药厂微生物基础知识培训教材
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制药企业微生物及人员卫生基本知识培训资料
肺 炎 链 球 菌
酵 母 菌
微生物的分布
微生物在地球的生物圈内无处不在， 漂浮在空中，栖息于土壤各层，存 在于各类水域（海洋、湖泊、江河、 沼泽），附着于人和动植物体表或 体内，对人类和环境无时不在产生 巨大的影响。
微生物的分类
微生物的分类，目前公认的包括七大类。 即病毒→立克次体→支原体→细菌→放 线菌→螺旋体→真菌（酵母菌、霉菌）。 排在前面的小而低等，排在后面的逐渐 大而高等 。 常见的微生物有：细菌、病毒、真菌。
微生物污染
微生物污染是指因微生物产生、附 着而给特定的环境带来的不良影响。
如果细菌得到了必要的养料、一定 量的水份和合适的温度，它们就能 迅速繁殖，它们繁殖的速度快得惊 人。
微生物污染
1.药品的微生物污染源
微生物污染
养料： 1.碳和氮化合物、无机盐等 这些是细菌 营养所必须的物质。 2.气体 氧、二氧化碳和氮与细菌的生 长繁殖有密切的关系。 3.酸碱度 大多数病原菌生长最适宜的 酸碱度为pH7.2～7.6。
葡 萄 球 菌
乳 酸 杆 菌
勾 端 螺 旋 体
常见的微生物
2.病毒 病毒是体积最小，结构最简单，没有细胞 结构，而只能寄生在其它生物的细胞内， 利用宿主细胞的酶系统和营养物质进行生 长繁殖的原始生物。 平均大小只有0.1μm，比细菌约小10倍， 最小的病毒只有0.01μm，接近蛋白质分 子。病毒大多能通过滤菌器，故俗称滤过 性病毒。
传播污染的四大媒介－空气
控制措施：
合适的空气净化系统（空气过滤器的合 理应用）。 合适的检查空气洁净的方法 合适的空气净化系统的验证规程。 合适的空气净化系统的维修规程。
请记住：空气中存在的尘埃微粒是含有 微生物(细菌等)的。空气是侵袭我们产 品的污染物的主要媒介。因此，尽量保 持空气的洁净是极为重要的。
药品生产相关的微生物基础知识
甲型H1NI
13
二、常见微生物
种类 细菌 真菌 病毒
基本特点
0.5 ～ 5 μm，生长态时不耐热，部 分
能形成耐热芽孢
5 μm ～ 50 μm，形成芽孢随空气扩 散，不耐热
小于0.1 μm，一般不耐热，0.22μm 过滤不了
2024年220月24/227/2日7
14
三、真菌和细菌
大小 主要成员 细胞组成
（2）人体本身携带了无数的微生物（见上表），呼 吸、咳嗽会产生大量的微水滴，这些微水滴既含 有大量的尘粒，也含有大量的微生物。
（3）化装品如口红、眉笔、底粉不但产生大量尘粒， 还是微生物的良好营养物质。耳环、戒指、项链、 手表，隐藏了大量的尘粒与微生物。
2024年220月24/227/2日7
44
四、人员进出洁净区的要求
发生率（万/分钟） （0.3-1.0 ㎛）
10 50 100
250 500 750 1000 1500—3000
2024年220月24/227/2日7
37
⑥花粉
• 一朵花开放时可以产生几十万到上千万个花粉， 是严重的过敏源。
花种 1朵花开放时的花粉数 粒径/ ㎛
黑松
148万
40-60
等披花
59万
80-100
• 5、组长岗位职责
人员管理，无菌操作的准备程序，组织清场、换 批、复核计量，生产记录检查等
2024年220月24/227/2日7
25
• 6、机修人员无菌概念的培训 生产工艺和设备的无菌要求，生产流水线的准备 及故障排除、试车、保养及维修等
• 7、无菌操作岗位的文件管理 物料清单，无菌记录，清洁记录，设备运行维修 记录，生产指令单，各岗位（洗瓶、洗塞、称量、 灌装等）操作记录，批生产记录等
药厂微生物基础知识培训
微生物基础知识培训
谭旺 2014-09-26
主要内容
微生物定义、分类、特点、危害、营养及生长
细菌、霉菌、酵母菌概念、繁殖及菌落特征
药品生产中微生物污染的控制
第一篇 微生物定义
分枝杆菌
葡萄球菌
艾滋病毒
第一篇 微生物定义
普通光学显微镜的分辨率为0.25um。一般细菌都大于0.25um，故可 用普通光学显微镜观察。
