接受FDA检查的几点体会

接受FDA 检查的几点体会

郝运杰

(河北省石家庄市华曙制药厂　050031)

摘要　本文简要叙述了我厂化学原料药接受FDA 检查的过程,对FDA 检查中特别重视的几个G MP 管理问

题进行了深入分析,从而为完善原料药G MP 管理,促进我国的原料药打入美国市场提供参考。关键词　化学原料药　FDA 检查　G MP 管理

中图分类号:R95 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2002)12-0745-03R ealizing form FDA I nspection

Hao Y unjie (Shijiazhuang Huashu Pharmaceutical Factory ,Hebei Province ,050031)ABSTRACT The procedure for FDA inspection bulk pharmaceutical chemicals (BPCs )is briefly instructed.Several queations for G MP management from FDA inspection are described.This article provide a reference for strengthening the G MP management and for prom oting BPCs enter to US market.

KE Y WOR DS bulk pharmaceutical chemical ;FDA inspection ;G MP management

在当前日益激烈的国际市场竞争中,医药产品如果能够打入美国市场,无疑是获得了一张竞争王牌,不仅药品的生产质量管理得到认可,产品的售价也会有所提高。而绝大多数医药产品进入美国前,必须通过美国FDA 的检查。FDA 是美国食品药品管理局(F ood and Drug Administration )的简称,是美国卫生和人类健康服务部下设的公共卫生署的

一个下属机构,其宗旨是确保工业产品完全符合联邦管理法的法规,以保证食品、药物(包括兽用药品、生物制品)、医疗器械、化妆品等安全、有效。药品进入美国市场首先要有美国用户,用户的需要是申请FDA 检查的必要条件。申请时,首先编写DMF (Drug Master File 药品管理档案),阐明产品制造的相关资料,包括工厂概况、成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅材料和包装材料质量标准及检验方法、产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。FDA 接到DMF 后,将发函告知DMF 已收到,给定DMF 的分配号,同时提醒厂家对DMF 中变更的内容按年度通知FDA ,并作好接受FDA 现场检查的准备。

FDA 一般在现场检查前1～2个月通知生产厂,

时间非常紧。故一旦申报,生产厂应严格按照cG MP (Current G ood Manufacturing Practice )要求提

前作好各项基础管理工作,尤其要保证实际情况与DMF 声称的内容相一致。FDA 官员来厂后,常常以批为线索,对照DMF 和厂方的生产质量管理文件,通过查阅各种记录、查看现场、对操作人员或管理人员提出问题、让操作人员现场演示等方式进行检查并记录。在检查结束前,FDA 官员将一份Inspectional Observations 表,即我们通常所说的

“483文件”交给厂方,提出检查中发现的问题。厂方应及时整改并以书面的形式答复上述问题。FDA 对检查结果及提出问题的答复进行汇总和综合

评估,如认为该产品可以进入美国市场,会在给厂方的信中表明该产品的生产质量管理按cG MP 要求进行,并提醒厂方这并不意味着完全符合cG MP ,应不断加强管理。

产品进入美国市场后并不是一劳永逸,每2～3年还要进行一次复查,复查程序与初次检查程序

基本相同。

近年来,FDA 加强了对出口到美国药品的检查,到现场检查的官员和检查时间相应增加,由原来1人检查3天,改为2人检查5天。而且2人进行了明确分工,一人侧重于生产现场,另一人侧重于试验室控制。笔者经历了华曙药厂土霉素碱的1998年7月的初次检查和2001年5月的复查及盐

酸土霉素的初次检查,明显感觉到FDA 现场检查

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的细致和严格,为保证检查或复查的顺利进行,笔者认为在做好全面的G MP管理工作的同时,应把以下几个方面作为重点加以准备:

