葡甲胺对美洛昔康增溶作用的研究

中 国 药 科 大 学 学 报

Journal of China Pharmaceutical University 2003,34(5):423~425

葡甲胺对美洛昔康增溶作用的研究

赵 骏 ,张钧寿

(中国药科大学药剂学教研室,南京210009)

摘 要 目的:增加难溶药物美洛昔康的溶解度,为进一步研制出高浓度的美洛昔康注射剂奠定基础。方法:选用助溶剂葡甲胺,与美洛昔康生成分子复合物,增加药物溶解度;以物质的量连续递变法测定分子复合物的组成,分子复合物形成的表观稳定常数和热力学参数。结果:5 和25 时,美洛昔康在蒸馏水中溶解度分别为3 5 g/ml和4 5 g/ml,随着葡甲胺分子浓度的增加,美洛昔康的溶解度也随之线性增加,最大增溶浓度分别为28mg/ml和高于80mg/ml。结论:美洛昔康为疏水难溶性药物,葡甲胺对美洛昔康有良好的增溶作用,增溶机理为两者以物质的量比1 1形成易溶于水的分子复合物。

关键词 美洛昔康;葡甲胺;分子复合物;增溶

中图分类号 R944.1 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2003)05-0423-03

美洛昔康(meloxicam,MLX)为新型的非甾体抗炎药(NSAIDs),1996年由德国Boehringer Ingelheim 公司首次在南非上市。有研究报道,MLX在低剂量下(低于每天15mg),是环氧化酶-2(COX-2)优先选择性抑制剂。MLX与萘普生、布洛芬、吡罗昔康等传统的NSAIDs相比,抗炎镇痛效果相似,而胃肠道耐受性显著提高,病人用药期间,几乎没有胃肠穿孔、出血、溃疡情况,恶心、呕吐现象少[1]。

MLX为黄色粉末,体内半衰期为20~22h,口服生物利用度高,约为89%,但达峰时间较长,约为4~5h[2],因此,研制MLX注射剂,使MLX在体内更快起效[3],对于急性患者的用药有重要意义。此外,MLX注射剂对于不便服药的病人也是必不可少的。目前,国内已有MLX的片剂、胶囊剂、栓剂上市,凝胶剂和分散片也有研究,但未见注射剂研究的报道。

MLX为疏水难溶性药物,水中溶解度甚微,给注射剂的研制造成困难。实验筛选发现,葡甲胺(meglumine,MEG)安全无毒,能大大提高MLX的溶解度,这可能是由于两者在水溶液中形成分子复合物而导致的。本文通过实验证实了分子复合物的形成,测得其组成为MLX-MEG(1:1),研究了MEG 对MLX的增溶规律,计算出不同温度下分子复合物形成的稳定常数,为MLX注射剂的制备奠定了良好的基础。

1 药品与仪器

752紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂);美洛昔康对照品(宁波市医药技术研究有限公司);葡甲胺(注射用,上海市淮海制药厂)。

2 方法与结果

2 1 紫外分析方法的建立[4]

2 1 1 MLX、ME G及两者等摩尔混合溶液的UV 扫描图谱 分别配置一定浓度的MLX溶液、MEG 溶液以及MLX和MEG等物质的量比的混合溶液,在200~500nm波长范围内进行扫描。ME G在扫描范围内无吸收,对MLX的紫外测定无影响。

2 1 2 MLX溶液紫外标准曲线的绘制[4] 配制不同浓度的MLX溶液,在240nm处测定吸收度(A)。将A值对应MLX浓度(c)作线性回归,在2~16 g/ml范围内,得到线性关系良好的标准曲线,回归方程为:c=19 611A+0 0473,r=0 9999。

2 1

3 回收率 精密称取干燥至恒重的MLX对照品及相应质量的注射用MEG(物质的量比为1 1),制成低、中、高三个浓度的溶液,测定A值,计算平均回收率为(101 3 1 68)%(n=3)。说明建立的紫外分析方法测定MLX含量准确可行。

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收稿日期 2003-12-29 *通讯作者 Tel:025-*******

2 2 MLX 在蒸馏水中溶解度的测定[5]