第六篇 酵母菌 酵母菌的菌落特征： 大多数酵母菌的菌落特征与细菌相似，但比细菌菌落大而厚， 菌落表面光滑、湿润、粘稠，容易挑起，菌落质地均匀，正反 面和边缘、中央部位的颜色都很均一，菌落多为乳白色，少数 为红色，个别为黑色。
啤酒酵母的菌落
红酵母的菌落
各种酵母菌的菌落
第七篇 微生物的营养
水分、碳源、氮源、无机盐、生长因子
水分：水占细胞浆的70%～90%，是细胞的重要组成成分。较普 遍的观点认为，只有在含水的环境中微生物才能存活。但也有 人发现在无水碳氢化合物中微生物可长期存活。 碳源：碳源是构成细胞的重要物质。有些微生物的碳源必须来 自有机碳化合物如糖、蛋白质、脂肪、有机酸等（同时利用其 化学能），属异养型；有些微生物不需有机碳化合物，以CO2 为碳源，属自养型（分为光能自养型和化能自养型）。
第二篇 微生物的分类
蘑菇
霉菌
啤酒酵母
红酵母
第三篇 微生物的特点
五大共性：小、多、快、强、广
体积小，面积大； 吸收多，转化快； 生长旺，繁殖快； 适应强，易变异； 分布广，种类多 ；
第四篇 细菌 细菌的菌落特征： 单个或少数细菌细胞生长繁殖后，会形成以母细胞为中心的一 堆肉眼可见、有一定形态构造的子细胞集团，这就是菌落。细菌 菌落常表现为湿润、粘稠、光滑、较透明、易挑取、质地均匀以 及菌落正反面或边缘与中央部位颜色一致等。细菌的菌落特征因 种而异。可作为鉴定细菌种的依据。
谭旺 2014-09-26
主要内容
微生物定义、分类、特点、危害、营养及生长
细菌、霉菌、酵母菌概念、繁殖及菌落特征
药品生产中微生物污染的控制
第一篇 微生物定义
分枝杆菌
葡萄球菌
艾滋病毒
第一篇 微生物定义
普通光学显微镜的分辨率为0.25um。一般细菌都大于0.25um，故可 用普通光学显微镜观察。
第六篇 酵母菌 酵母菌的菌落特征： 大多数酵母菌的菌落特征与细菌相似，但比细菌菌落大而厚， 菌落表面光滑、湿润、粘稠，容易挑起，菌落质地均匀，正反 面和边缘、中央部位的颜色都很均一，菌落多为乳白色，少数 为红色，个别为黑色。
啤酒酵母的菌落
红酵母的菌落
各种酵母菌的菌落
第七篇 微生物的营养
水分、碳源、氮源、无机盐、生长因子
水分：水占细胞浆的70%～90%，是细胞的重要组成成分。较普 遍的观点认为，只有在含水的环境中微生物才能存活。但也有 人发现在无水碳氢化合物中微生物可长期存活。 碳源：碳源是构成细胞的重要物质。有些微生物的碳源必须来 自有机碳化合物如糖、蛋白质、脂肪、有机酸等（同时利用其 化学能），属异养型；有些微生物不需有机碳化合物，以CO2 为碳源，属自养型（分为光能自养型和化能自养型）。
第二篇 微生物的分类
蘑菇
霉菌
啤酒酵母
红酵母
第三篇 微生物的特点
五大共性：小、多、快、强、广
体积小，面积大； 吸收多，转化快； 生长旺，繁殖快； 适应强，易变异； 分布广，种类多 ；
第四篇 细菌 细菌的菌落特征： 单个或少数细菌细胞生长繁殖后，会形成以母细胞为中心的一 堆肉眼可见、有一定形态构造的子细胞集团，这就是菌落。细菌 菌落常表现为湿润、粘稠、光滑、较透明、易挑取、质地均匀以 及菌落正反面或边缘与中央部位颜色一致等。细菌的菌落特征因 种而异。可作为鉴定细菌种的依据。
制药厂 微生物基础知识培训
白喉棒状杆菌 炭疽芽胞杆菌
杆菌(bacillus) 杆菌(bacillus)
杆菌的形态多样
分枝杆菌 双歧杆菌
螺形菌(spiral 螺形菌(spiral bacterium)
弧菌
螺菌
螺杆菌
2、细菌的繁殖
细菌生长速度很快，一般约 细菌生长速度很快，一般约20min分 分 裂一次。若按此速度计算， 裂一次。若按此速度计算，细菌群体将庞 大到难以想象的程度。 大到难以想象的程度。但事实上由于细菌 繁殖中营养物质的逐渐消耗， 繁殖中营养物质的逐渐消耗，有害代谢产 物的逐渐积累， 物的逐渐积累，细菌不可能始终保持高速 度的无限繁殖。经过一段时间后， 度的无限繁殖。经过一段时间后，细菌繁 殖速度逐渐减慢，死亡菌数增多， 殖速度逐渐减慢，死亡菌数增多，活菌增 长率随之下降并趋于停滞。 长率随之下降并趋于停滞。
