张礼萍_儿童遗传病诊断策略及案例分享

二代测序
aCGH
聚合酶链反应（PCR） 和毛细管电泳方法
FISH
甲基化测序
三代测序
SNP array
二、三代测序
/
疾病
苯丙酮尿症、癫痫等
多发畸形、智力障碍 等
SCA、脆性X综合征
唐氏综合征
PWS/AS
儿童遗传病诊断
遗传病鉴别
基本信息收集：年龄、性别、发病年龄、症状、体征、家族史、生育史、
围产史、生长发育史等 实验室检测：常规临床检测、生化检测、影像学等 如患者临床资料提示为某种单基因病或染色体病，推荐相应的基因检测， 明确诊断后，提供相应治疗方案，遗传咨询，生育指导等。
染色体及基因相关检测，作为近年来新兴的检测手段，已经在临床诊断，治疗，乃 至子代干预中发挥巨大的作用。 在某些儿童神经系统疾病中，基因诊断占据着越来越重要的地位，已经成为不可或 缺的辅助检查工具。 在临床工作中，遇到难以用常规的检测手段解释的疑难病，建议考虑基因诊断。
遗传病基因检测方案的选择
临床全外显子检测
强烈的家族遗传史
症状不典型，表型复杂，难以诊断
检测先证者，家系验证或Trios模式（先证者+父母）测序
遗传病基因检测方案的选择
全外显子检测
2012年，美国医学遗传学以及基因组学学院（ACMG）建议
在符合以下几点时，推荐全外显子检测。 患者不能诊断为某种确定的综合征 患者临床表型可能是多种遗传性病因导致的 各种检测筛查都无法确定病因
案例分享
10岁 2017年7月20就诊
男
主诉：发作性抽搐9个月
现病史：9个月前出现无热抽搐，均在睡眠将醒时出现，表现双
眼上吊，口吐泡沫，四肢抖，伴有小便失禁，1分钟左右缓解。
起病以来共发作4-5次，表现类似，发作间期一般状态好。
案例分享
围产史：G1P1，足月顺产，否认窒息史。弟弟，1岁半，体健。
儿童遗传病诊断策略总结
• 诊断明确
单基因 检测
• 单基因遗传病
• 多发畸形
CNV
• 不明原因智力障碍或孤独症等 • 疑似单基因遗传病
Panel • 诊断相对明确，疾病系统明确
检测 临床全 外显子 全外显 子
• 症状不典型，表型复杂，难以诊断 • 各种检测筛查都无法确定病因 • 高度怀疑新基因致病，筛选潜在致病新基因
遗传病基因检测方案的选择
核型、FISH 检测 怀疑染色体单体、三体、染色体重组异常、反复流程 唐氏综合征、21q缺失综合征、18三体综合征等。
遗传病基因检测方案的选择
CNV检测
据美国医学遗传学会指南推荐，不明原因智力障碍、孤独症、多发
性出生缺陷或畸形，CNV检测应为一线检测方法。
Kearney HM,Thorland EC.,et al.,American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants.,Genet Med. 2011 Jul;13(7):680-5.
家族史：爸爸，姑姑，表哥，舅爷爷及其家人，家族中多位类
似症状的患者
头颅磁共振未见异常。
心电图，生化，iPTH 未见异常。
案例分享
来自百度文库
案例分享
诊断：癫痫（局灶性发作继发全面强直阵挛发作）
治疗：奥卡西平
随诊：服药后再无发作，未诉其他不适。
追问家族中其他患者：均在青春期前起病，清醒期发作前有明
显的先兆，表现为听到某种特殊的声音，很刻板，数秒钟后出 现肢体抽搐。
基因检测结果
案例分享
颞叶癫痫是成人最常见的局灶性癫痫。
家族性颞叶癫痫是一组临床和遗传异质性的疾病，分为颞叶内侧和颞叶外
侧。 常显遗传的家族性颞叶癫痫是一种相对良性的综合征，以颞叶外侧起源的
典型的听觉症状为特征。50%的家族性颞叶癫痫的突变位于LGI1。
儿童遗传病诊断策略 及案例分享
宣武医院儿科 张礼萍 2017-11-18 成都
遗传病常见的检测技术
突变 类型
SNP（单核苷酸变异） InDel（微小插入缺失）
CNV （拷贝数变异）
动态突变 （三核苷酸重复）
染色体非整陪体SV （结构变异）
印记/ 表观遗传
sanger测序
MLPA
核型分析
MLPA
检测 方法
另一种家族性颞叶癫痫是家族性颞叶内侧癫痫。特点是严重的癫痫发作和 海马硬化。
案例分享总结
诊断：家族性颞叶癫痫 诊断依据：1.发作性抽搐病史 2.家族中多人多代有类似病史，符合AD遗传 3.青春期前后起病
4.发作前有听觉先兆
5.脑电图显示颞叶起源的放电 6.基因检测显示LGI1致病突变
案例分享总结
遗传病基因检测方案的选择
单基因检测 （sanger或高通量测序）
诊断明确的单基因遗传病
结节性硬化症、神经纤维瘤病等
检测先证者，家系验证
遗传病基因检测方案的选择
Panel检测
诊断相对明确、无法定位单基因、遗传性异质性较高
癫痫、遗传性痉挛性截瘫、非综合征型耳聋等
检测先证者，家系验证