低密度脂蛋白受体及其调节机制研究进展

当细胞内胆固醇及其衍生物在细胞内较多时，
ＳＲＥＢＰ通路被抑制，ＬＤＬＲ及其它参与脂质合成的
基因的转录被关闭。胆固醇可以直接结合ＳＳＤ，从
而引起ＳＣＡＰ构象的改变，使它可以与另外一对内
质网膜蛋白胰岛素诱导的基因（Ｉｎｓｉｇ）１和２结
合，形成ＳＲＥＢＰ／ＳＣＡＰ／Ｉｎｓｉｇ复合体，与Ｉｎｓｉｇ结合
后，ＳＲＥＢＰ／ＳＣＡＰ复合体被固定在内质网，因此
ＳＲＥＢＰ无法进入高尔基复合体进行裂解，靶基因
的表达水平随之下降，结果胆固醇的摄取和合成被
抑制，细胞达到胆固醇稳态。
相反，当细胞内缺乏胆固醇时，ＳＣＡＰ无法与
Ｉｎｓｉｇ蛋白相互作用，ＳＲＥＢＰ／ＳＣＡＰ复合体可以自
由离开内质网。到达高尔基复合体后，ＳＲＥＢＰ前
体被位于高尔基体膜上的２个蛋白酶ｌ位蛋白酶和
万方数据
一３１一
固醇非依赖性调节元件，位于ＬＤＬＲ启动子区域固 醇调节元件的下游呤】。在ＨｅｐＧ２细胞。ＯＭ可以激 活包括Ｊａｎｕｓ激酶和丝裂原活化的蛋白激酶 （ＭＡＰＫ）途径在内的多个信号通路。有研究表明 ＯＭ上调ＬＤＬＲ表达是通过ＭＡＰＫ途径旧Ｊ。通过用 ＯＭ处理高胆固醇血症的仓鼠，找到了其对ＬＤＬＲ 进行调节的体内的证据。用腹腔内注射的方法给予 ＯＭ ７ｄ后，发现血浆ＬＤＬ胆固醇稍下降，肝脏ＬＤ— ＬＲ ｍＲＮＡ表达增加ＨＪ。这些都表明了ＬＤＬＲ调节 的非胆固醇依赖的机制。 ２．３蛋白激酶对ＬＤＬＲ的调节
ｎＳＲＥＢＰ很不稳定，迅速被多泛素化并被蛋白酶体
降解，其半衰期约为３个小时。
２．２ ＬＤＬＲ调节的非胆固醇依赖机制
一
人们已经用细胞因子致癌蛋白Ｍ（ＯＭ）对
ＬＤＬＲ的非胆固醇依赖的机制进行了研究。在
ＨｅｐＧ２细胞，ＯＭ可以诱导ＬＤＬＲ转录的快速上
调，在处理后ｌ小时，ＬＤＬＲ ｍＲＮＡ增加了３—５
倍…。介导这一作用的调节元件被认为是一个胆
过不依赖于ｐ４２／４４ＭＡＰＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ的机制调节 ＬＤＬＲ的表达，这种新的机制涉及到组氨酸的磷酸 化，从而导致了不同转录因子与ＤＮＡ的结合【９ Ｊ。 ２．４过氧化物酶增殖物激活受体对ＬＤＬＲ的调节
过氧化物酶增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）是一种 核转录因子，配体与ＰＰＡＲ结合后导致的ＰＰＡＲ激 活被启动，配体的结合和活化功能域的构象的变化 导致ＰＰＡＲ与视黄酸ｘ受体（ＲＸＲ）形成异二聚 体，ＲＸＲ是被其自身的配体９一顺式维甲酸所激活 的，它是ＰＰＡＲ发挥转录活化功能所必需的。通过 各自的ＤＮＡ结合结构域，ＰＰＡＲ／ＲＸＲ复合体与靶 基因启动子中被称做ＰＰＡＲ反应元件（ＰＰＲＥ）的 序列特异的区域相结合，从而引起相应基因的转 录，ＰＰＲＥ是被单核苷酸隔开的直接基因重复序 列。用ＰＰＡＲａ配体（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ非诺贝特）或者 ＰＰＡＲｌｔ配体罗格列酮（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）处理ＨｅｐＧ２ 细胞，可以增加ＬＤＬＲ ｍＲＮＡ和蛋白的表达，增加 ＬＤＬ的结合，还可以使被ＬＤＬ和２５羟胆固醇抑制 的ＬＤＬＲ的表达得以恢复。ＰＰＡＲａ和ＰＰＡＲ一、／的激 活增加ＳＲＥＢＰ一２的成熟，这个过程依赖于Ａｋｔ的 磷酸化。在体内，高脂饮食抑制鼠肝脏ＬＤＬＲ的表 达，使血浆ＬＤＬ胆固醇升高，非诺贝特和罗格列 酮可以使被高脂饮食抑制的ＬＤＬＲ的表达得以恢 复，使血浆ＬＤＬ胆固醇下降。ＰＰＡＲａ和ＰＰＡＲｌ的
成熟的ＬＤＬＲ由８３９个氨基酸组成，结构上可
万方数据
一３０一
分为５个区域，即配体结合域、表皮生长因子前体 同源域、０一连接糖域、跨膜域和胞浆域。ＬＤＬＲ 含有２个与天冬酰胺连接的（Ｌ连接）寡糖链和 １８个与丝氨酸或苏氨酸连接的（０一连接）寡糖 链，约２／３的０一连接糖链呈簇状分布。在受体蛋 白移位至内质网时，其氨基末端的疏水性信号序列 （２１个氨基酸）与前体断裂。 １ 人ＬＤＬＲ基因