热原与内毒素
许多细菌、病毒和真菌（如酵母菌） 许多细菌、病毒和真菌（如酵母菌）都能产生热 原。热原是微量即可引起恒温动物体温异常升高 的物质的总称。主要物质为细菌内毒素、 的物质的总称。主要物质为细菌内毒素、胞壁酰 二肽及其他抗原抗体复合物、 二肽及其他抗原抗体复合物、半抗体原物质和某 些药物（类固醇） 些药物（类固醇）等。
人体中的微生物
人自出生后，外界的微生物就逐渐进入人体。在 人自出生后，外界的微生物就逐渐进入人体。 正常人体皮肤、粘膜及外界相通的各种腔道（ 正常人体皮肤、粘膜及外界相通的各种腔道（如 口腔、鼻咽腔、肠道和泌尿道）等部位， 口腔、鼻咽腔、肠道和泌尿道）等部位，存在着 对人体无害的微生物群，包括细菌、真菌、 对人体无害的微生物群，包括细菌、真菌、螺旋 支原体等，称为正常菌群 正常菌群。 体、支原体等，称为正常菌群。 能使宿主致病的为致病菌或病原菌 致病菌或病原菌， 能使宿主致病的为致病菌或病原菌，不能造成宿 主感染的为非致病菌或非病原菌 非致病菌或非病原菌。 主感染的为非致病菌或非病原菌。有些细菌在正 常情况下并不致病， 常情况下并不致病，但当在某些条件改变的特殊 情况下可以致病， 情况下可以致病，这类菌称为条件致病菌或机会 致病菌
2024版药典微生物培训
仪器设备应定期进行校准和维护保养，确保其性能和精 度。
对重要仪器设备进行备份和冗余配置，确保实验的连续 性和稳定性。
实验操作规范与流程优化
制定详细的实验操作规范，包 括样品处理、培养基制备、接
种、培养等步骤。
对实验流程进行优化，提高实 验效率和准确性。
严格遵守无菌操作规程，避免 微生物污染。
建立实验操作的复核和纠错机 制，确保实验结果的可靠性。
该标准收载了药品中微生物的限度、检查方法以及指导原则等内容，为药品生产、 检验和使用提供了统一的法定依据。
药典微生物标准对于保障公众用药安全具有重要意义。
新版药典微生物标准变化点
01
增加了新的微生物种类 和检查项目，以更全面 地控制药品中的微生物 污染。
02
对部分微生物限度进行 了调整，以更好地反映 药品的实际污染情况。
微生物的繁殖方式
包括二分裂、出芽、孢子生殖等多种 方式，不同微生物具有不同的繁殖方 式和繁殖速度。
微生物在药品生产中作用
微生物的污染与防治
01
了解微生物污染的途径和防治措施，保证药品生产的质量和安
全。
微生物在药品生产中的应用
02
利用微生物进行发酵生产抗生素、维生素等药品，以及利用微
生物进行生物转化和生物催化等反应。
健康管理
对操作人员进行定期健康 检查，患有传染病或皮肤 病的人员不得从事药品生 产工作。
监控与纠偏措施
质量控制实验室
设立质量控制实验室，对原料、辅料、中 间品及成品进行微生物限度、无菌等项目
的检测。
微生物监测
定期对药品生产过程中的关键控制 点进行微生物监测，包括空气、设
备表面、操作人员手部等。
A
药品GMP卫生管理与微生物基础知识培训-图文
革、石油等行业，发挥了越来越重要的作用。例如与我们日常生活密切相关的如酸奶、酒 类、抗生素、疫苗等。
▪ 2. 微生物的危害 ▪ 微生物中也有一部分能引起人及动、植物发生病害，这些具有致病性的微生物，称为病原
微生物。如人类的许多传染病（感冒、伤寒、痢疾、结核、脊髄灰质炎、病毒性肝炎等） ，均是由病原微生物引起的。
▪ （3）微波 是一种波长为1mm～1m的电磁波，可穿透玻璃、塑料薄膜及陶瓷等物质，但 不能穿透金属表面。多用于检验室用品、无菌室的用具的消毒。
▪ 病毒没有细胞构造，病毒粒子的主要成分是核酸和蛋白质，在宿主细胞协助下，通过核酸 的复制和核酸蛋白装配的形式进行增殖。病毒的结构通常有螺旋对称型、20面体立体对称 型和复合对称型。
▪ 2. 病毒的增殖
▪ 病毒只有在宿主的活细胞里才能进行增殖。病毒的增殖不是二分裂方式，而是以其基因组 为模板，藉DNA多聚酶或RNA多聚酶以及其它必要因素，经过复杂的生化合成过程，复制 出病毒的基因组。此时宿主细胞的生化合成受到抑制，病毒基因则经过转录、翻译等过程 ，产生大量病毒蛋白质，再经过装配，最终释放出子代病毒。病毒这种以核酸分子为模板 进行增殖的方式称为自我复制。
