新药研究与开发概论PPT课件
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➢ 涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍， 才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、 可控的药品，为人民的健康服务。
➢ 随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现， 逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计 (Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
靶分子的确定和选择
➢ 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶 分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型， 临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学 技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床Leabharlann Baidu疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了 靶分子的确定和选择。
➢ •药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、 离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约 450个。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 一方面：工艺研究和工艺优化，为工业 化大生产做准备
组合化学：一种新的合成策略
NH2
HO
N
R
Cl
O
COOH Cl
O NHFromc
FromHN R
O
O
HO N
R
Cl
N
R' O
N R
Cl
N
O
OH
工艺研究的根本原则：以最小的
消耗，获得最大的效益，但产生
最小的污染
OH
HO
NO 2
HO
NH2
NO2
Pt/C
第二章新药研究与开发概论 Brief Introduction of New Drug Research & Development
第一节新药开发的基本途径与方法 (Process and Method of New Drug Research and Development)
研究阶段和开发阶段： ➢ 有重叠，但各有侧重。 ➢ 研究阶段强调学术和技术意义。开发阶段则强调市
先导化合物的优化
➢ 先导化合物的优化是在确定先导化合物 后所展开的进一步研究，对于先导化合物 物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性 和选择性，还应该有较好的生物利用度、 化学稳定性，以及对代谢的稳定性。影响 这些特性的是化合物内在的理化性质，开 展对先导化合物的结构优化的目的是要为 了获得药效最佳、副作用最少的新化学实 体。
➢ 药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化 学实体, New Chemical Entity)。其特点就是:周期长， 风险大，回报丰厚。
➢ 据统计：13年时间，3亿美元。这就需要对此工程整体 有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的 基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财 力、人力和物力的耗费。
➢ 临床研究Ⅰ期：健康的志愿者· 不对其疗效进行评价。
➢ 临床研究Ⅱ期：病人.主要是确定试验药品的药效学 作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全 性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、 给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反 应及其危险性。
➢ 临床研究Ⅲ期：随机
规范化的管理和要求
➢ 药品的生产：GMP（good manufacturing practice)
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
➢ 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识 的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻 找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选 择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结 合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产 生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别 所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的 能力。
➢ 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或 切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的 起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等 新靶点，就显得十分重要。
靶分子的优化
➢ 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结 合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过 研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生 功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂 之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的 工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以 研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单 晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
先导化合物的寻找和发现
➢ 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导 物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活 性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很 强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能 作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
➢ 随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现， 逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计 (Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。
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靶分子的确定和选择
➢ 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶 分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型， 临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学 技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床Leabharlann Baidu疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了 靶分子的确定和选择。
➢ •药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、 离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约 450个。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 一方面：工艺研究和工艺优化，为工业 化大生产做准备
组合化学：一种新的合成策略
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工艺研究的根本原则：以最小的
消耗，获得最大的效益，但产生
最小的污染
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第二章新药研究与开发概论 Brief Introduction of New Drug Research & Development
第一节新药开发的基本途径与方法 (Process and Method of New Drug Research and Development)
研究阶段和开发阶段： ➢ 有重叠，但各有侧重。 ➢ 研究阶段强调学术和技术意义。开发阶段则强调市
先导化合物的优化
➢ 先导化合物的优化是在确定先导化合物 后所展开的进一步研究，对于先导化合物 物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性 和选择性，还应该有较好的生物利用度、 化学稳定性，以及对代谢的稳定性。影响 这些特性的是化合物内在的理化性质，开 展对先导化合物的结构优化的目的是要为 了获得药效最佳、副作用最少的新化学实 体。
➢ 药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化 学实体, New Chemical Entity)。其特点就是:周期长， 风险大，回报丰厚。
➢ 据统计：13年时间，3亿美元。这就需要对此工程整体 有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的 基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财 力、人力和物力的耗费。
➢ 临床研究Ⅰ期：健康的志愿者· 不对其疗效进行评价。
➢ 临床研究Ⅱ期：病人.主要是确定试验药品的药效学 作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全 性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、 给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反 应及其危险性。
➢ 临床研究Ⅲ期：随机
规范化的管理和要求
➢ 药品的生产：GMP（good manufacturing practice)
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
➢ 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识 的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻 找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选 择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结 合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产 生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别 所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的 能力。
➢ 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或 切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的 起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等 新靶点，就显得十分重要。
靶分子的优化
➢ 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结 合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过 研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生 功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂 之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的 工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以 研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单 晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
先导化合物的寻找和发现
➢ 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导 物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活 性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很 强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能 作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。