药物化学讲稿 第二章 中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。

主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。

这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。

在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。

Göteborg University Rockefeller University Columbia University Göteborg, Sweden New Y ork, NY, USA New Y ork, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 -第一节镇静催眠药Sedative－hypnotics镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。

镇静催眠药的研究历史：1、很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。

2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。

3、不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替。

4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。

5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。

6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。

7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。

镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。

一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。

NH N H HH OO ONN HHHOO HNNHHO HOO HNNHHO HOH O Hbarbituric acid monolactim dilactim trilactimpKa 7.1---8.1 11.7---12.7(二)、结构与药效1、药效的强弱快慢与解离常数pKa （药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用）。

2、和油水分配系数有关(P16)。

(1)、5位双取代基的总碳数以4~8为最好。

(2)、在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性增加酯溶性。

(3)、将C-2上的氧原子以硫原子取代，则酯溶性增加，起效快。

3、药物作用时间与药物在体内的代谢过程有关。

(1)、5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易被氧化而不易被消除，因此作用时间长，例如苯巴比妥。

(2)、5位取代基为为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，所以镇静、催眠时间短，例如海索巴比妥。

(三)、巴比妥类药物的作用机理该类药物可作用于GABA 系统，后面的苯二氮卓类及抗癫痫药物的作用机理均于GABA 系统有关。

GABA 是中枢神经系统重要的抑制性递质。

现已发现GABA 受体有三种亚型，分别是GABAA,GABAB 和GABAC 受体。

人脑中主要是GABAA ，该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子通道相偶联。

当GABA 与GABAA 受体结合时，可形成GABA —Cl 通道大分子复合物，使氯离子通道打开，氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制了神经元的放电，而产生中枢神经的抑制作用。

(四)、典型药物异戊巴比妥(Amobarbital)结构(P13)5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮1、理化性质：白色结晶，无臭，味苦；mp.155~158.5 C，易溶于乙醚和乙醇，在氯仿中能溶解。

2、不稳定性：N HN O N aOONHN H2O O+ N aH C O33、鉴别：(1)、与碳酸钠、硝酸银作用生成白色沉淀。

(2)、与吡啶/硫酸铜作用,紫色络合物。

4、异戊巴比妥合成二、苯并二氮卓类(一)、苯并二氮卓类药物的发现研究历史20世纪50年代Stembach在合成苯并庚氧二嗪的时候，合成路线没有打通，仅得到了六元环的并合物奎唑啉N-氧化物，经药理活性测定，不具备有预想的安定作用。

后来在清洗仪器的时候，发现还析出了一些白色结晶，Stembach检测了这些结晶的活性，意外的发现其具有很好的安定作用。

经结构测定，确定是七元环的并合物，这就是氯氮卓。

推测这种结构变化是奎唑啉N-氧化物在放置时经历了分子内亲核反应并扩环的过程，形成了1，4-苯二氮卓结构，由此开发了新的一类安定药物。

后来发现氯氮卓分子中的脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，经结构修饰得到地西泮，于是发展了一类1，4-苯二氮卓-2-酮类的化合物。

(二)、苯并二氮卓类药物在体内的代谢主要在肝内进行代谢，代谢途径有：N-1位去甲基，C-3位的氧化，代谢产物仍有活性。

形成的3-羟基化的代谢产物以葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。

(三)、化学特性1、苯二氮卓类药物结构中具有1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，产物是二苯酮及相应的酸类化合物。

2、4，5位的开环是可逆性反应，在酸性条件下，发生水解开环，当PH调至碱性时又可以重新环和。

因此可以利用这一特性把药物做成前药，这些药物的生物利用度高，作用时间长。

(四)、典型药物介绍1、地西泮Diazepam1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮理化性质：白色结晶，无臭味微苦；易溶于氯仿和丙酮，溶于乙醇和乙醚，微溶于水；mp.130-134 C。