▪ 2. 细菌的繁殖
▪ 二分裂繁殖是细菌最普遍、最主要的繁殖方式。在分裂前先延长菌体，染色体复制为二 ，然后垂直于长轴分裂，细胞赤道附近的细胞质膜凹陷生长，直至形成横隔膜，同时形成 横隔壁，这样便产生两个子细胞。
▪ 细菌生长速度很快，一般约20min分裂一次。若按此速度计算，细菌群体将庞大到难以想 象的程度。但事实上由于细菌繁殖中营养物质的逐渐消耗，有害代谢产物的逐渐积累，细 菌不可能始终保持高速度的无限繁殖。经过一段时间后，细菌繁殖速度逐渐减慢，死亡菌 数增多，活菌增长率随之下降并趋于停滞。
▪ 2. 微生物的危害 ▪ 微生物中也有一部分能引起人及动、植物发生病害，这些具有致病性的微生物，称为病原
微生物。如人类的许多传染病（感冒、伤寒、痢疾、结核、脊髄灰质炎、病毒性肝炎等） ，均是由病原微生物引起的。
▪ （3）微波 是一种波长为1mm～1m的电磁波，可穿透玻璃、塑料薄膜及陶瓷等物质，但 不能穿透金属表面。多用于检验室用品、无菌室的用具的消毒。
▪ 病毒没有细胞构造，病毒粒子的主要成分是核酸和蛋白质，在宿主细胞协助下，通过核酸 的复制和核酸蛋白装配的形式进行增殖。病毒的结构通常有螺旋对称型、20面体立体对称 型和复合对称型。
▪ 2. 病毒的增殖
▪ 病毒只有在宿主的活细胞里才能进行增殖。病毒的增殖不是二分裂方式，而是以其基因组 为模板，藉DNA多聚酶或RNA多聚酶以及其它必要因素，经过复杂的生化合成过程，复制 出病毒的基因组。此时宿主细胞的生化合成受到抑制，病毒基因则经过转录、翻译等过程 ，产生大量病毒蛋白质，再经过装配，最终释放出子代病毒。病毒这种以核酸分子为模板 进行增殖的方式称为自我复制。
▪ 2. 细菌的繁殖
▪ 二分裂繁殖是细菌最普遍、最主要的繁殖方式。在分裂前先延长菌体，染色体复制为二 ，然后垂直于长轴分裂，细胞赤道附近的细胞质膜凹陷生长，直至形成横隔膜，同时形成 横隔壁，这样便产生两个子细胞。
▪ 细菌生长速度很快，一般约20min分裂一次。若按此速度计算，细菌群体将庞大到难以想 象的程度。但事实上由于细菌繁殖中营养物质的逐渐消耗，有害代谢产物的逐渐积累，细 菌不可能始终保持高速度的无限繁殖。经过一段时间后，细菌繁殖速度逐渐减慢，死亡菌 数增多，活菌增长率随之下降并趋于停滞。
药厂微生物基础知识培训
药厂微生物基础知识培训在药厂工作的小伙伴们，今天我们聊聊微生物的那些事儿。
哎呀，微生物听起来很高大上，实际上它们可就在我们身边，像是小朋友在院子里玩耍一样，活跃得很。
它们可不是小透明，实际上是药品生产中的超级英雄！想象一下，如果没有这些微生物，我们的药可能就会成了“无本之木”，你说说，多可怕啊。
微生物啊，种类繁多，有细菌、真菌、病毒，还有那些让人心烦的霉菌。
你知道吗？很多抗生素都是从微生物中提炼出来的，真是“哪里有生命，哪里就有奇迹”。
比如青霉素，那可是从青霉菌里提炼的，听起来是不是像个小魔法师？这种神奇的东西可帮助我们抵抗各种细菌，真是感恩不已。
它们在实验室里辛苦工作，就像是默默无闻的超人，没人看到却无处不在。
微生物也有它们的“个性”。
有些温顺得像小绵羊，轻轻松松就能用来做药；有些则像小霸王，惹不得，弄不好就会让你受伤。
比如说那些致病菌，就像是街头的小流氓，专门捣乱，咱们可得小心为妙。
我们在药厂里，要是没有搞定这些顽皮的小家伙，那可真是“栽了个跟头”，药也不能顺利生产，得不偿失。
说到微生物的培育，那可是门大学问。
你想啊，养活它们就像养宠物，得有合适的环境、营养，还有那点温度，才能让它们欢快成长。
想象一下，把它们放在温暖、湿润的环境里，简直就像是在开party，欢天喜地，生长得特别快。
但是，一旦环境不对，哎呀，那可就麻烦了，生长速度直线下降，简直是“无米之炊”。
所以说，掌握微生物的生长条件，简直就是制药成功的关键！在药厂，清洁卫生更是重中之重。
咱们的生产环境可得像个无菌小世界，任何小灰尘都不能放过。
你想啊，要是让不该进来的小家伙混进来了，那可就得“哭天喊地”了。
