中药促进间充质干细胞的增殖与分化
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中国组织工程研究与临床康复 第 15 卷 第 19 期 2011–05–07 出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research May 7, 2011 Vol.15, No.19
中药促进间充质干细胞的增殖与分化☆
王艳春1，2，曲 静1，韩雅玲2
Received: 2011-02-18 Accepted: 2011-04-10
Abstract BACKGROUND: Mesenchymal stem cells are the hotspot in regenerative medicine research, and traditional Chinese medicine (TCM) can improve the efficacy of mesenchymal stem cells therapy. OBJECTIVE: To review the correlation between TCM and stem cells, and to further explore their development trend. METHODS: A computer retrieve of CNKI and PubMed databases using the key words of which were “traditional Chinese medicine” or “herbal medicine” or “Botanical Drugs” and “mesenchymal stem cells” in Chinese and English was performed. RESULTS AND CONCLUSION: Totally 35 articles were included. The results showed that many Chinese herbs and compound play a role in improving the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells, which is safe and easy to clinical application. In addition, Chinese herbs have a great potential to survive in mesenchymal stem cells.
3594
P.O. Box 1200, Shenyang 110004 cn.zglckf.com
王艳春，等．中药促进间充质干细胞的增殖与分化
www.CRTER.org
出来，①诱导剂潜在的毒性，如 5-氮杂胞苷， 二甲基亚砜等限制了其在临床中的进一步研究 和应用，发现和寻找一种安全、有效的诱导剂 成为一个新的课题。②移植细胞在体内存活数 量时间短，数量低[5]，Toma 等[6]发现即使在免 疫缺陷鼠体内，仅仅移植 4 d 后，间充质干细 胞的存活不足 0.44%，从而限制了间充质干细 胞的治疗作用[7-8]，如何提高间充质干细胞的存 活率进而强化其治疗作用成为目前有关间充质 干细胞科研、临床工作的瓶颈。
Wang Yan-chun☆, Doctor, Attending physician, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning Province, China; General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, Liaoning Province, China w20090807@qq.com
中医药是中国特有的医学宝库，为健康卫 生做出了巨大的贡献。时至今日，在中国仍有 40%的保健卫生工作由中医药来完成。为了解 决上述的难点问题，国内外利用中医药对其进 行了初步的探索和研究。
1 资料和方法
1.1 资料来源 由作者于 2011-01 完成检索工 作 ， 检 索 Pubmed 医 学 数 据 库 (www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed)、中国全文期刊数据库、中 国博士学位论文全文数据库及中国优秀硕士学 位论文全文数据库(www.cnki.net)的相关内容。 英文检索词为“traditional Chinese medicine” 或“herbal medicine”或“Botanical Drugs”和 “mesenchymal stem cຫໍສະໝຸດ Baidulls”；中文检索词为“中 药”或“中草药”和“间充质干细胞”。检索文 献类型包括研究论著、学位论文及综述。 1.2 入选标准
Traditional Chinese medicine promotes proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells
Wang Yan-chun1,2, Qu Jing1, Han Ya-ling2
1Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning Province, China; 2General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, Liaoning Province, China
王艳春，曲静，韩雅玲．中药促进间充质干细胞的增殖与分化[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(19):3594-3597. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]
0 引言
最早在 1867 年，德国病理学家 Cohnhein 在研究伤口愈合过程时首次提出骨髓可能存在 非造血干细胞，如炎症细胞和成纤维细胞。 Friendenstein 等[1]发现培养的贴壁骨髓单个核 细胞在一定条件下可分化为脂肪细胞、成骨细胞 等，而且这些细胞在经过 20~30 个培养周期后 仍能保持其多向分化潜能。因此，骨髓中的这种 多能细胞，由于能分化成多种中胚层来源的间质 细胞，而被称为间充质干细胞。它只占骨髓单个 核细胞很少一部分，但体外培养容易贴壁生长、 形成集落、分化成祖细胞、并能大量扩增。间充 质干细胞具有干细胞的典型特征：自我更新和多 向分化的能力。到目前为止，间充质干细胞表面 特异的标志物还没有确定，多沿用 2006 年国际 细胞治疗学会(International Society for Cellular
纳入标准：文章所述内容涉及中药影响间充 质干细胞生物特性的实验及临床研究或具有里 程碑式的重大研究。重点纳入对中药进行系统 研究并具有较为完备的前期基础的文章。