ＬＤＬＲ位于细胞表面被膜凹的浆膜部位，广泛
分布于各种细胞和组织，如肝细胞、成纤维细胞、 血管平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞、肾上腺及 卵巢等，主要功能是参与ＬＤＬ的分解代谢，可介 导血中２／３的ＬＤＬ进入细胞降解，它在肝脏、肾 上腺皮质、睾丸及卵巢等甾源性组织的脂蛋白代谢 中发挥重要作用，但其在各组织或细胞中的活性差 别较大。
Ｍｅｔａｂ，２００４；２４（６）：６９３—７０２
３８ Ｚｈａｎｇ ＺＧ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｊｉａｎｇ Ｑ钟以ＶＥＧＦ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｇｌｏ－ ｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｍｍｏｍｓ ｂｌｏｏｄ—ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｌｅａｋａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓ－ ｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ．Ｊ Ｃｌｌｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０００；１０６（７）：８２９—８３８
胆固醇在代谢综合征及动脉粥样硬化（ＡＳ） 的发生中起重要作用。血液中７０％的胆固醇由 ＬＤＬ和极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）携带，其中９０％ ＬＤＬ是通过低密度脂蛋白受体（ＬＤＬＲ）途径清除 的，肝是降解ＬＤＬ的主要器官，约５０％的ＬＤＬ在 肝降解。
ＬＤＬＲ是一种跨膜糖蛋白，在维持血浆胆固醇 水平恒定中发挥重要作用，ＬＤＬＲ数量、结构及功 能异常时，血浆胆固醇水平增高，并在组织内过度 淤积，最终导致ＡＳ斑块形成，引起早发冠心病。
到达高尔基复合体需要另外一个内质网膜蛋白
ＳＲＥＢＰ裂解激活蛋白（ＳＣＡＰ）的护送。ＳＣＡＰ包
括１２７６个氨基酸残基可以被分为２个功能性结构
域，氨基末端形成８次跨膜螺旋结构，其中５个螺
旋可以感受胆固醇的变化，被称为固醇敏感结构域
（ＳＳＤ）。羧基末端主要介导ＳＣＡＰ与ＳＲＥＢＰ前体蛋
白的相互作用，形成ＳＲＥＢＰ／ＳＣＡＰ复合物ｊ
（２００ｓ一１０—０７收稿）
低密度脂蛋白受体及其调节机制研究进展
复旦大学附属妇产科医院（２０００１１） 张锐综述 张绍芬审校
摘要冠状动脉疾病其发病率在绝经后大大增加，血浆低密度脂蛋白胆固醇水平被认为是心血管疾病发生的主要的 危险因子。低密度脂蛋白受体对维持体内胆固醇稳态以及对调节肝脏对低密度脂蛋白胆固醇代谢方面发挥重要作用。低密 度脂蛋白受体基因突变可以导致低密度脂蛋白受体功能异常和家族性高胆固醇血症。上调低密度脂蛋白受体的表达可以降 低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，降低心血管意外的发生率。低密度脂蛋白受体基因的表达受到许多因素在转录水平和转 录后水平的调节。本文主要对低密度脂蛋白受体基因表达调节机制的研究进展进行阐述。
３９ Ｋｕｍａｉ Ｙ，Ｏｏｂｏｓｈｉ Ｈ，Ｉｂａｙａｓｈｉ Ｓ以ａ１．Ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ ｇｅｎｅ