1　现场标识

IS O9000族标准中规定:“必要时,供方应建立并保持形成文件的程序,在接收和生产、交付及安装的各阶段以适当的方式标识产品。”“产品的检验和试验状态应以适当的方式加以标识,标明产品经检验和试验后合格与否。”我国现行的药品生产质量管理规范(1998年修订)也对生产过程的标识进行了明确的规定:“与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。”“生产设备应有明显的状态标志。”“待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放,有易于识别的明显标志。”“每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。”美国的cG MP也有类似的规定。从上述规定可以看出现场标识在质量体系管理中的重要性,它不仅可以有效地保证减少生产过程的混淆和差错,而且在现场检查时,能够给检查官重要的第一印象,使其感觉到厂方已严格执行G MP,有利于检查的顺利进行。

生产现场的标识不外乎以下几个方面:

111　生产区域的标识。包括生产区域的总平面图、不同洁净级别区域的标志、按定置管理要求划分的不同区域、进入控制区的程序等。

112　生产设备容器和管线的标识。包括设备容器的名称、编号、型号规格和安装日期等,以及用不同颜色区分不同类型的管线并标明流向。

113　设备运转状态的标识。标明设备处于生产、清洗还是维修等。

114　生产过程的各种物料的标识。包括原辅料、包装材料、半成品或中间体和成品的品名、批号、数量、来源等标识及标明检验状态的标识(待验、合格或不合格)。

2　仪器、仪表、量具和衡器的校验

生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等准确与否,关系到工艺参数的控制与检验结果的准确性,如其出现差错,在产品的生产和质量控制中操作者会产生错误的判断,产品质量难以保证。FDA 官员对此非常重视,检查中特别关注厂方生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器等的管理。

药厂用于生产和检验的仪器、仪表、量具和衡器有成千上万,做到“其适用范围和精密度符合生产和检验要求,有明显的合格标志,并定期校验”,对其进行有条不紊地管理确实不是一件易事。为此,工厂要有严密的组织体系,制定严格的控制规程并保证其有效的执行。FDA官员会对照现场看到的某一仪表的校验标签,检查该仪表的校验计划表和校验记录,甚至会追踪到校验该仪表所用的标准仪器的校验。对于一些大型精密仪器,厂方往往会委托国家的计量管理部门进行校验,得到一张校验合格证和部分校验数据,FDA官员认为这些数据并不充分,厂方必须制定该仪器的校验规程并有校验原始数据。

3　批记录的准备

FDA现场检查时,往往抽取三批产品,以批号为线索进行追踪检查。初次检查一般从近期生产的产品中抽取三批,复查时会让厂方提供自上次检查后销往美国的产品的批号,并按年度抽取三批。故厂方应充分准备,要求厂内各部门严格复查批生产记录、批检验记录及与这些批次有关的物料、留样、检验用的各种溶液或试剂等的记录。但要注意,不要在发现记录有问题时重新抄写,这往往会引起编制记录的嫌疑,平时要养成良好的记录填写及对生产和检验中的偏差正确处理的习惯。

4　稳定性试验

FDA的化学原料药检查指南中明确规定,化学原料药要进行稳定性试验。FDA认为“生产过程的细微变化或使用的原材料不可控质量指标的变化都会对产品的稳定性造成影响”。同时规定“最初投放市场的三批产品和以后生产的产品每年至少一批需要留样进行稳定性试验”。尽管指南中没有明确规定稳定性试验的条件,但一般试验条件为温度25±2℃、相对湿度60±5%,检查频次为第一年按留样的0,3,6,9,12月进行检查,第二年18, 24月进行检查,以后每年一次,直至产品有效期后一年。另外,还要按上述检查频次检查产品按标签声明的贮存条件保存的样品,并与上述稳定性结果比较分析。需要注意的是进行稳定性试验的恒温箱(室)控制温湿度的仪表要定期校验,并按计划做好温湿度监控。

5　纯水系统

水是药品生产中用量最大、使用最广的重要原料,水质的优劣直接影响到药品质量。对于口服原料药,在生产的前道工序,可以使用来于深井或地表的饮用水,但进入精制阶段以后,就要求用纯化水。纯化水的质量标准在美国药典24版的正文中

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