葡甲胺对美洛昔康增溶作用的研究

中 国 药 科 大 学 学 报Journal of China Pharmaceutical University 2003,34(5):423~425葡甲胺对美洛昔康增溶作用的研究赵 骏 ,张钧寿(中国药科大学药剂学教研室,南京210009)摘 要 目的:增加难溶药物美洛昔康的溶解度,为进一步研制出高浓度的美洛昔康注射剂奠定基础。

方法:选用助溶剂葡甲胺,与美洛昔康生成分子复合物,增加药物溶解度;以物质的量连续递变法测定分子复合物的组成,分子复合物形成的表观稳定常数和热力学参数。

结果:5 和25 时,美洛昔康在蒸馏水中溶解度分别为3 5 g/ml和4 5 g/ml,随着葡甲胺分子浓度的增加,美洛昔康的溶解度也随之线性增加,最大增溶浓度分别为28mg/ml和高于80mg/ml。

结论:美洛昔康为疏水难溶性药物,葡甲胺对美洛昔康有良好的增溶作用,增溶机理为两者以物质的量比1 1形成易溶于水的分子复合物。

关键词 美洛昔康;葡甲胺;分子复合物;增溶中图分类号 R944.1 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2003)05-0423-03美洛昔康(meloxicam,MLX)为新型的非甾体抗炎药(NSAIDs),1996年由德国Boehringer Ingelheim 公司首次在南非上市。

有研究报道,MLX在低剂量下(低于每天15mg),是环氧化酶-2(COX-2)优先选择性抑制剂。

MLX与萘普生、布洛芬、吡罗昔康等传统的NSAIDs相比,抗炎镇痛效果相似,而胃肠道耐受性显著提高,病人用药期间,几乎没有胃肠穿孔、出血、溃疡情况,恶心、呕吐现象少[1]。

MLX为黄色粉末,体内半衰期为20~22h,口服生物利用度高,约为89%,但达峰时间较长,约为4~5h[2],因此,研制MLX注射剂,使MLX在体内更快起效[3],对于急性患者的用药有重要意义。

此外,MLX注射剂对于不便服药的病人也是必不可少的。

目前,国内已有MLX的片剂、胶囊剂、栓剂上市,凝胶剂和分散片也有研究,但未见注射剂研究的报道。

MLX为疏水难溶性药物,水中溶解度甚微,给注射剂的研制造成困难。

实验筛选发现,葡甲胺(meglumine,MEG)安全无毒,能大大提高MLX的溶解度,这可能是由于两者在水溶液中形成分子复合物而导致的。

本文通过实验证实了分子复合物的形成,测得其组成为MLX-MEG(1:1),研究了MEG 对MLX的增溶规律,计算出不同温度下分子复合物形成的稳定常数,为MLX注射剂的制备奠定了良好的基础。

1 药品与仪器752紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂);美洛昔康对照品(宁波市医药技术研究有限公司);葡甲胺(注射用,上海市淮海制药厂)。

2 方法与结果2 1 紫外分析方法的建立[4]2 1 1 MLX、ME G及两者等摩尔混合溶液的UV 扫描图谱 分别配置一定浓度的MLX溶液、MEG 溶液以及MLX和MEG等物质的量比的混合溶液,在200~500nm波长范围内进行扫描。

ME G在扫描范围内无吸收,对MLX的紫外测定无影响。

2 1 2 MLX溶液紫外标准曲线的绘制[4] 配制不同浓度的MLX溶液,在240nm处测定吸收度(A)。

将A值对应MLX浓度(c)作线性回归,在2~16 g/ml范围内,得到线性关系良好的标准曲线,回归方程为:c=19 611A+0 0473,r=0 9999。

2 13 回收率 精密称取干燥至恒重的MLX对照品及相应质量的注射用MEG(物质的量比为1 1),制成低、中、高三个浓度的溶液,测定A值,计算平均回收率为(101 3 1 68)%(n=3)。

