药厂微生物基础知识培训教材

细菌数/100CM
300 200 450
70 100 150 22000 100
更衣的目的：
想混进去，没门！
操作幅度
洁净区行为要控制，要缓慢移动，保持 好的身体姿势，轻声谈话，减少交谈频 率等。 人的行为是维持洁净区平衡不可或缺的。
个人卫生（洗手消毒）
手的卫生
每只手可携带40万个细菌；刚洗过 的手，每平方厘米也可检验出3200 个细菌 。
除虫
微生物的害处
导致伤口感染 导致胃肠不适 引起感冒，咳嗽 尿道感染 败血症 癌症 脑脊膜炎 破伤风 艾滋病
药品生产中微生物控制
为什么要对药品生产进行微生物控制？ 微生物可以致病。特别是注射剂的危害。
如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份 和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁 殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅24 小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。
其相关工艺联接输送管道）
控制微生物污染途径
设备和器具的清洗 清洁程序必须经过验证 严格按清洗周期清洗 清洗和存放设备、器具处应与生产区域洁净等
级相同 注重与物料接触设施及部件处理（特别是F0低
品种）
控制微生物污染途径
五、法
上述各种控制方法应该已相关SOP形式存在。
SOP执行基础管理人员作用。
GMP的信条:
有章可循
有据可查
GMP
照章办事
其它需要注意部分
特殊情况下处理SOP 空调系统停电、联动线（冻干机）、制水机系统 出现故障处理流程、注意点
分车间、重点是微生物控制
思考题：
通过本次学习，你岗位有哪些过程 控制需要完善（微生物）
分别从“人、机、料、法、环”五方面分工序 排查。
知识回顾 Knowledge Review
控制微生物污染途径
根据国外实验资料，可以认为人员的发菌量有以下数据 可供参考。
①洁净室内当工作人员穿无菌服时： 静止时的发菌量一般为10～300 个／(min·人)； 躯体一般活动时的发菌量为150～1000 个／(min·人)； 快步行走时的发菌量为900—2500 个／(min·人)。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700 个／(min·人)，喷 嚏一次的发菌量一般为4000～60000 个／(min·人)。
药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
Βιβλιοθήκη Baidu制微生物污染途径
环需要注意或控制的部分
A、粒子指标的控制； B、微生物指标的控制。
生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
│ 10
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
300,000 级 │10,500,000│ 60,000 │
-
│ 15
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欧盟 GMP 2002 微粒指标
级别
A B C D
静态
≥0.5μm 3500 3500 350000
1～10万个细菌/1cm2 皮肤表面!
洗手的重要性:
用流水（如自来水）洗手，能使手上 的致病微生物减少80%；
用皂液充分洗手，再用自来水冲洗能 使致病微生物减少95%。
洗手后正确使用消毒剂能使致病微生 物减少到99%。
洗手的正确方法
手的细菌对照实验
未洗的手
漂洗的手(只用清水)
洗净的手(用皂液)
微生物的主要类群：四叠球菌
细菌的繁殖：二分裂繁殖
微生物的主要类群：黑曲霉菌
微生物的主要类群：丝状真菌
真菌的繁殖：分生孢子
微生物的益处
啤酒，葡萄酒的生产 面包酵母的生产 奶酪的生产 醋的生产 酸奶的生产 维生素的生产 类固醇的生产 抗菌素、干扰素的生产
分解废物，循环利用
帮助肠道中的食物消 化
有效地阻止室外的污染侵入室内。 迅速有效地排除室内已发生的污染。 控制污染源，减少污染发生量。
控制微生物污染途径
污染途径及解决措施 人、机、料、法、环
控制微生物污染途径
一、人 在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有 细菌(其中约l％为病原性的)，人通过呼吸、讲 话、操作也会散布细菌。
LRV>7 0.1%
不能加热的产品
LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般 上游为107下游为1，则LRV=7
由于后续无菌操作较多，最终产品达到的无菌保 证水平远低于除菌过滤的本身的能力
什么是微生物
它们是非常小的单细胞或多细胞生物，肉眼无法看到。 它们对营养的要求非常低。 它们是一类繁殖非常快的生物。 它们非常容易发生变异。 它们无处不在。 大多数微生物对人类有益。 有些微生物对人类有害。
三、料
A、原辅料； B、内包材； C、与药品接触的其它部分（气体、活
性炭）
注射用水
WFI对产品质量的重要性 微生物指标 法定：10个/100ml CFU 内控：8个/100ml CFU
WFI微生物指标控制 生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
四、机
设备和器具与药品直接接触 特别是设备或设施的卫生死角（胶塞机、配制罐及
人员需要规范或注意的部分：
净化工作服穿戴
更衣
更衣
标准更衣程序： 一更：脱衣→换鞋→洗手 二更：穿洁净服/戴帽子/戴口罩 缓冲：消毒双手→ 洁净区...