合成：2、三唑仑Triazolam系在安定类结构改造中，为增加药物1,2位水解稳定性，提高活性而设计的一种结构类型。

为短效镇静催眠药，吸收快。

三、其他类唑吡坦Zolpidem第二节抗癫痫药Antiepileptics概述：癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。

癫痫类型：大发作、小发作、精神运动型发作、局限性发作和癫痫持续状态。

理想的抗癫药：毒性小，抑制发作，快速控制症状。

分类：1 环内酰脲类；2 苯并二氮卓类；3 其它类一、环内酰脲类：苯妥英钠Phenytoin Sodium1、理化性质：白色粉末，无臭味苦；溶解于水、乙醇，不溶于乙醚和氯仿。

2、稳定性：水溶液呈碱性，露置空气中吸收CO2，析出苯妥英，混浊。

应密闭保存。

3、发现历史：自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛研究。

结果发现苯巴比妥的类似物5-乙基-5-苯基乙内酰脲(尼凡拿,Nivanol)也有抗惊厥作用,虽因其毒性较大,临床应用不久即放弃,但它是该类化合物中应用最早的一个,为抗惊厥药的深入研究开辟了新途径。

在此基础上,于1938年将尼凡拿分子中5位上的乙基改为苯基制得的苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效用。

4、鉴别：HgCl2(P22)5、代谢：苯环氧化，与葡醛酸结合6、临床用途：治疗癫痫大发作，但高血浓时有胃肠道反应，贫血等多种副反应。

二、苯并二氮卓类卡马西平Carbamazepine用于癫痫大发作，可能与稳定细胞膜有关系。

1、理化性质：白色或类白色粉末，具有多晶形。

不溶解于水、微溶乙醇，溶于氯仿。

2、稳定性：光照生成二聚物和环氧物。

3、代谢：双键的氧化，苯环的氧化和脱胺三、其它类普罗加比Progabide4-[[(4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺药理与药效：作用于GABA受体，对各种癫痫有效第三节抗精神失常药Antipsychotic Drugs概述：人类的精神活动是最高级的活动，各种原因均可能造成精神失常，主要表现为各种精神分裂症、焦虑、抑郁、狂躁等。

由于精神疾病的病因很复杂，所以对药物的作用机理也有多种假说。

多巴胺假说是最为公认的机理之一，认为大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺受体的拮抗剂，对精神活动有选择性抑制作用，在不影响意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。

本章根据药理作用特点和作用机理主要介绍四类药物：抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药和抗躁狂药。

抗精神病药：用于精神分裂症—DA；抗抑郁及躁狂药：治疗情绪过分低落或过分高涨—NE、5-HT；抗焦虑药：消除神经官能症的焦虑状态和改善睡眠— -氨基丁酸。

一、抗精神病药(一)、抗精神病药作用机理多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。

多巴胺是脑内传递神经冲动的一种化学物质。

运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。

脑内DA作用有四条通路。

其中中脑－边缘通路和中脑－皮质通路与精神、情绪、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗效。

另两条是黑质－纹状体通路和结节－漏斗通路，药物阻断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系副作用。

(二)、药物的分类吩噻嗪类；噻吨类（硫杂蒽类）；丁酰苯类；苯二氮卓类；其他类；1、吩噻嗪类吩噻嗪药物具有抗精神病作用的发现源于抗组胺药物的研究。

(1)、吩噻嗪类药物的空间构象吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。

三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。

受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。

由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。

然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。

B部位结构专属性最大。

三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。

连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。

由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制，氯丙嗪指数下降。

A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。

若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。

氯丙嗪与多巴胺结构的优势构象能部分重叠。

(2)、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪母环易被氧化，在空气中或日光中放置渐变红色。

为防止变色，其注射液在生产中可加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C 等抗氧剂。

有部分病人用药后，在强烈日光照射下会发生严重的光化毒反应。

(3)、典型药物 氯丙嗪NSNCI①、性质：溶解性：易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯。

水溶液显酸性反应，5％水溶液的pH 值为4-5。

易氧化，在日光下发生光化毒反应。

与硝酸显红色，与FeCl3显稳定红色。

②、用途有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。