人类DNA组中与糖尿病相关的基因

Ⅱ型糖尿病因：①Ⅱ型糖尿病多基
因遗传因素和Ⅰ型糖尿病相类似，也有 家族发病的特点，并且这种遗传特性Ⅱ 型 糖 尿 病 比 Ⅰ 型 糖 尿 病 更 为 明 显 。例 如：双胞胎中的一个患了Ⅰ型糖尿病， 另一个有40%的概率患上Ⅰ型糖尿病； 如果是Ⅱ型糖尿病，则另一个就有70% 的机会患上Ⅱ型糖尿病。②另外一个重 要因素Ⅱ型糖尿病可能与携带“节俭 基因”的肥胖症有关，肥胖症同样也可 引起Ⅱ型糖尿病。③其他外部因素，如 饮食结构和生活方式的改变是否以引 起Ⅱ糖尿病，也是目前科学家研究的热 点，因为人类的基因组进化是惰性的， 50000年前的人类基因组与现代人类基 因组几乎没有什么改变。
目前科学家已经发现了60余个糖
尿病相关的易感基因，但绝大多数都是 在欧美人群和其他亚洲人群中发现的。 为了解中国人群与其他种族人群在Ⅱ 型糖尿病相关的基因变异方面是否存 在差异，中国科学院上海生命科学研究 院营养科学研究所研究员林旭主持的 科技部8 6 3 计划重点项目课题，林旭研 究员率领的科研团队历时二年多，展开 科研攻关，首次发现了两个新的Ⅱ型糖 尿病易感基因位点。我国科学家不仅证 实了23个在其他种族人群中报道的位 点是中国人群的Ⅱ型糖尿病易感基因位 点，更为重要的是首次发现了两个新的 Ⅱ型糖尿病易感基因位点：RASGRP1ｒｓ7403531和GRK5-ｒｓ10886471，而 且 通 过 基 因 功 能 分 析 ，该 项 目 还 发 现 RASGRP1-ｒｓ7403531与胰岛中分泌 胰岛素的β细胞受损相关，GRK5-ｒｓ 10886471则与细胞对胰岛素的敏感程 度相关。并通过了亚洲（SGEN-T2D）和 欧洲（D I AG R AM ）两个最大的全基因 组关联研究合作联盟的人群数据库的 验证。林旭表示，这只是对中国人群Ⅱ 型 糖 尿 病 易 感 基 因 进 行 的 第 一 次“ 摸 底”，仍需进一步深入研究发现那些尚 未找到的Ⅱ型糖尿病易感基因，如组织 蛋白酶Cathepsin L基因，该基因的表 达能上调胰岛素，从而降低血糖，该基 因可能是参与血糖调节的中间环节。
关键词：基因组 多基因遗传性 遗传表型 基因多态性
目前糖尿病的广泛流行是人类漫 长的进化过程中自然选择留下来的“近 乎完美”的人类基因组与迅速改变的饮 食结构和生活方式之间冲突的结果。糖 尿病是现代饮食结构和生活方式与多 基因遗传因素共同作用而导致细胞功 能障碍的代谢疾病。
Ⅰ型糖尿病又称胰岛素依赖型糖 尿病，通常是由于人体免疫系统失调， 造成胰腺β细胞受损，不能正常分泌甚 至停止分泌胰岛素而导致的：①身免疫 系统缺陷，在Ⅰ糖尿病患者的血液中往 往可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸 脱羧酶抗体（gad抗体）、胰岛细胞抗体 （ica抗体）等。这些异常的自身抗体损伤 了人体β胰岛细胞，使之不能正常分泌 胰岛素。②遗传因素：研究表明多基因 遗传缺陷是Ⅰ糖尿病的发病基础，这种 遗传缺陷表现在人6 号染色体的hla抗 原异常上。科学家的研究提示：Ⅰ糖尿 病有家族性发病的特点--如果你父母 患有糖尿病，那么与无此家族史的人相 比，你更易患上此病。③病毒感染也是 诱因：科学家怀疑许多病毒可以引起Ⅰ 糖尿病，这是因为Ⅰ型糖尿病患者发病 之前的一段时间内往往得过病毒感染， 而且Ⅰ糖尿病的流行，往往出现在病毒 流行之后如，引起流行性腮腺炎和风疹 的病毒，以及能引发脊髓灰质炎的柯萨 奇病毒，都有可能引起Ⅰ糖尿病。
