DNA修复的意义是什么

DNA修复的意义是什么
——2015年诺贝尔化学奖的故事
张田勘
新闻背景
2015年诺贝尔化学奖被授予瑞典科学家托马斯·林达尔、美国科学家保罗·莫德里奇和土耳其科学家阿齐兹·桑卡，表彰他们发现了细胞修复自身DNA的机制，为治疗癌症等疾病提供了丰富手段和广阔前景。

DNA是细胞中的核心部分，蕴藏着生物体的所有遗传密码，所有的遗传密码也称基因组。

一个细胞中的DNA链抽取出来并拉直，其长度可超过2米。

人体内的细胞高达数十亿个，所有细胞的DNA加起来的长度，可以往返地球和太阳之间250次。

人体细胞的DNA每天都受到来自外界的猛烈攻击，如化学反应、宇宙射线和温度变化等，这些因素都会对DNA造成破坏。

但是，人体的基因并没有因此变成一堆乱码和降解。

相反，大多数时候，它们一直循规守纪地在人体内保持完整状态。

原因在于，人和生物体都有一系列DNA修复系统和机制。

林达尔、莫德里奇和桑卡三位科学家，是因为各自阐明了与人类相关的若干DNA修复过程和机制而获得今年的诺贝尔化学奖。

他们的研究成果是三种不同的DNA修复机制。

（）发现碱基切除修复机制
——林达尔的贡献
20世纪60年代的科学界认为，保持稳定是蕴藏大量遗传信息的DNA的一种特性，否则，人和其他生物就不会有“龙生龙凤生凤”的繁衍。

但是，当时正在美国普林斯顿大学进行博士后研究的林达尔对DNA的稳定性提出质疑，这是他从自己研究的主要对象RNA进行试验产生的疑问，因为在试验中会对RNA加热，结果导致RNA分子迅速降解。

同样的情况是，如果DNA受到外界因素，如加热和辐射的影响，是否会造成DNA的不稳定？
几年后他返回瑞典卡罗林斯卡医学院，开始寻找这一问题的答案。

一些直接试验结果证明他的怀疑是正确的，DNA虽然有较强的稳定性，但仍然会发生降解和损害。

林达尔估计，每天基因组都会发生数千次的损伤，这与生命能持续存在并完好无缺的现象直接相悖。

这也意味着，可能存在着一套修复DNA缺陷的系统。

为解开这个谜团，林达尔采用细菌为研究对象，寻找能修复损伤DNA的物质。

细菌的DNA与人类一样，也是由四种核苷酸组成。

DNA分子中最薄弱的核苷酸是胞嘧啶，容易失去氨基并导致遗传信息发生改变。

在正常的DNA双螺旋结构中，胞嘧啶C和鸟苷酸G配对，但是，失去氨基的胞嘧啶C 会变成另一种碱基尿嘧啶（U），后者会与腺嘌呤A配对，这是一种碱基错配。

如果这种错配持续存在，就会在DNA复制后发生基因突变。

由此，林达尔认为，细胞必须有修复这种变化的方法，例如，有某种修复碱基错配的酶。

经过多年的潜心研究，林达尔发现细胞里有一种蛋白质（糖苷水解酶），专门寻找和识别一种特定的DNA碱基错误，然后把它从DNA链上切掉，从而修复DNA。

从1980年到1996年，林达尔在体外试验中确定了人体内DNA碱基切除修复机制。

这项研究开启了DNA修复机制研究的大门，并让人们明白，DNA会以一定的速率发生衰变，但是碱基切除修复机制会不断抵消DNA的受损。

（）发现DNA错配修复机制
——莫德里奇的贡献
莫德里奇在美国新墨西哥州一个小城长大。

1963年莫德里奇17岁时，做生物老师的父亲告诉他有关DNA的事情，那一年恰恰是沃森-克里克因发现DNA双螺旋结构获诺贝尔生理学或医学奖的第二年。

父亲对他说：“你应该去学一点DNA的知识。

”
此后，莫德里奇不仅学了生物，而且一直以DNA为研究对象。

在斯坦福大学读博士和做博士后研究，以及在杜克大学担任助理教授期间，莫德里奇始终与DNA酶打交道。

20世纪70年代末，莫德里奇的研究兴趣转向Dam甲基化酶，从此陆续获得了重大发现。

莫德里奇在1989年发表了相关工作的结果。

莫德里奇的发现称为DNA错配修复，指的是，细胞会对DNA链进行标记，一些特定的蛋白质（酶）可以凭借这种标记来判断哪条是旧有的、哪条是新加的（错误的），从而知道该去修复谁。

