新药研究及开发概述教学内容

第一节 新药研究与开发的
过程和方法
Process and Methodology of Research and
Development of New Drugs
药物的研究和开发阶段
研究阶段强调学术和技术意义；发现能够成为 药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities, NCE），并通过研究，使 其仍可能成为上市的药物；
*神农尝百草――经验性，无意识的
*动物实验的应用――自主性，有意识的(不足之处在于： 实验时间长，劳动强度大，操作技术要求高，受试样品 的量大。)
*现代药物筛选―― 70年代中期同位素标记的检测方法， 紫外、荧光等检测法，建立了高特异性的药物筛选模型， 后形成了以体外筛选模型为基础的高通量药物筛选的模 式（high throughput screening，HTS）。分子模型－ 酶、受体、功能蛋白，体外模型－细胞、器官以及动物 模型－转基因动物。
药物研究中各研究之间的 相互作用和关系
药物来源
*天然化合物：植物、动物、海洋生物、微生物 *合成化合物：随机合成、结构合成、组合技术 *生物工程：细胞工程、遗传工程、基因改造和
重组
药物筛选
药物筛选：对可能作为药用的物质进行初步药理活 性检测，以求发现其药用价值和临床用途，为发现新药 提供最初始的依据和资料。
组合化学 （Combinatorial Chemistry）
是一种新的合成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （Building block），进行可能的组合，从而产 生大量的化合物。
开发阶段则强调市场价值和经济意义。开发研 究则使在发现阶段得到的NCE通过各种评价成 为上市药物。
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新药研究与开发过程
研究计划的确立－药源－筛选－临床前研 究（I，II）－IND（investigating new drug） 申请－I期临床－II期临床－III期临床－新药申 请（NDA）－ 获批，注册上市
合理的药物合成工艺研究
要根据原辅材料的供应情况，合成步骤、操作方 法及收率的情况，充分考虑技术设备的条件，以 及安全生产和环境保护的要求，设计合理的工艺 路线。
即使产品上市以后，也还要不断对工艺路线进行 改革和创新，采用新技术，新途径，新方法进行 合成工艺的改进。
工艺研究的根本原则是：以最小的消耗，获得更 大的效益，但产生最少的污染。
临床前研究需解决的问题有
（1）所研究的药物有确定的药效学作用； （2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果
可行； （3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究
和人体中所预期的结果相似； （4）药物有较少的活性代谢物； （5）有明确的新药代谢的动力学研究； （6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，
未见明显的安全性问题。
临床研究
临床研究是在人体上进行的，确证新药的药 效结果和安全性，同时决定其给药途径和使用注 意事项。
临床研究Ⅰ~Ⅲ期
临床I期：在健康志愿者身上进行的临床研究，主要进 行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药 代动力学研究，而不对其药效进行评价。
临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确 定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进 行比较，了解其治疗价值和安全性，确立新药的适 应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、 疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。
临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。
新的 药过 研程 究： 开 发
第二节 药物合成研究和质量标准
The Synthetic Research and Quantity Standard of
Drugs
一、药物合成及工艺研究 ( The Synthetic Research of Drugs )
临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新 药的药效研究的临床试验。
（临床IV期：药品上市后的监测期）
规范化的管理和要求
药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；
临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；
在此研究阶段， 需要解决的化学工作有
（1）可以供给足够量的供研究药物； （2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的； （3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代
谢产物的检测方法； （4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。
临床前研究
临床前I期：药理研究，活性成份，急性毒性， 稳定性
临床前II期：亚急性毒性、药代动力学，三致 （畸、癌、突变）
在新药的发现初期，必须设计合适的合成路线 来合成化合物以供药理学筛选。
在药物进入临床前和临床研究阶段时，需要提 供实验用样品，同时还必须进行工艺研究和工 艺优化，为工业化大生产作好过渡准备。
新药开发的早期
注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到 数百毫克样品，以供筛选之用。
对IND的研究需要大量的化合物，这时对化学 合成方法的研究仅要求简便可行，能大批量地 合成和制备所需的化合物。
新药研究与开发概论
Brief Introduction of New Drug Research & Development
由创新药物的研究开始，到新药品的 上市是一个复杂的系统工程，涉及了药学 甚至于其它学科的多种药科及领域。这些 学科的相互配合和协调，才能使新药的研 究和开发得以顺利进行，得到安全、有效、 可控的新药，以确保人民的生命健康安全。
新药的研究开发也是一个耗资和费时的过程， 据统计，创新一个全新药物并上市，约需要12-15 年的时间，耗资约2-6.5亿美元。
新药发现的途径
1．经验积累 2．偶然发现 3．化学合成 4．天然物提取 5．药理筛选 6．代谢研究 7．利用毒副作用 8．机制研究 9．临床发现