将MLX 对照品充分研细,干燥至恒重,称取50mg,加入蒸馏水250ml,置于恒温振荡仪中,于25 0 2 ,100r/min 条件下振荡,分别于不同的时间点取样,0 45 m 微孔滤膜过滤,测定吸收度,计算浓度。由实验结果可知,MLX 是一种疏水难溶药物,0~12h 范围内,其浓度随时间的增加呈线性增加,12~24h 范围内,浓度增加速率降低,逐渐趋向饱和,MLX 约在48h 溶解达到平衡,此时所得浓度即为平衡溶解度,为4 5 g/ml 。同法可测得MLX 在5 时的平衡溶解度为3 5 g/ml 。2 3 MEG 对MLX 增溶机理的研究

2 3 1 分子复合物的形成 取干燥至恒重的MLX 对照品73 2mg,MEG 标准品46 8mg,加入1ml 蒸馏水,90 恒温水浴至完全溶解,得黄色澄清溶液,室温静置析晶,过滤,干燥,得颜色、晶形、溶解度都与MLX 对照品有差异的黄色晶体。通过比较,发现该晶体与MLX 对照品的红外图谱有差异(图1)。结合MLX 和ME G 的分子结构可推断,MLX 分子中富含电子的羰基氧与MEG 分子中呈正电性的氨基产生静电吸引结合,生成分子复合物,该晶体应为MLX 与MEG 的分子复合物。

Fig 1 Absorpti vities di fferences i n different wave -length ( 1=243nm, 2=344nm)of solutions contai ning meloxicam and meglumi ne

2 3 2 用等物质的量连续递变法测定分子复合物的组成[6] 配置一系列总物质的量相同,但MLX 与MEG 物质的量比不同的溶液,采用等吸收双波长消去法,分别在波长243nm 与344nm 处测定吸收度,计算 A 。以MLX 的物质的量百分比为横坐标, A 为纵坐标作图,结果见图1。

从图1可以看出,MLX 与MEG 在溶液中的物质的量浓度为1 1时, A 值最大。说明MLX 与

MEG 以物质的量比1 1形成了新的物质。

2 3 3 不同浓度MEG 溶液中MLX 表观溶解度的测定 根据Higuchi 原理,取过量的MLX 粉末,分别加入精密配制的不同浓度MEG 溶液,置于加塞容器中,在恒温振荡器中恒温振荡,待达到溶解平衡后,抽取少量用0 45 m 的滤膜过滤取清液,按一定倍数稀释后分别用紫外分光光度计在240nm 处测定吸收度;计算在不同浓度MEG 溶液中MLX 的溶解度。以MLX 溶解度(Y )为纵坐标,MEG 浓度(X )为横坐标,绘制MLX 的溶解度曲线。图2分别是5 、18 和25 下的曲线。

Fi g 2 Solubility of meloxicam in different concentrati on solutions of meglu -mi ne at different temperature

5 ;

18 ;

25

由图2可知,随着溶液中MEG 浓度的增加,MLX 的溶解度也随之线性增加。3 结果与讨论

1)由实验可知,MLX 为疏水难溶性药物,达到溶解平衡需要较长时间,约48h 。因此,在注射剂的制备过程中,应通过搅拌、加热、超声等方式加快其溶解,可通过添加合适的表面活性剂,增加水对MLX 的浸润。

2)由UV 扫描图谱发现,在200~500nm 波长范围内,MEG 的吸收度为0,其对整个体系吸收度

的影响可以忽略不计;但MLX 与复合物的吸收度则非常近似,因此采用双波长消去法排除体系中MLX 对吸收度的影响。选择MLX 的两个等吸收波长,即243nm 和344nm,测算体系的吸收度之差 A , A 将只与复合物的浓度呈正比。根据图1结果可知,当MLX 和ME G 的物质的量比为1 1时,吸收度的差值最大,根据Job 提出的理论可以确定MLX 与MEG 形成复合物的组成比为1 1。

3)由图2可知,在一定的浓度范围内,MLX 溶

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中国药科大学学报 J China Pharm Univ 34卷