为了保持环境洁净，咱们得勤洗手、穿防护服，就像是武林高手出门前的一番准备，绝不能掉以轻心。
还有就是，咱们得定期进行微生物检测。
就像吃饭前要检查菜是否新鲜一样，生产前得确认微生物的状态。
我们要确保它们健康又活泼，绝不能让不合格的小家伙混入我们的药品中，这可关系到每个人的健康，谁都不想“闹笑话”。
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三、料
A、原辅料； B、内包材； C、与药品接触的其它部分（气体、活
性炭）
注射用水
WFI对产品质量的重要性 微生物指标 法定：10个/100ml CFU 内控：8个/100ml CFU
WFI微生物指标控制 生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
四、机
设备和器具与药品直接接触 特别是设备或设施的卫生死角（胶塞机、配制罐及
药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
控制微生物污染途径
环需要注意或控制的部分
A、粒子指标的控制； B、微生物指标的控制。
生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
过度杀 灭法
残存概 率法
流通蒸 汽法
除菌 过滤法
Fo>12 10-6
Fo>8 10-6
热稳定性好的产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而 不是仅依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo 热不稳定产品 0.1% 加热是无菌生产工艺（除菌过滤）的补充手段
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000 个／(min·人)。 ④无口罩发菌量：有口罩发菌量为(1：7)～(1：14)。
人员不良行为所产生的污染:
当有如下行为时将相应增加微粒的产生量:
- 吸烟者的呼吸 - 喷嚏 - 搓手 - 行走 - 跺脚
500% 2000% 200% 200% 5000%
控制微生物污染途径
3500000
动态
尘粒最大允许数/m3
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
1
3500
1
1
350000
2000
2000 20000
3500000 不作规定
20000 不作规定
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）
级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考
虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3
洁净区空气洁净度等级:
洁净室(区)空气洁净度级别表
━━━━━━┯━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━
│ 尘粒最大允许数/立方米│ 微生物最大允许数
洁净度级别 ├─────┬─────┼───────┬─────
│ ≥0.5μm │ ≥5μm │浮游菌/立方米 │沉降菌/皿
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别
浮游菌 cfu/m3
表面菌*
100
<3
<3
10 000 100 000
< 20 < 100
<t;3 < 10 －
衣服* <5 < 20 －
其相关工艺联接输送管道）
控制微生物污染途径
设备和器具的清洗 清洁程序必须经过验证 严格按清洗周期清洗 清洗和存放设备、器具处应与生产区域洁净等
级相同 注重与物料接触设施及部件处理（特别是F0低
品种）
控制微生物污染途径
五、法
上述各种控制方法应该已相关SOP形式存在。
SOP执行基础管理人员作用。
细菌数/100CM