排除标准：①采用所谓的含药血清进行干 预，如果无前期药代动力学或药理学等研究， 本文则未纳入。②采用所谓中药注射剂进行干 预，因无法排除药品溶剂对实验结果可能存在 的干扰，所以本文未纳入。③采用中药原药干 预，未进行最适宜浓度筛选，因无法排除药物 浓度对实验结果的影响，本文原则上未予纳入。 1.3 数据的提取 通过互联网检索，阅读标题和 摘要进行初筛，排除与本主题无关内容，共保留 35 篇文献进一步分析，中文 7 篇，英文 28 篇。
Correspondence to: Han Ya-ling, Doctor, Professor, Chief physician, General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, Liaoning Province, China
Wang YC, Qu J, Han YL. Traditional Chinese medicine promotes proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(19):3594-3597. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com]
Therapy)提出确定间充质干细胞的 3 个标准[2]： ①在标准培养基下贴壁。②CD105、CD73 和 CD90 表达阳性，而 CD45、CD34、CD14 或 CD11b 等造血细胞标志物表达阴性。③体外诱导 下能够分化成脂肪细胞、成骨细胞或软骨细胞。
人体许多细胞属于终末分化细胞，死亡后 很难再生。细胞疗法指的是用活的细胞修复和代 替受损的组织器官。在 1999 年 Makino 等[3]利 用 5-氮杂胞苷在体外诱导鼠间充质干细胞分化 出具有心肌细胞形态和电机械特征的细胞，形成 肌管样结构，能自发搏动，并表达肌球蛋白和α 肌动蛋白等心肌细胞特异标志物，为间充质干细 胞应用于心肌再生治疗提供了理论基础。Orlic 等[4]将同种异体的间充质干细胞植入大鼠心肌 梗死心肌内，在心肌梗死处形成新的心肌组织， 发现了间充质干细胞可在体内迁移、归巢和分化 的证据，并为进一步研究间充质干细胞开辟了新 的方向。随着研究的深入，一些问题逐渐显现
摘要 背景：间充质干细胞是再生医学研究的热点，中药干预间充质干细胞为再生医学的研究注入了新的活力。 目的：回顾与总结近年来间充质干细胞研究过程中加入中药干预的研究，旨在进一步探索中医药与间充质干细胞研究的结 合点和发展趋势。 方法：以“中药”或“中草药”和“间充质干细胞”为检索词，检索 CNKI 数据库，以 “traditional Chinese medicine” 或“herbal medicine”或“Botanical Drugs”和“mesenchymal stem cells” 为检索词检索 Pubmed 医学数据库。 结果与结论：检索到符合纳入标准的文献共 35 篇。结果显示许多中药及复方对间充质干细胞增殖与分化有促进作用，具有 安全、易于在临床推广使用等特点。而且中药在间充质干细胞体内存活等方面具有重大潜力。 关键词：中药；间充质干细胞；诱导分化；增殖；文献综述 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.19.042
向心肌细胞分化：2002 年李连达等[9]在国内 率先报道了中药双龙方与经冠状动脉自体骨髓 干细胞移植合用，治疗急性心肌梗死的实验研 究，观察到心肌梗死面积的缩小以及心功能的 改善。进一步的研究发现，中药双龙方的作用 与促进间充质干细胞分化为心肌细胞相关，其 机制可能与双龙方在间充质干细胞体外定向分 化 过 程 中 通 过 刺 激 Fructose bisphosphate aldolaseA 等酶类蛋白的表达，增加磷酸丙糖异 构酶(Triosephosphate isomerase，TPI)，肽基 脯氨酸异构酶 A(peptidylprolyl isomerase A)和 Peroxiredoxins3 蛋白表达，调节了与细胞骨架、 细胞组织能量代谢和信号转导相关的大约 36 种 蛋白质，影响了 Il6，Il1a，2'5'- AS，Ccl20，PEM， Mmp9，Pla2g2a，sncg 和 Ccl2 等 9 种基因， 产生类似于 5-氮杂胞苷的作用，并为控制间充 质干细胞向特定目标分化提供了可能[10-12]。
2 结果
2.1 中药诱导间充质干细胞分化 间充质干细胞
具有分化成间质起源的任意组织的潜能，例如 向神经元样细胞、造血基质等分化成熟的特征， 现在把间充质干细胞这种可以跨系，甚至跨胚 层分化这一特性称为干细胞的可塑性 (plasticity)，也称为横向分化。干细胞可塑性理 论是进行干细胞移植的理论基础。但是，如何 诱导间充质干细胞分化成为人们所期待的组织 或细胞，是目前干细胞研究领域的重要环节。 而现在多数诱导剂无法满足其安全、高效的要 求。这就为中医药的现代研究开辟了新的领域。
中药促进间充质干细胞的增殖与分化☆
王艳春1，2，曲 静1，韩雅玲2
Received: 2011-02-18 Accepted: 2011-04-10
Abstract BACKGROUND: Mesenchymal stem cells are the hotspot in regenerative medicine research, and traditional Chinese medicine (TCM) can improve the efficacy of mesenchymal stem cells therapy. OBJECTIVE: To review the correlation between TCM and stem cells, and to further explore their development trend. METHODS: A computer retrieve of CNKI and PubMed databases using the key words of which were “traditional Chinese medicine” or “herbal medicine” or “Botanical Drugs” and “mesenchymal stem cells” in Chinese and English was performed. RESULTS AND CONCLUSION: Totally 35 articles were included. The results showed that many Chinese herbs and compound play a role in improving the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells, which is safe and easy to clinical application. In addition, Chinese herbs have a great potential to survive in mesenchymal stem cells.
