血管内皮衰老和氧化应激_陈波

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第二， 直接生产 ＲOS 的相关酶， 如内皮一氧化 氮合成酶（ eNOS） 催化精氨酸生产 NO， 不仅是 ＲOS 来源之一， 而且对内皮执行血管舒张功能密切相关 。 ［4 ］ ， 第 三 NOX 是 NADPH 氧 化 酶 催 化 亚 基 gp91 phox （ NOX2 ） 的同源物， 最初发现于吞噬细胞表 面， 但现在也发现存在于多种非吞噬细胞 ， 如内皮细 胞。NOX 家族成员有 7 个， 经典的 NOX1 ～ 5 和 2 个 双氧化酶 Duox1 和 Duox2 ， 内皮细胞膜上主要表达 NOX4 。因为 NADPH 氧化酶的非正常激活会对细 胞造成损伤， 该酶的激活是受到高度调节的。 NOX 可以被看成是与质膜结合的微小的电子传递链 ， 它 能够将分子氧通过单电子还原产生过氧化自由基 ， 并以此为基础形成一系列二级活性氧产物 ， 占到内 皮内源 性 ＲOS 来 源 的 近 10% 。 但 与 吞 噬 细 胞 中 NADPH 氧化酶所制造的 ＲOS 不同， NOX 所产生的 ＲOS 功能并 不 是 作 为 细 胞 防 御， 而是作为第二信 NOX 使， 参与细胞增殖、 分化、 凋亡的调节。 此外， ， 对血管生成及骨吸收也有一定的影响 同时还可作 为氧感受器调节促红细胞生成素（ EPO） 的产生。而 NOX 的异常表达和激活可能诱导肿瘤发生， 诱导血 管生成， 并与高血压、 动脉粥样硬化以及老年痴呆症 的发生和进展有关。 第四， 间接产生 ＲOS 的相关酶， 如内皮细胞黄 嘌呤氧化酶 （ xanthin oxidase ） 及过氧化物酶 （ peroxidase） 在脂肪酸代谢过程中也产生少量的 ＲOS。 ＲOS 不 仅 是 线 粒 体 氧 化 磷 酸 化 的 副 产 总之， 品， 而且在细胞内有多种其他来源， 并且在细胞正常 生理活动中发挥多种主动作用， 除了参与宿主防御， 更重要的是作为信使参与细胞精细的生物调节 。文 ＲOS 既是氧化还原应激的始发性因素， 献显示， 也 是细胞氧化还原势能和氧化还原信号原发的调控因 子， 调控基因表达、 激发应激信号等。 （ 三 ） 内皮的氧化应激损伤 在细胞水平， 氧化 损伤可引发广泛的反应， 从细胞增殖到生长阻滞、 衰 老及死亡。有学者利用细胞培养证明， 纳摩尔水平 的 ＲOS 可以促进细胞增生， 微摩尔水平的 ＲOS 可 以导致细胞凋亡， 毫摩尔水平的 ＲOS 导致细胞损伤
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锚定于细胞骨架， 正常生理条件下被转运至 26S 蛋 白酶体降解， 从而维持生理状态下 Nrf2 的低转录活 性；创伤及氧化应激可诱导 Nrf2 从 Keap1 解离并转 位至胞核， 启动下游超过 200 种以上的抗氧化、 抗炎 等相关靶基因的转录激活。 在细胞主要防御过程 Nrf2 在参与细胞抗氧化应激和抗外源性有毒物 中， 质等方面发挥重要作用， 是外源性有毒物质和氧化 应激的感受器， 与炎症反应、 呼吸系统疾病、 恶性肿 瘤、 癌前病变、 心血管疾病等的发生和发展有紧密的 ［6 ］ 联系 。 2． 内皮氧化应激和 PPAＲγ： 过氧化物酶体增殖 proliferator activator receptor γ， 激活受体（ peroxisomePPAＲγ） 是能量平衡和炎性过程中处于中心地位的 一种核受体。最近的研究显示 PPAＲγ 涉及到氧化 应激反应、 促氧化和抗氧化力量之间的失衡， 可能导 致细胞凋亡或坏死。 且 PPAＲγ 能与其他信号通路 Wnt / β catenin、 FOXO 通 路 等。 发生 联 系， 如 Nrf2 、 Nrf2 和 PPAＲγ 之间存在一个正反馈环， PPAＲγ 可
科 技 部 973 项 目 血 管 衰 老 的 细 胞 机 制 及 干 细 胞 修 复 （ 2013CB530700 ） 通讯作者
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说、 微量元素学说等
Hale Waihona Puke ， 也说明衰老是多因性、 综
合性和复杂性。限于篇幅， 本文仅从血管内皮衰老 和氧化应激之间关系角度做一综述 。 一、 血管内皮衰老和氧化应激 （ 一） 人体衰老血管的组织结构和功能改变 人体衰老时， 从形态及功能角度， 血管均发生明显改 变。表现在血管壁增厚， 管腔扩大， 血管硬度增加， 以及血流动力学的改变， 最终血管收缩和舒张功能 下降， 弹性变差。从组织结构角度， 内皮细胞也发生 增龄性改变， 包括内皮细胞通透性改变， 内皮下聚集 血浆大分子物质， 细胞内氧化产物聚集或细胞凋亡。 这些改变导致的内皮细胞功能紊乱， 是人类衰老和 疾病的基础， 也是血管衰老的主要特征之一。 从体 外细胞培养角度， 正常培养内皮细胞胞体呈多角形 或短梭形， 相互嵌台， 为单层呈铺路石状排列。衰老 内皮表现为细胞增殖速度明显下降， 分裂相的细胞 明显减少， 生长缓慢或呈生长停滞状态；细胞数量减 少， 排列稀疏、 立体感消失、 细胞间隔不清、 细胞的形 状趋向多样性、 不均一性增加、 胞体轮廓变清晰、 体 积增大；细胞胞浆出现空泡样改变、 细胞核区附近出 现黑色颗粒、 核膜内折在衰老内皮变化中表现最明 显、 核染色质固缩化， 最终细胞自然脱壁死亡。 （ 二） 内皮的活性氧来源 ＲOS 指细胞内含氧 且性质活跃物质的总称， 主要包括 1 种激发态的氧 超氧 分子， 即单线态氧分子 O2 ；3 种含氧的自由基，