病患者的一种潜在的治疗目标，并指出 人类SH IP 2 基因也能控制胰岛素敏感 性。那些能降低SHIP2基因活性或表达 产物浓度的分子将提高胰岛素的敏感 性，而使血糖恢复至正常。以往的研究 已发现了一些与Ⅰ型糖尿病相关的基 因。Ⅰ型糖尿病通常发生于儿童，患者 不能产生足够的胰岛素予以控制血糖， 从而需要终生注射胰岛素。Ⅱ型糖尿病 患者体内能产生足够的胰岛素，但机体 细胞对胰岛素反应不敏感，该现象即所 谓 的 胰 岛 素 抵 抗 。耶 鲁 大 学 医 学 院 的 Robert S. Sherwin博士是美国糖尿 病协会的主席，他说：“比利时研究小组 的发现令人鼓舞，该研究给我们提供了 一 种 有 潜 力 的 治 疗 目 标 。”但 是 ，他 指 出，由于SHIP2酶可在体内许与应用 Technology and application of
人类 DNA 组中与糖尿病相关的基因
楼秀余
(上海舒泽生物科技研究所)
摘要：糖尿病分为Ⅰ型、Ⅱ型、特异型和妊娠糖尿病四大类糖尿病已成为现代社会的一种高发病，目 前我国Ⅱ型糖尿病患者已经超过９４００万，发病率居世界首位。为什么现代社会糖尿病患者人数会如此之多呢？ 近年来随着分子遗传学和分子生物学等新技术的不断发展，人们在人类基因组中发现了与糖尿病发病相关 的基因已达６０余个。糖尿病是多基因遗传性疾病，但其遗传表型对不同的个体具有很大的易感性差异，糖尿 病基因表型的多态性是目前研究的重点和难点。
根据2000年1月4日《自然》发表的 文章，在对小鼠的研究中，研究人员发 现一种SHIP2基因，含有SH2结构域的 Ⅱ型肌醇5 -磷酸酶与血糖进入细胞的 活动有关，缺乏该基因的小鼠对胰岛素 更敏感，Stephane Schurmans博士说， 降低Ⅱ型糖尿病患者体内该基因的活 性或表达产物浓度可提高胰岛素敏感 性 ，从 而 稳 定 血 糖 浓 度 。该 发 现 提 示 SHIP2基因是开发治疗Ⅱ型糖尿病药 物的良好靶点，SHIP2是治疗Ⅱ型糖尿
过氧化物酶增殖物激活受体 ( P P AR s) 基因P P AR s 家族包括P P AR α、P P AR -β和P P AR -γ，三种类型 PPARs 分别由独立的基因编码。其中， P P AR -γ能调节体内多个脂肪细胞特 异性基因的转录，参与调控脂肪细胞分 化、脂类和糖类的代谢、单核巨噬细胞 激活及肿瘤细胞分化等过程，研究人员 在寻求绘制导致糖尿病的生物代谢途 径图谱过程中，鉴定出新的与这种疾病 相关联的基因。澳大利亚西澳大利亚大 学病理学、实验室医学与人口健康学院 研究员Jennie Hui博士说，“这项研究将 有助于人们更好地理解与血糖控制相 关联的基因，其中这种血糖控制可能与 环境因素相互作用而触发糖尿病产 生。”近年来对过氧化物酶增殖物激活 受体( P P A R ) 、P P A R - γ共刺激物- 1 (PGC-1)、胰岛素受体底物等的基因多
cAPN10基因，该基因存在很多多 态性位点，如：该基因SNP43、SNP-19、 S N P -6 4 等，都与糖尿病发病有一定关 联 。青 少 年 起 病 的 成 人 型 糖 尿 病 (MODY)是Ⅱ型糖尿病的一种，其特点 是青少年期发病，伴有胰岛素分泌功能 障碍。肝细胞核因子4α(HNF-4α)、葡 萄 糖 激 酶 ( G C K ) 、肝 细 胞 因 子 1 α ( H N F-1 α) 、胰岛素启动因子( IP F-1 ) 、 肝细胞因子1 β(H N F-1 β) 和神经元分 化因子β细胞E框反式激活物2(NeuroD1 ／BETA2)是分别引起6种成人型糖尿病 的因素。这些基因的突变可导致代谢功 能 障 碍 ，从 而 引 发 对 β 细 胞 的 毒 性 作 用，还可以引起胰腺发育不良。还有一 些细胞因子基因，如：IL-6基因，该基因 的启动子的多态性也与Ⅱ型糖尿病发 病有很大关联。