ｔｌ＂ｌｈ－Ｉ商ｅｒ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｎｔ一１ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉ璐ｔ ｂｒａｉｎ ｉｓｅｈｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｍａｒｋｅｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ·－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉ·· 够Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｌ），２００７；２７（６）：１１５２一 １１６０ ４０ Ｋａｙａ Ｄ，Ｇｔｔｒｓｏｙ—Ｏｚｄｅｍｉｒ Ｙ，Ｙｅｍｉｓｅｉ Ｍ拼ａ／．ＶＥＧＦ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｂｒａｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｆｏｃａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｂｌｏｏｄ·－ｂｒａｉｎ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｗｈｅｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖ·· ｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ．Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ，２００５；２５（９）： １１１ｌ一１１１８
人的ＬＤＬＲ基因位于第１９号染色体短臂末端 （１９ｐ１３．１～１３．３），全长４５ ｋｂ，有１８个外显子和 １７个内含子。ＬＤＬＲ基因的启动子位于受体基因的 ５，旁侧区，该区含有大部分的顺式作用ＤＮＡ序列， 长约２００ ｂｐ，其中包括３个不太完整的１６ ｂｐ重复 单位、２个富含Ａ／Ｔ序列和ｍＲＮＡ转录起始位点， 所有这些结构与转录有关。其中２个重复序列 （ｒｅｐｅａｔｌ，ｒｅｐｅａＧ）可以被基本转录因子Ｓｐｌ识别， 与Ｓｐｌ结合后，能促进转录，而ＬＤＬＲ的高效表达 需要另一个重复序列（ｒｅｐｅａｔ ２）参与，后者含有 一个由ｌＯ个核苷酸组成的固醇调节元件一ｌ（ｓｔｅ— ｍｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＳＲＥｓ）。转录起始位点后的 第ｌ外显子编码一短小的５端不翻译区和由２１个 氨基酸组成的信号序列，信号序列在受体蛋白加工 时被水解，因此在成熟的受体中见不到信号序列。
同的靶基因有不同的选择性，其中主要激活ＬＤＬ
Fra Baidu bibliotek
基因的是ＳＲＥＢＰ一２。ＳＲＥＢＰ处合成时是非活性的
前体，存在于内质网，分子量为１２５ｋＤａ。它包括
大约１１５０个氨基酸残基，可分为３个功能性结构
域并形成发夹样结构，氨基末端含有ｂＨＬＨ—Ｚｉｐ
转录激活物。
ＳＲＥＢＰ前体只有到达高尔基复合体释放其氨
基末端才能进入细胞核激活靶基因的转录。ＳＲＥＢＰ
ＬＤＬＲ基因的表达首先受到细胞内胆固醇水平 经过反馈机制在转录水平进行调节。这个过程主要 涉及固醇调节元件结合蛋白（Ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅ— ｍｅｎｔ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＲＥＢＰ）家族。ＳＲＥＢＰ是 属于基本螺旋环螺旋亮氨酸拉链（ｂＨＬＨ—Ｚｉｐ）家 族的转录因子，在哺乳动物细胞内有３个成员： ＳＲＥＢＰ一１ａ、ＳＲＥＢＰ—ｌｃ和ＳＲＥＢＰ一２。它们对不