300 200 450
70 100 150 22000 100
更衣的目的：
想混进去，没门！
操作幅度
洁净区行为要控制，要缓慢移动，保持 好的身体姿势，轻声谈话，减少交谈频 率等。 人的行为是维持洁净区平衡不可或缺的。
个人卫生（洗手消毒）
手的卫生
每只手可携带40万个细菌；刚洗过 的手，每平方厘米也可检验出3200 个细菌 。
100 级 │ 3,500 │ 0 │
5
│1
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
10,000 级 │ 350,000 │ 2,000 │ 100
│3
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
100,000 级 │3,500,000 │ 20,000 │ 500
洗净的手(用消毒剂)
正确洗手的步骤：
1. 手心搓手心； 2. 手心搓手背； 3. 手指交叉； 4. 手心搓拇指； 5. 手心搓手腕。
其它
净化工作服处理运送方式、无菌手套的处理及穿 戴、消毒剂更换配制、维修人员操作。
控制微生物污染途径
二、环
洁净度测定包括： 悬浮粒子 微生物
- 浮游菌 - 沉降菌
控制微生物污染途径
根据国外实验资料，可以认为人员的发菌量有以下数据 可供参考。
①洁净室内当工作人员穿无菌服时： 静止时的发菌量一般为10～300 个／(min·人)； 躯体一般活动时的发菌量为150～1000 个／(min·人)； 快步行走时的发菌量为900—2500 个／(min·人)。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700 个／(min·人)，喷 嚏一次的发菌量一般为4000～60000 个／(min·人)。
微生物的主要类群：四叠球菌
细菌的繁殖：二分裂繁殖
微生物的主要类群：黑曲霉菌
微生物的主要类群：丝状真菌
真菌的繁殖：分生孢子
微生物的益处
啤酒，葡萄酒的生产 面包酵母的生产 奶酪的生产 醋的生产 酸奶的生产 维生素的生产 类固醇的生产 抗菌素、干扰素的生产
分解废物，循环利用
帮助肠道中的食物消 化
GMP的信条:
有章可循
有据可查
GMP
照章办事
其它需要注意部分
特殊情况下处理SOP 空调系统停电、联动线（冻干机）、制水机系统 出现故障处理流程、注意点
分车间、重点是微生物控制
思考题：
通过本次学习，你岗位有哪些过程 控制需要完善（微生物）
分别从“人、机、料、法、环”五方面分工序 排查。
知识回顾 Knowledge Review
LRV>7 0.1%
不能加热的产品
LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般 上游为107下游为1，则LRV=7
由于后续无菌操作较多，最终产品达到的无菌保 证水平远低于除菌过滤的本身的能力
什么是微生物
它们是非常小的单细胞或多细胞生物，肉眼无法看到。 它们对营养的要求非常低。 它们是一类繁殖非常快的生物。 它们非常容易发生变异。 它们无处不在。 大多数微生物对人类有益。 有些微生物对人类有害。
微生物基础 知识培训
目的
无菌定义 微生物污染的相关知识 药品微生物污染的来源和预防
药典对无菌保证定量标准
没有任何活的微生物 Fo不小于8分钟 经灭菌后，产品中污染菌存活的概率不
大于百万分之一。 无菌保证值：污染菌存活概率负对数，
经灭菌后，产品的无菌保证值不小于6
不同工艺无菌保证比较表
主要的微生物污染源
空气 水 设备 原辅料 人员
微生物的污染途径
自身污染：由于患者和员工自身携带微生 物而污染。
接触污染：由于和非无菌的用具、器械或 人的接触而污染。
空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、 附着或被吸入而污染。
其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
控制微生物的污染途径
1～10万个细菌/1cm2 皮肤表面!