这些结果只是对细菌研究获得。

莫德里奇也对人体内的这一修复机制进行了研究。

人体细胞的DNA进行复制时，这种配对错误修正机制也起到了关键性的作用，但目前仍然不清楚机体是如何识别最初版本的那条染色体链条的。

（）发现核苷酸切除修复机制
——桑卡的贡献
桑卡在伊斯坦布尔大学学医学时就对生命分子非常痴迷。

毕业后桑卡在土耳其做了几年医生，1973年，桑卡发现，致命剂量紫外线照射细菌使其死亡后，蓝色光可让这些细菌复活。

这引起了他的极大兴趣，并决定解开这个谜，由此他选择了学生物化学。

由于美国科学家鲁伯特曾研究过这一现象，桑卡决定到达拉斯的鲁伯特实验室学习。

1976年，桑卡完成了他的博士论文，该论文解开了细菌复活的一些奥秘。

桑卡克隆了紫外线DNA损伤的修复酶基因：光修复酶，并成功地用细菌进行了表达。

但是，这一研究并没有引起人们太多关注。

博士毕业后，桑卡先后三次申请博士后研究职位都遭到拒绝。

后来，桑卡在耶鲁大学医学院找到一份实验室技术员的工作，得以继续开展对DNA修复机制的研究，正是在这里桑卡完成了其获得诺贝尔化学奖的工作。

桑卡的发现称为核苷酸切除修复，指的是细菌的DNA在致命的紫外线照射下之后，如果再用可见蓝光照射，能死里逃生，复苏过来。

把细菌DNA从紫外线的损伤中解救出来的功臣是光解酶，这个过程被称为核苷酸切除修复。

（）DNA修复系统缺失
——癌症产生的来源
这三种发现都是DNA修复的机理，其中，任何一种出现问题，都会导致疾病，如患癌。

碱基切除修复如果有缺陷，会增加患肺癌的风险；DNA错配修复如果出现问题，会增加患遗传性结肠癌的风险；核苷酸切除修复如果遭受先天性损伤，会让人对紫外线极为敏感，并且在阳光下暴露后会发展为皮肤癌。

此外，DNA修复系统缺失还会导致神经退行性疾病，如老年痴呆等，以及衰老。

除了碱基切除修复机制、配对错误修复机制和核苷酸切除修复机制以外，细胞还存在着其他一些DNA修复机制，用以维护DNA序列的稳定，并维护生命。

这些修复系统随时修正数以千计因太阳照射、吸烟或其他有害物质摄入导致的DNA损坏，对抗每次细胞分裂时出现的DNA自发性突变倾向。

一旦离开这些修复机制，人的基因组将会崩溃，患癌的风险也会上升。

（延伸阅读）
DNA药物——第三次药物革命
人之所以患各种癌症几乎一定与DNA修复机制被关闭或失效有关。

同时，DNA修复机制的破坏也可以反过来对付癌细胞。

一旦离开了修复机制，癌细胞的DNA会遭受严重破坏。

现在研究人员正在尝试利用这一点开发抗御癌症的药物。

促进癌细胞已受损的修复机制加速崩溃或抑制癌细胞的修复机制，就能减缓甚至阻止癌细胞生长。

根据DNA修复机理研发的药物最为著名的是PARP抑制剂，这既是当今癌症治疗的一个新靶点，也是利用DNA修复原理形成的一种新化疗方法。

PARP抑制剂通过抑制癌细胞DNA 损伤修复、促进癌细胞发生凋亡，从而增强放疗以及化疗的疗效。

在DNA修复机理的启示下，如今已有10多种PARP抑制剂在临床使用或进行临床试验。

未来，这方面的新药还会层出不穷地产生。

从医药史的角度看，PARP抑制剂一类新药可以称为新型DNA药物，是人类的第三次药物革命。

第一次是20世纪30年代至60年代，以阿司匹林、青霉素为代表；第二次是20世纪70年代到20世纪末，许多至今畅销的药物，如抗癌的化疗药物是在这一时期发明的。

而第三次药物革命产生的DNA药物则已跨入精准医疗的门槛。