２位蛋白酶裂解。释放其转录活化结构域，而
ＳＣＡＰ则返回内质网进行再循环，ＳＲＥＢＰ的裂解导
致含有ｂＨＬＨ—Ｚｉｐ结构域的片段的释放，其分子
量为６８ｋＤａ，被称为核ＳＲＥＢＰ（ｎＳＲＥＢＰ）或成熟
形式的ＳＲＥＢＰ，ｎＳＲＥＢＰ进入胞核并激活靶基因的
转录。结果细胞摄取更多的含胆固醇的脂蛋白并且
增加胆固醇的合成以达到胆固醇水平的稳态。
“．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｅ ｂｒａｉｎ ｂｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉ－
ａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｐｒｏｐｅｒ ｄｏｓａｇｅ ａｎｄ
，ｍａｙ ｂｅ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｂｙ ａｎｇｌｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ
第２一外显子编码配体结合域，第７—１４外显子
编码表皮生长因子前体同源域，第１５外显子编码 ０一连接糖域，第１６外显子和第１７外显子的５编 码２２个疏水性氨基酸，从而形成了ＬＤＬＲ的跨膜 域。第１７外显子的其余部分和第１８外显子的５编 码胞浆域，而ＬＤＬＲ的不转译区则由第１８外显子 的剩余部分所编码。人ＬＤＬＲ ｍＲＮＡ长５．３ｋｂ，包 括一个较长的为２．５ｋｂ的３，非翻译区（ｕＴＲ）。３’ ＵＴＲ的５，端有３个富含ＡＵ的元件（ＡＲＥ），３’端 有Ａｌｕ样重复序列。这些结构在维持ＬＤＬＲ ｍＲＮＡ 的稳定性方面发挥重要作用，也是ＬＤＬＲ基因表达 转录后调节的顺式作用元件。 ２ ＬＤＬＲ的调节机制 ２．１ ＬＤＬＲ的胆固醇依赖的调节机制
血浆中ＬＤＬ的浓度首先是由肝脏决定的，原 因之一就是肝脏是受体介导的ＬＤＬ胆固醇清除发 生的主要场所。ＬＤＬＲ可以结合并摄取血浆中含有 载脂蛋白Ｂ和载脂蛋白Ｅ的脂蛋白（特别是 ＬＤＬ），内吞后，ＬＤＬＲ与配体解离返回细胞膜再利 用，ＬＤＬ进入进一步的代谢。血液中７０％的胆固 醇由ＬＤＬ和ＶＬＤＬ携带，而其中９０％ＬＤＬ是通过 ＬＤＬＲ途径清除的，肝脏是降解ＬＤＬ的主要器官， 约５０％的ＬＤＬ在肝降解。本文主要探讨肝脏ＬＤＬＲ 表达的调节机制。
一２９一
ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｏｅｒｅ· ｂｒａｌ ａｎｇｉｏｇｅｎｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍｉｎｉｍａｌ ｂｒａｉｎ ｅｄｅｍａ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，
２００２；５０（３）：５８９—５９８
３７
Ｍａｎｏｏｎｋｉｆｉｗｏｎｇｓａ ＰＳ，Ｓｃｈｕｈｚ ＲＬ，ＭｃＣｒｅｅｒｙ ＤＢ日
关键词低密度脂蛋白受体；调节机制；冠状动脉疾病
冠状动脉疾病其发病率在绝经后大大增加，是 绝经后女性死亡的主要原因，可能是因为缺少了雌 激素的保护作用。自雌激素治疗应用于绝经后妇女 以来，大量临床试验表明，雌激素对绝经后女性血 脂具有有益作用。绝经后女性雌激素／孕激素干预 试验曾有力表明，雌激素替代治疗可以显著地降低 低密度脂蛋白（ＬＤＬ）水平。
肝脏ＬＤＬＲ表达的调节可通过许多信号通路介 导，涉及到许多激酶。一系列细胞外物质包括生长 因子、佛波酯和细胞因子的信号通过汇聚到ｐ４２／ ４４ＭＡＰＫ（ＥＲＫ）来诱导ＬＤＬＲ的转录Ｈ Ｊ。有研究 表明胆汁酸和佛波酯可通过ＭＡＰＫ途径使ＬＤＬＲ ｍＲＮＡ的稳定性增加，从而增强其基因表达Ｍ Ｊ，黄 连素也可以通过这种机制增强ＬＤＬＲ的表达川。而 由应激激活的ｐ３８ＭＡＰＫ可以通过抑制ｐ４２／ ４４ＭＡＰＫ抑制ＬＤＬＲ的表达哺Ｊ。蛋白激酶Ｃ可以通