洗手的重要性:
用流水（如自来水）洗手，能使手上 的致病微生物减少80%；
用皂液充分洗手，再用自来水冲洗能 使致病微生物减少95%。
洗手后正确使用消毒剂能使致病微生 物减少到99%。
洗手的正确方法
手的细菌对照实验
未洗的手
漂洗的手(只用清水)
洗净的手(用皂液)
除虫
微生物的害处
导致伤口感染 导致胃肠不适 引起感冒，咳嗽 尿道感染 败血症 癌症 脑脊膜炎 破伤风 艾滋病
药品生产中微生物控制
为什么要对药品生产进行微生物控制？ 微生物可以致病。特别是注射剂的危害。
如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份 和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁 殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅24 小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。
祝您成功！
微生物存在
水 空气 衣服 地面 废水 排水口 洗手池 嘴
头发 皮肤 鼻子 肠道 食物 昆虫 动物
等等
微生物的主要类群：杆菌(大肠杆菌)
大肠杆菌(带鞭毛)
微生物的主要类群：杆菌(碳疽)
沙门氏菌
微生物的主要类群：葡萄球菌
微生物的主要类群：链球菌
微生物的主要类群：弧状菌
有效地阻止室外的污染侵入室内。 迅速有效地排除室内已发生的污染。 控制污染源，减少污染发生量。
控制微生物污染途径
污染途径及解决措施 人、机、料、法、环
控制微生物污染途径
一、人 在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有 细菌(其中约l％为病原性的)，人通过呼吸、讲 话、操作也会散布细菌。
│ 10
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
300,000 级 │10,500,000│ 60,000 │
-
│ 15
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欧盟 GMP 2002 微粒指标
级别
A B C D
静态
≥0.5μm 3500 3500 350000
人员需要规范或注意的部分：
净化工作服穿戴
更衣
更衣
标准更衣程序： 一更：脱衣→换鞋→洗手 二更：穿洁净服/戴帽子/戴口罩 缓冲：消毒双手→ 洁净区...
A、原辅料； B、内包材； C、与药品接触的其它部分（气体、活
性炭）
注射用水
WFI对产品质量的重要性 微生物指标 法定：10个/100ml CFU 内控：8个/100ml CFU
WFI微生物指标控制 生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
四、机
设备和器具与药品直接接触 特别是设备或设施的卫生死角（胶塞机、配制罐及
药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
控制微生物污染途径
环需要注意或控制的部分
A、粒子指标的控制； B、微生物指标的控制。
生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
过度杀 灭法
残存概 率法
流通蒸 汽法
除菌 过滤法
Fo>12 10-6
Fo>8 10-6
热稳定性好的产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而 不是仅依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo 热不稳定产品 0.1% 加热是无菌生产工艺（除菌过滤）的补充手段
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000 个／(min·人)。 ④无口罩发菌量：有口罩发菌量为(1：7)～(1：14)。
人员不良行为所产生的污染:
当有如下行为时将相应增加微粒的产生量:
- 吸烟者的呼吸 - 喷嚏 - 搓手 - 行走 - 跺脚
500% 2000% 200% 200% 5000%
控制微生物污染途径
3500000
动态
尘粒最大允许数/m3
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
1
3500
1
1
350000
2000
2000 20000
3500000 不作规定
20000 不作规定
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）
级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考
虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3
洁净区空气洁净度等级:
洁净室(区)空气洁净度级别表
━━━━━━┯━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━
│ 尘粒最大允许数/立方米│ 微生物最大允许数
洁净度级别 ├─────┬─────┼───────┬─────
│ ≥0.5μm │ ≥5μm │浮游菌/立方米 │沉降菌/皿
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别
浮游菌 cfu/m3
表面菌*
100
<3
<3
10 000 100 000
< 20 < 100
<t;3 < 10 －
衣服* <5 < 20 －
其相关工艺联接输送管道）
控制微生物污染途径
设备和器具的清洗 清洁程序必须经过验证 严格按清洗周期清洗 清洗和存放设备、器具处应与生产区域洁净等
级相同 注重与物料接触设施及部件处理（特别是F0低
品种）
控制微生物污染途径
五、法
上述各种控制方法应该已相关SOP形式存在。
SOP执行基础管理人员作用。
细菌数/100CM
300 200 450
70 100 150 22000 100
更衣的目的：
想混进去，没门！
操作幅度
洁净区行为要控制，要缓慢移动，保持 好的身体姿势，轻声谈话，减少交谈频 率等。 人的行为是维持洁净区平衡不可或缺的。