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相关方式通过影响 Q 循环中的 Qo 半醌的氧还态和
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死亡。不同效应取决于活性氧 ＲOS 的种类、 剂量、 作用时间和细胞类型。 然而无论什么效应， 它主要 反映的是由氧化侵袭而激活的细胞内多种不同应激 信号途径之间的相互作用。血管内皮氧化应激损伤 与许多疾病过程有关， 包括动脉粥样硬化、 糖尿病、 肺纤维化、 神经退行性疾病和关节炎等， 被认为是机 体衰老的主要原因 。 ＲOS 超过 90% 由细胞内线 粒体呼吸链电子泄露产生， 是氧化磷酸化的副产物，
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血管内皮衰老和氧化应激
陈
2
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波
1， 2
陆燕蓉
1
陈又南
1
康裕建
1
程惊秋
1， △
（ 1 四川大学华西再生医学中心移植与免疫实验室，成都 610041 ； 四川泸州医学院基础医学院人体解剖学教研室，泸州 646000 ）
内皮活性氧主要来源于线粒体、 内皮一氧化氮合成酶和 NADPH 氧化酶 4 。过量活性氧是氧 化应激的主要原因， 也是内皮衰老及相关疾病的主要原因之一 。 但细胞已经进化出合适的抗氧化 AＲE 、 PPAＲγ、 SIＲT 和 FOXO 等。 其中， Nrf2 / Keap1信号通路及时清除过量活性氧， 如 Nrf2 / Keap1AＲE 信号通路是目前已知的最强大内源性抗氧化信号通路 。 而且， 这些通路之间可以协同作用抵 抗氧应激损伤并促进细胞存活。对内皮衰老和氧化应激之间的关系理解有助于提供防治氧化应激 相关疾病有用信息。 内皮衰老；氧化应激 中图分类号 Ｒ331 关键词 Endothelium Aging and Oxidative Stress
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21 世纪， 人口老龄化的速度明显加快。 流行病 60 岁以上老年人慢性病患病率达 60% ～ 学显示， 70% 。其 中， 高 血 脂 20% ～ 80% ， 高 血 压 20% ～ 40% ， 冠心病 10% ～ 30% ， 慢阻肺 10% ～ 20% ， 脑血 管病 5% ～ 10% ， 糖尿病 5% ～ 10% 。老龄化相关的 、 心 脑血管等严重危害健康的疾病成为全球面临和 关注的重大生命科学问题。 大量证据表明， 人体的衰老是从血管的老化和 血液细胞衰老开始的， 血管功能的老化， 血液细胞的 活力下降， 造成新陈代谢的缓慢， 随之而来的就是细 胞老化， 进而引起人体各器官的衰老及相关疾病的
· 寿命来调节 O2 生成的急速变化， 这一发现目前已 获多家实验室的证实， 业已成为线粒体学界的广泛
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共识。机体 90% 以上的氧分子在线粒体被消耗， 一 方面 O2 作为呼吸链电子终端受体参与生成 ATP 的 O2 可通过一系列化学 氧化磷酸化反应； 另一方面， 造成细胞损伤并导致疾病 反应产生有害氧自由基， 和衰老
2 CHEN Bo1， ， LU YanＲong1 ， CHEN YouNan1 ， KANG Yu-
摘要
△ Jian1 ， CHENG JingQiu1， （ 1 Key Laboratory of Transplant Engineering and Immunology ， Ministry of
Health，Ｒegenerative Medicine Ｒesearch Center ，West China Hospital，Sichuan University， Changdu 610041 ， School of Basic Medical Sciences ，Luzhou Medicine College，Luzhou China ；2 Department of Human Anatomy ，
－ ． ． · ）、 阴离子（ O2 羟基（ OH） 和氢过氧自由基 （ HO2 ） ； ． H2 O2 、 ＲOOH； 1 种 含 氮 的 氧 化 物， 2 种 过 氧 化 物， 1 NO。ＲOS 特点是存在寿命短， 如 O2 的平均寿命为 ． － · OH 为 200 μs， 、 H2 O2 2 μs， O2 到 目 前 为 止 除 NO、
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－ · 的产生途径之一；线粒体复合物 I 的异咯 化是 OO2 － · 嗪半醌也是生成 O2 部位， 且线粒体膜上的 CoQ 的
复合 含量与线粒体自由基产生速度呈正相关 ， 此外， 物 I 的黄素蛋白和复合物 III 的细胞色素 b566 也参
· 的 产 生。 线 粒 体 呼 吸 形 成 的 ΔP （ Δψ 和 与 OO2 ΔpH） 能直接控制呼吸链的 ＲOS 生成， 并以非线性