说明建立的紫外分析方法测定MLX含量准确可行。

423收稿日期 2003-12-29 *通讯作者 Tel:025-*******2 2 MLX 在蒸馏水中溶解度的测定[5]将MLX 对照品充分研细,干燥至恒重,称取50mg,加入蒸馏水250ml,置于恒温振荡仪中,于25 0 2 ,100r/min 条件下振荡,分别于不同的时间点取样,0 45 m 微孔滤膜过滤,测定吸收度,计算浓度。

由实验结果可知,MLX 是一种疏水难溶药物,0~12h 范围内,其浓度随时间的增加呈线性增加,12~24h 范围内,浓度增加速率降低,逐渐趋向饱和,MLX 约在48h 溶解达到平衡,此时所得浓度即为平衡溶解度,为4 5 g/ml 。

同法可测得MLX 在5 时的平衡溶解度为3 5 g/ml 。

2 3 MEG 对MLX 增溶机理的研究2 3 1 分子复合物的形成 取干燥至恒重的MLX 对照品73 2mg,MEG 标准品46 8mg,加入1ml 蒸馏水,90 恒温水浴至完全溶解,得黄色澄清溶液,室温静置析晶,过滤,干燥,得颜色、晶形、溶解度都与MLX 对照品有差异的黄色晶体。

通过比较,发现该晶体与MLX 对照品的红外图谱有差异(图1)。

结合MLX 和ME G 的分子结构可推断,MLX 分子中富含电子的羰基氧与MEG 分子中呈正电性的氨基产生静电吸引结合,生成分子复合物,该晶体应为MLX 与MEG 的分子复合物。

Fig 1 Absorpti vities di fferences i n different wave -length ( 1=243nm, 2=344nm)of solutions contai ning meloxicam and meglumi ne2 3 2 用等物质的量连续递变法测定分子复合物的组成[6] 配置一系列总物质的量相同,但MLX 与MEG 物质的量比不同的溶液,采用等吸收双波长消去法,分别在波长243nm 与344nm 处测定吸收度,计算 A 。

以MLX 的物质的量百分比为横坐标, A 为纵坐标作图,结果见图1。

从图1可以看出,MLX 与MEG 在溶液中的物质的量浓度为1 1时, A 值最大。

说明MLX 与MEG 以物质的量比1 1形成了新的物质。

2 3 3 不同浓度MEG 溶液中MLX 表观溶解度的测定 根据Higuchi 原理,取过量的MLX 粉末,分别加入精密配制的不同浓度MEG 溶液,置于加塞容器中,在恒温振荡器中恒温振荡,待达到溶解平衡后,抽取少量用0 45 m 的滤膜过滤取清液,按一定倍数稀释后分别用紫外分光光度计在240nm 处测定吸收度;计算在不同浓度MEG 溶液中MLX 的溶解度。

以MLX 溶解度(Y )为纵坐标,MEG 浓度(X )为横坐标,绘制MLX 的溶解度曲线。

图2分别是5 、18 和25 下的曲线。

Fi g 2 Solubility of meloxicam in different concentrati on solutions of meglu -mi ne at different temperature5 ;18 ;25由图2可知,随着溶液中MEG 浓度的增加,MLX 的溶解度也随之线性增加。

3 结果与讨论1)由实验可知,MLX 为疏水难溶性药物,达到溶解平衡需要较长时间,约48h 。

因此,在注射剂的制备过程中,应通过搅拌、加热、超声等方式加快其溶解,可通过添加合适的表面活性剂,增加水对MLX 的浸润。

2)由UV 扫描图谱发现,在200~500nm 波长范围内,MEG 的吸收度为0,其对整个体系吸收度的影响可以忽略不计;但MLX 与复合物的吸收度则非常近似,因此采用双波长消去法排除体系中MLX 对吸收度的影响。

选择MLX 的两个等吸收波长,即243nm 和344nm,测算体系的吸收度之差 A , A 将只与复合物的浓度呈正比。

根据图1结果可知,当MLX 和ME G 的物质的量比为1 1时,吸收度的差值最大,根据Job 提出的理论可以确定MLX 与MEG 形成复合物的组成比为1 1。

3)由图2可知,在一定的浓度范围内,MLX 溶424中国药科大学学报 J China Pharm Univ 34卷解度随ME G 浓度的增加而线性增加,这一结果符合复合物增溶的理论。