3594
P.O. Box 1200, Shenyang 110004 cn.zglckf.com
王艳春，等．中药促进间充质干细胞的增殖与分化
www.CRTER.org
出来，①诱导剂潜在的毒性，如 5-氮杂胞苷， 二甲基亚砜等限制了其在临床中的进一步研究 和应用，发现和寻找一种安全、有效的诱导剂 成为一个新的课题。②移植细胞在体内存活数 量时间短，数量低[5]，Toma 等[6]发现即使在免 疫缺陷鼠体内，仅仅移植 4 d 后，间充质干细 胞的存活不足 0.44%，从而限制了间充质干细 胞的治疗作用[7-8]，如何提高间充质干细胞的存 活率进而强化其治疗作用成为目前有关间充质 干细胞科研、临床工作的瓶颈。
Wang Yan-chun☆, Doctor, Attending physician, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning Province, China; General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, Liaoning Province, China w20090807@qq.com
中医药是中国特有的医学宝库，为健康卫 生做出了巨大的贡献。时至今日，在中国仍有 40%的保健卫生工作由中医药来完成。为了解 决上述的难点问题，国内外利用中医药对其进 行了初步的探索和研究。
1 资料和方法
1.1 资料来源 由作者于 2011-01 完成检索工 作 ， 检 索 Pubmed 医 学 数 据 库 (www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed)、中国全文期刊数据库、中 国博士学位论文全文数据库及中国优秀硕士学 位论文全文数据库(www.cnki.net)的相关内容。 英文检索词为“traditional Chinese medicine” 或“herbal medicine”或“Botanical Drugs”和 “mesenchymal stem cຫໍສະໝຸດ Baidulls”；中文检索词为“中 药”或“中草药”和“间充质干细胞”。检索文 献类型包括研究论著、学位论文及综述。 1.2 入选标准
Traditional Chinese medicine promotes proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells
Wang Yan-chun1,2, Qu Jing1, Han Ya-ling2
1Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning Province, China; 2General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, Liaoning Province, China
王艳春，曲静，韩雅玲．中药促进间充质干细胞的增殖与分化[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(19):3594-3597. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]
0 引言
最早在 1867 年，德国病理学家 Cohnhein 在研究伤口愈合过程时首次提出骨髓可能存在 非造血干细胞，如炎症细胞和成纤维细胞。 Friendenstein 等[1]发现培养的贴壁骨髓单个核 细胞在一定条件下可分化为脂肪细胞、成骨细胞 等，而且这些细胞在经过 20~30 个培养周期后 仍能保持其多向分化潜能。因此，骨髓中的这种 多能细胞，由于能分化成多种中胚层来源的间质 细胞，而被称为间充质干细胞。它只占骨髓单个 核细胞很少一部分，但体外培养容易贴壁生长、 形成集落、分化成祖细胞、并能大量扩增。间充 质干细胞具有干细胞的典型特征：自我更新和多 向分化的能力。到目前为止，间充质干细胞表面 特异的标志物还没有确定，多沿用 2006 年国际 细胞治疗学会(International Society for Cellular
纳入标准：文章所述内容涉及中药影响间充 质干细胞生物特性的实验及临床研究或具有里 程碑式的重大研究。重点纳入对中药进行系统 研究并具有较为完备的前期基础的文章。
排除标准：①采用所谓的含药血清进行干 预，如果无前期药代动力学或药理学等研究， 本文则未纳入。②采用所谓中药注射剂进行干 预，因无法排除药品溶剂对实验结果可能存在 的干扰，所以本文未纳入。③采用中药原药干 预，未进行最适宜浓度筛选，因无法排除药物 浓度对实验结果的影响，本文原则上未予纳入。 1.3 数据的提取 通过互联网检索，阅读标题和 摘要进行初筛，排除与本主题无关内容，共保留 35 篇文献进一步分析，中文 7 篇，英文 28 篇。