科学家新发现了一种与Ⅰ型糖尿
生物技术世界 ２０１２ 年第 １２ 期 总第 ６１ 期
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技术与应用 Technology and application of
病发病相关的基因“KIAA 0350”，这一 发现有助于开发防治糖尿病药物的新 方法。美国费城儿童医院和加拿大麦基 尔大学的科学家在英国《自然》杂志上 报告说，他们在对5 0 0 多名Ⅰ型糖尿病 患者和1 0 0 0 多名健康人的基因组进行 对 比 分 析 后 发 现 ，一 种 名 为“ K I A A 0350”的基因对于人患Ⅰ型糖尿病的风 险会产生较大影响。此前科学家曾先后 发现了四个与Ⅰ型糖尿病发病相关的 基因。新发现的“KIAA0 3 5 0 ”基因是已 知五个类似基因中对人患Ⅰ型糖尿病 风险影响最大的一个。科学家称，通过 进一步加深对“KIAA0350”基因和其他 Ⅰ型糖尿病发病相关的遗传基因的了 解，不仅可帮助医务人员通过普查识别 高危新生儿，也有助于开发Ⅰ型糖尿病 靶向治疗的高效药物。
态性进行了更为全面的研究。 研究人员描述了影响Ⅱ型糖尿病
易感性的基因变异特征，Ⅱ型糖尿病是 许多具有不同功能的突变基因共同作 用的结果，每个突变基因仅产生轻微的 变异，突变基因虽然不能从根本上决定 Ⅱ型糖尿病的发生，但是却提供了环境 因素发挥作用的基础。多种基因共同作 用导致的糖尿病产生，除特异型糖尿病 外，其他类型糖尿病（也可称普通糖尿 病）均属于多基因病，参与的每个基因 对于糖尿病易感性来说必不可少，但其 贡献率都不太大，故称其为易感基因。 在这方面，目前的研究热点是：先找出 所有的易感基因，再搞清其参与作用的 多基因作用网络和网络中每个点位（或 基因）的功能和调控机制，最后分析、评 估多基因网络作用对糖尿病的易感程 度。在这里需要强调的一个概念是，普 通糖尿病遗传的是对糖尿病的易感性 而不是糖尿病本身，所以只要减少易感 性就可预防糖尿病的发生，这在糖尿病 预防上具有重要的价值。如果遗传的是 糖尿病本身，预防就没有机会了。迄今 为止，国际上共报告了23个糖尿病易感 基 因 ，我 国 也 报 告 了 几 个 候 选 易 感 基 因，但经对比发现，在不同地域和不同 种族间，其易感基因谱是有区别的。这 提示，不同地域由于环境因素差异，不 同种族由于遗传背景不同，造成了糖尿 病易感基因谱的差异。同样道理，个体 与个体之间易感基因图谱也存在差异。 根据易感基因多态性对不同个体糖尿 病易感性进行评估。如一个名叫P P AR γ2 的基因，在其第1 2 位位置上若为编 码脯氨酸的密码，患Ⅱ型糖尿病的危险 性会增加，若为编码丙氨酸的密码，则 危险性大大降低。基因作为糖尿病治疗 的靶标，每个糖尿病易感基因都有自己 的作用途径，多种易感基因的作用途径 相互间产生交叉和联系，形成复杂作用 网络。在理论上，这张糖尿病基因作用 网络图的每个重要点位都可以作为糖 尿病治疗的靶标，采用药物、抗体、生物 因子或其他物理方法，封闭、抑制或激 活 ，使 糖 尿 病 的 致 病 网 络 图 崩 解 或 改