对前段直线部分回归,由公式,计算复合物形成的稳定常数,结果如下:5 :Y =0 9735X +9 96 10-6,r =0 9986,k c =2 64 107;18 :Y =0 9359X +1 42 10-5,r =0 9997,k c =1 028 106;25 :Y =0 8961X +1 28 10-5,r =0 9997,k c =6 738 105。

根据稳定常数与温度T 的关系式:log k c =- H2 303R T,以log k c 对1/T 回归计算出 H 和 S 值,由公式 G= H-T S 计算出 G 值,结果见表2。

Tab 2 Thermodynamics parameters about the formation of molecular com -plexati onT (K) H (kJ/mol) S (J/mol) G (kJ/mol)278-163 08-444 27-39 57291-33 80298-30 69由以上参数可知此反应可自发进行。

H 为负值说明分子复合物形成的过程是一个放热反应,稳定常数随温度的升高而降低,升高温度不利于分子复合物的稳定。

S 为负值说明反应前后体系由无序变为有序。

由图2可以看出,当MEG 浓度达到一定值时,随MEG 浓度的升高,MLX 的溶解度不再增加,而是维持恒定,这是因为复合物在此温度下已达到了饱和浓度,从溶液中析出的缘故,此时的MLX 浓度即为该温度下MEG 对MLX 的最大增溶浓度。

虽然温度的升高复合物生成的稳定常数减小,但由于温度越高,分子复合物的溶解度越大,因此,随温度的升高,MEG 对MLX 的增溶能力也大大提高,5 时为28mg/ml,18 时为60mg/ml,25 时高于80mg/ml 。

为了防止贮藏、运输过程中析晶,所制备的注射剂中MLX 浓度不应过高,25mg/ml 以下为宜。

参考文献[1] Furst D E.Meloxicam:selective COX -2inhibition in cli nical practice[J].Se min Arthritis Rheum.1997,26:21-27[2] Turck D,Roth W,Busch U.A revie w of the cli nical pharmacok-ine tics of meloxica m[J].Br J Rheumatol ,1996,35:13-16 [3] Auvine t B,Ziller R,Appelboom T,e t al .Compari son of the onsetand intensity of action of intramuscul ar meloxica m and oral meloxicam in patients w i th acute sciatica[J].Clin The r ,1995,17:1078-1098 [4] 游文玮(You WW).紫外分光光度法测定美洛昔康[J].分析化学(Chin J Anal Chem ),1999,27:841-844[5] 陆 彬.药剂学实验[M ].北京:人民卫生出版社,1994 3 [6] 盛以虞.物理化学实验与指导[M ].北京:中国医药科技出版社,1993 36-40Study on the Solubilization of Meloxicam in Meglumine Aque -ous SolutionZHAO Jun,Z HANG Jun -Shou Department o f Pharmaceutics ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009,ChinaABSTRACT AIM:To inc rease the solubility of meloxica m in aque ous solution for the further preparation of high c oncentra tion meloxica m injection.METHOD:To determine meloxicam concentration in various meglumine solutions by ultraviolet spectrophotometry.R ESU LT:At 5 and 25 ,the solubility of Meloxicam is 3 5 g/ml and 4 5 g/ml.The solubility of meloxicam increased in line with the meglumine c oncentra tion increased.At 5 ,the maximum concen -tration of meloxicam in meglumine solution is 28m g/ml,and at 25 is more than 80mg/ml.CONCLU SION:Melox-i cam is a hydrophobic drug and difficult to dissolve in aque ous solution.Me glumine can increase the solubility of meloxicam in aqueous solution.The mechanism is that 1molecular meloxicam with 1molecular meglumine forms molecular complex.KEY WORD S Meloxicam;Me glumine;Molecular complex;Solubilization4255期赵 骏等:葡甲胺对美洛昔康增溶作用的研究。