Correspondence to: Han Ya-ling, Doctor, Professor, Chief physician, General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, Liaoning Province, China
Wang YC, Qu J, Han YL. Traditional Chinese medicine promotes proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(19):3594-3597. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com]
Therapy)提出确定间充质干细胞的 3 个标准[2]： ①在标准培养基下贴壁。②CD105、CD73 和 CD90 表达阳性，而 CD45、CD34、CD14 或 CD11b 等造血细胞标志物表达阴性。③体外诱导 下能够分化成脂肪细胞、成骨细胞或软骨细胞。
人体许多细胞属于终末分化细胞，死亡后 很难再生。细胞疗法指的是用活的细胞修复和代 替受损的组织器官。在 1999 年 Makino 等[3]利 用 5-氮杂胞苷在体外诱导鼠间充质干细胞分化 出具有心肌细胞形态和电机械特征的细胞，形成 肌管样结构，能自发搏动，并表达肌球蛋白和α 肌动蛋白等心肌细胞特异标志物，为间充质干细 胞应用于心肌再生治疗提供了理论基础。Orlic 等[4]将同种异体的间充质干细胞植入大鼠心肌 梗死心肌内，在心肌梗死处形成新的心肌组织， 发现了间充质干细胞可在体内迁移、归巢和分化 的证据，并为进一步研究间充质干细胞开辟了新 的方向。随着研究的深入，一些问题逐渐显现
摘要 背景：间充质干细胞是再生医学研究的热点，中药干预间充质干细胞为再生医学的研究注入了新的活力。 目的：回顾与总结近年来间充质干细胞研究过程中加入中药干预的研究，旨在进一步探索中医药与间充质干细胞研究的结 合点和发展趋势。 方法：以“中药”或“中草药”和“间充质干细胞”为检索词，检索 CNKI 数据库，以 “traditional Chinese medicine” 或“herbal medicine”或“Botanical Drugs”和“mesenchymal stem cells” 为检索词检索 Pubmed 医学数据库。 结果与结论：检索到符合纳入标准的文献共 35 篇。结果显示许多中药及复方对间充质干细胞增殖与分化有促进作用，具有 安全、易于在临床推广使用等特点。而且中药在间充质干细胞体内存活等方面具有重大潜力。 关键词：中药；间充质干细胞；诱导分化；增殖；文献综述 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.19.042
向心肌细胞分化：2002 年李连达等[9]在国内 率先报道了中药双龙方与经冠状动脉自体骨髓 干细胞移植合用，治疗急性心肌梗死的实验研 究，观察到心肌梗死面积的缩小以及心功能的 改善。进一步的研究发现，中药双龙方的作用 与促进间充质干细胞分化为心肌细胞相关，其 机制可能与双龙方在间充质干细胞体外定向分 化 过 程 中 通 过 刺 激 Fructose bisphosphate aldolaseA 等酶类蛋白的表达，增加磷酸丙糖异 构酶(Triosephosphate isomerase，TPI)，肽基 脯氨酸异构酶 A(peptidylprolyl isomerase A)和 Peroxiredoxins3 蛋白表达，调节了与细胞骨架、 细胞组织能量代谢和信号转导相关的大约 36 种 蛋白质，影响了 Il6，Il1a，2'5'- AS，Ccl20，PEM， Mmp9，Pla2g2a，sncg 和 Ccl2 等 9 种基因， 产生类似于 5-氮杂胞苷的作用，并为控制间充 质干细胞向特定目标分化提供了可能[10-12]。
2 结果
2.1 中药诱导间充质干细胞分化 间充质干细胞
具有分化成间质起源的任意组织的潜能，例如 向神经元样细胞、造血基质等分化成熟的特征， 现在把间充质干细胞这种可以跨系，甚至跨胚 层分化这一特性称为干细胞的可塑性 (plasticity)，也称为横向分化。干细胞可塑性理 论是进行干细胞移植的理论基础。但是，如何 诱导间充质干细胞分化成为人们所期待的组织 或细胞，是目前干细胞研究领域的重要环节。 而现在多数诱导剂无法满足其安全、高效的要 求。这就为中医药的现代研究开辟了新的领域。