重
B. 体温
C. 生化指标
D. 脏器系数
E. 死亡
11.急性毒性试验中，同一批实验动物体重变异范围为：
A. 不超过平均体重的5%。
B. 不超过平均体重的10%
C. 不超过平均体重的20%。
D. 在平均体重的5~10%之间
E.在平均体重的10~20%之间
12. 对家兔所采取的常用的采血方法为：
A. 眼眶静脉丛采血
B. 腹主动脉采血
C. 断头采血
D. 耳缘静脉采血
E. 尾部采血
13. 关于蓄积系数K的描述，正确的是：
A. K=ED50(1)/ED50(n)
B. K=LD50(n)/LD50(1)
C. K值越小，化学毒物的蓄积性越小。
D. K值与化学毒物的蓄积性成正比。
E. 反复染毒时试验动物对化学毒物发生过敏现象，则K>1
14. 亚慢性毒性试验对实验动物的要求是：
A. 可以仅用一种性别的动物。
B. 选择刚成年的动物。
C. 各试验组和对照组动物数可以不等，但体重相近。
D. 同组动物体重相差不超过平均体重的5%，组间平均体重相差不超过10%。
E. 小动物每组20只，大动物每组6—8只。
15. 关于亚慢性毒性试验正确的是：
A. 亚慢性毒性试验必须做。
B. 以化学物的1/2—1/5LD50作为最高剂量组。
C. 一般设3个实验组，可以不设对照。
D. 观察指标包括一般性指标，病理学指标，生化检验和特异性指标。
E. 做高剂量组动物的某些指标仅发生轻微的改变。
16. 亚慢性毒性作用的实验期限为：
A. 1周
B. 1月
C. 6个月
D. 1年
E. 2年
17. 脏器系数是指：
A. 某脏器在动物的体重中所占的重量
B. 脏器与脏器的比值
C. 某脏器在所有脏器中所占的比重
D. 每1000g体重中某脏器所占的质量
E. 每100g体重中某脏器所占的质量
18. 慢性毒性试验的观察指标：
A. 亚慢性毒性试验所提供的毒效应和靶器官为基础。
B. 以急性毒性试验所提供的毒效应和靶器官为基础。
C. 由研究者自己决定。
D. 病理组织学检查可以做也可以不做。
E. 试验期间，动物因自发性疾病死亡时对试验结果无影响
19. 亚慢性毒性试验的目的是：
A. 初步评价对人类产生损害的危险性。
B. 是卫生标准制定过程中选择安全系数的主要依据。
C. 为制定化学物质的人类接触安全限量提供依据。
D. 为慢性毒性试验选择合适的观察指标。
E. 了解化学毒物蓄积毒性的强弱。
20. 慢性毒性作用若参照LD50来进行剂量分组，则其中最高剂量组为：
A. 1/5~1/2 LD50
B. 1/50~1/10 LD50
C. 1/10 LD50
D. 1/100 LD50
E. 1/10~1/20 LD50
判断：
1. 现有一只大鼠称重后为200g，则可以判断这只大鼠还未成年。
2. 现有一只小鼠称重后为20g，则可以判断这只小鼠还未成年。
3. 小动物的年龄与体重相关较好，所以一般按体重来选择购买。