更衣
着衣种类
上衣内侧 外侧
裤子内侧 外侧
帽子内侧 外侧
口罩内侧
测定日期
使用五日后 使用五日后 使用五日后 使用五日后 使用五日后 使用五日后 使用一日后 使用一日后
微生物基础 知识培训
目的
无菌定义 微生物污染的相关知识 药品微生物污染的来源和预防
药典对无菌保证定量标准
没有任何活的微生物 Fo不小于8分钟 经灭菌后，产品中污染菌存活的概率不
大于百万分之一。 无菌保证值：污染菌存活概率负对数，
经灭菌后，产品的无菌保证值不小于6
不同工艺无菌保证比较表
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000 个／(min·人)。 ④无口罩发菌量：有口罩发菌量为(1：7)～(1：14)。
人员不良行为所产生的污染:
当有如下行为时将相应增加微粒的产生量:
- 吸烟者的呼吸 - 喷嚏 - 搓手 - 行走 - 跺脚
500% 2000% 200% 200% 5000%
控制微生物污染途径
主要的微生物污染源
空气 水 设备 原辅料 人员
微生物的污染途径
自身污染：由于患者和员工自身携带微生 物而污染。
接触污染：由于和非无菌的用具、器械或 人的接触而污染。
空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、 附着或被吸入而污染。
其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
控制微生物的污染途径
微生物存在
水 空气 衣服 地面 废水 排水口 洗手池 嘴
头发 皮肤 鼻子 肠道 食物 昆虫 动物
等等
微生物的主要类群：杆菌(大肠杆菌)
大肠杆菌(带鞭毛)
微生物的主要类群：杆菌(碳疽)
沙门氏菌
微生物的主要类群：葡萄球菌
微生物的主要类群：链球菌
微生物的主要类群：弧状菌
祝您成功！
100 级 │ 3,500 │ 0 │
5
│1
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
10,000 级 │ 350,000 │ 2,000 │ 100
│3
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
100,000 级 │3,500,000 │ 20,000 │ 500
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别
浮游菌 cfu/m3
表面菌*
100
<3
<3
10 000 100 000
< 20 < 100
<5 < 10 地
－
手套* <3 < 10 －
衣服* <5 < 20 －
过度杀 灭法
残存概 率法
流通蒸 汽法
除菌 过滤法
Fo>12 10-6
Fo>8 10-6
热稳定性好的产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而 不是仅依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo 热不稳定产品 0.1% 加热是无菌生产工艺（除菌过滤）的补充手段
3500000
动态
尘粒最大允许数/m3
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
1
3500
1
1
350000
2000
2000 20000
3500000 不作规定
20000 不作规定
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）
级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考
虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3
洗净的手(用消毒剂)
正确洗手的步骤：
1. 手心搓手心； 2. 手心搓手背； 3. 手指交叉； 4. 手心搓拇指； 5. 手心搓手腕。
其它
净化工作服处理运送方式、无菌手套的处理及穿 戴、消毒剂更换配制、维修人员操作。
控制微生物污染途径
二、环
洁净度测定包括： 悬浮粒子 微生物
- 浮游菌 - 沉降菌
洁净区空气洁净度等级:
洁净室(区)空气洁净度级别表
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│ 尘粒最大允许数/立方米│ 微生物最大允许数
洁净度级别 ├─────┬─────┼───────┬─────
│ ≥0.5μm │ ≥5μm │浮游菌/立方米 │沉降菌/皿
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