个人卫生（洗手消毒）
手的卫生
每只手可携带40万个细菌；刚洗过 的手，每平方厘米也可检验出3200 个细菌 。
100 级 │ 3,500 │ 0 │
5
│1
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
10,000 级 │ 350,000 │ 2,000 │ 100
│3
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
100,000 级 │3,500,000 │ 20,000 │ 500
洗净的手(用消毒剂)
正确洗手的步骤：
1. 手心搓手心； 2. 手心搓手背； 3. 手指交叉； 4. 手心搓拇指； 5. 手心搓手腕。
其它
净化工作服处理运送方式、无菌手套的处理及穿 戴、消毒剂更换配制、维修人员操作。
控制微生物污染途径
二、环
洁净度测定包括： 悬浮粒子 微生物
- 浮游菌 - 沉降菌
控制微生物污染途径
根据国外实验资料，可以认为人员的发菌量有以下数据 可供参考。
①洁净室内当工作人员穿无菌服时： 静止时的发菌量一般为10～300 个／(min·人)； 躯体一般活动时的发菌量为150～1000 个／(min·人)； 快步行走时的发菌量为900—2500 个／(min·人)。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700 个／(min·人)，喷 嚏一次的发菌量一般为4000～60000 个／(min·人)。
微生物的主要类群：四叠球菌
细菌的繁殖：二分裂繁殖
微生物的主要类群：黑曲霉菌
微生物的主要类群：丝状真菌
真菌的繁殖：分生孢子
微生物的益处
啤酒，葡萄酒的生产 面包酵母的生产 奶酪的生产 醋的生产 酸奶的生产 维生素的生产 类固醇的生产 抗菌素、干扰素的生产
分解废物，循环利用
帮助肠道中的食物消 化
GMP的信条:
有章可循
有据可查
GMP
照章办事
其它需要注意部分
特殊情况下处理SOP 空调系统停电、联动线（冻干机）、制水机系统 出现故障处理流程、注意点
分车间、重点是微生物控制
思考题：
通过本次学习，你岗位有哪些过程 控制需要完善（微生物）
分别从“人、机、料、法、环”五方面分工序 排查。
知识回顾 Knowledge Review
LRV>7 0.1%
不能加热的产品
LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般 上游为107下游为1，则LRV=7
由于后续无菌操作较多，最终产品达到的无菌保 证水平远低于除菌过滤的本身的能力
什么是微生物
它们是非常小的单细胞或多细胞生物，肉眼无法看到。 它们对营养的要求非常低。 它们是一类繁殖非常快的生物。 它们非常容易发生变异。 它们无处不在。 大多数微生物对人类有益。 有些微生物对人类有害。
微生物基础 知识培训
目的
无菌定义 微生物污染的相关知识 药品微生物污染的来源和预防
药典对无菌保证定量标准
没有任何活的微生物 Fo不小于8分钟 经灭菌后，产品中污染菌存活的概率不
大于百万分之一。 无菌保证值：污染菌存活概率负对数，
经灭菌后，产品的无菌保证值不小于6
不同工艺无菌保证比较表
主要的微生物污染源
空气 水 设备 原辅料 人员
微生物的污染途径
自身污染：由于患者和员工自身携带微生 物而污染。
接触污染：由于和非无菌的用具、器械或 人的接触而污染。
空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、 附着或被吸入而污染。
其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
控制微生物的污染途径
1～10万个细菌/1cm2 皮肤表面!
洗手的重要性:
用流水（如自来水）洗手，能使手上 的致病微生物减少80%；
用皂液充分洗手，再用自来水冲洗能 使致病微生物减少95%。
洗手后正确使用消毒剂能使致病微生 物减少到99%。
洗手的正确方法
手的细菌对照实验
未洗的手
漂洗的手(只用清水)
洗净的手(用皂液)
除虫
微生物的害处
导致伤口感染 导致胃肠不适 引起感冒，咳嗽 尿道感染 败血症 癌症 脑脊膜炎 破伤风 艾滋病
药品生产中微生物控制
为什么要对药品生产进行微生物控制？ 微生物可以致病。特别是注射剂的危害。
如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份 和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁 殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅24 小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。
祝您成功！
微生物存在
水 空气 衣服 地面 废水 排水口 洗手池 嘴
头发 皮肤 鼻子 肠道 食物 昆虫 动物
等等
微生物的主要类群：杆菌(大肠杆菌)
大肠杆菌(带鞭毛)
微生物的主要类群：杆菌(碳疽)
沙门氏菌
微生物的主要类群：葡萄球菌
微生物的主要类群：链球菌
微生物的主要类群：弧状菌
有效地阻止室外的污染侵入室内。 迅速有效地排除室内已发生的污染。 控制污染源，减少污染发生量。
控制微生物污染途径
污染途径及解决措施 人、机、料、法、环
控制微生物污染途径
一、人 在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有 细菌(其中约l％为病原性的)，人通过呼吸、讲 话、操作也会散布细菌。
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300,000 级 │10,500,000│ 60,000 │
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欧盟 GMP 2002 微粒指标
级别
A B C D
静态
≥0.5μm 3500 3500 350000
人员需要规范或注意的部分：
净化工作服穿戴
更衣
更衣
标准更衣程序： 一更：脱衣→换鞋→洗手 二更：穿洁净服/戴帽子/戴口罩 缓冲：消毒双手→ 洁净区...