敲除α-突触核蛋白保护多巴胺能神经元
蛋白质相互作用
蛋白质相互作用与代谢性疾病
蛋白质相互作用在心血管疾病中发挥重要作用，如动脉粥样硬化的发生和发展。
心血管疾病
蛋白质相互作用也与自身免疫性疾病的发病有关，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中的免疫细胞信号转导。
自身免疫性疾病
蛋白质相互作用与其他疾病
蛋白质相互作用的干预策略
06
基于小分子的干预策略
总结词：通过小分子调节蛋白质相互作用，改变蛋白质复合物的组成或活性，从而调控细胞功能。
蛋白质相互作用与神经退行性疾病
肥胖症
蛋白质相互作用也与肥胖症的发生有关，如脂肪细胞分化、脂肪代谢等过程中的蛋白质相互作用。
非酒精性脂肪肝
蛋白质相互作用还涉及非酒精性脂肪肝的发病机制，如脂肪酸氧化和甘油三酯的积累。
糖尿病
蛋白质相互作用在糖尿病的发生发展中起到重要作用，如胰岛素与其受体之间的相互作用和信号转导。
蛋白质磷酸化修饰对相互作用的调控
去乙酰化酶抑制剂可以抑制去乙酰化酶的活性，从而增强乙酰化修饰的作用，促进蛋白质相互作用。这些抑制剂在癌症治疗和其他疾病治疗中具有潜在的应用价值。
乙酰化是一种通过将乙酰基团添加到蛋白质的特定氨基酸残基上，如赖氨酸和精氨酸，来调节蛋白质活性和功能的过程。这种修饰通常由乙酰化酶和去乙酰化酶催化。
结构生物学方法
VS
通过计算机模拟蛋白质的动态行为，预测蛋白质相互作用的模式和稳定性。
序列比对和进化分析
通过比较不同物种间同源蛋白质的序列差异，推断相互作用的可能性和进化关系。
分子动力学模拟
计算生物学方法
蛋白质相互作用网络
03Biblioteka 通过将两个蛋白质分别与两个转录激活因子融合，在酵母细胞中检测它们之间的相互作用。
小胶质细胞极化在神经系统疾病中的研究进展
小胶质细胞极化在神经系统疾病中的研究进展徐陶【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2017(046)027【总页数】4页(P3866-3869)【关键词】小胶质细胞;极化;神经系统疾病【作者】徐陶【作者单位】遵义医学院生理学教研室/贵州省麻醉与器官功能保护重点实验室,贵州遵义563000【正文语种】中文【中图分类】R741神经炎性反应是许多神经系统病变的重要病理基础。
在病变进程的不同阶段，小胶质细胞内的一些炎症因子、趋化因子和蛋白激酶的表达呈动态变化。
病变部位的小胶质细胞往往具有双重作用，小胶质细胞病态活化可释放高水平的促炎因子及细胞毒性物质，作用于神经元，促进其凋亡坏死；另一方面，小胶质细胞吞噬清除细胞碎片，并释放神经生长因子及抗炎因子而减轻神经损伤，促进组织修复。
近年的研究表明，在神经系统疾病发展的不同阶段，可见小胶质细胞多重活化表型转换，这可能与局部微环境变化有关。
本文对小胶质细胞表型转化在神经系统疾病发展中的作用方面近年的研究进展进行综述，为寻找更加有效的神经疾病治疗靶点提供理论依据。
小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，对细胞外环境变化非常敏感，当中枢神经系统受到损伤，例如感染、脑创伤、缺血性损伤时，小胶质细胞从静息态转化为阿米巴状的激活态。
活化的小胶质细胞分为经典活化状态(M1型)和选择活化状态(M2型)[1]。
M1型小胶质细胞Toll样受体活化，胞体变大，突起回缩变粗、变短，Toll样受体4(TLR4) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复合体表达上调，转录因子核因子-κB(NF-κB)活化，并产生促炎因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、趋化因子(CCL2、CXCL9和CXCL10等)及氧化代谢产物，对神经元产生毒性作用，促进炎症和组织损伤。
该表型的常见标记物有一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶-2(COX-2)及一些膜表面分子如CD16、CD32、CD86和MHCⅡ等。
LTP好总结
谈到LTP不能不提到Donald Hebb以及他在1949年说过的一段话：``When one cell repeatedly assists in firing another, the axon of the first celldevelops synaptic knobs (or enlarges them if they already exist) in contactwith the soma of the second cell.”?``When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly orpersistently takes part in firing it, some growth process or metabolic?change takes place in one or both cells, such that A’s efficiency as oneof the cells firing B, is increased.”?这段话预言了学习记忆的机制——LTP的发现。
1973 年，Bliss 等在海兔海马的单突触传入通路上给与短串强直刺激后，使突触后细胞的兴奋，突触后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大，这种现象称之为长时程突触增强（LTP）。
从此，LTP 受到了神经科学家的广泛重视，认为是学习和记忆的基本神经基础。
1983 年，科学家发现NMDA（N—甲基—D—门冬氨酸）受体通道复合体在LTP 过程中起着重要作用。
关于LTP的诱导和形成机制，文献上研究和讨论最多的是哺乳动物海马CA1区的LTP。
有关机制可以简略概括为：当突触前的传入纤维受到高频刺激时，兴奋性神经递质谷氨酸从突触前膜到突触间隙，和突触后膜上的N M D A受体结合，激活N M D A受体，使阻碍钙离子内流的镁离子被移除，大量钙离子内流，激活细胞内的一系列分子过程，最终形成LTP。
细胞自噬在神经系统疾病中的作用及其调控机制
细胞自噬在神经系统疾病中的作用及其调控机制随着人口老龄化的加剧，神经系统疾病已经成为人们健康的重要威胁之一。
目前发现，自噬是细胞中一种代谢清除系统，能够通过降解细胞内异常蛋白质和细胞器组分来维持细胞的正常代谢水平。
然而，当自噬功能受损时，爆发神经系统疾病的风险就增加了。
本文主要从细胞自噬在神经系统疾病中的作用及其调控机制两方面来进行探讨。
细胞自噬在神经系统疾病中的作用细胞自噬对于神经系统的正常功能发挥了关键的作用。
特别是与神经性变性疾病相关的异常蛋白质的降解和细胞器组分的清除，这些都是自噬作用发挥的关键作用。
自噬可以降解α-突触核心蛋白和Tau蛋白，以避免它们在神经元中形成团块，从而防止了阿尔茨海默病的发生。
此外，自噬还能降解有毒的蛋白质，如Huntingtin和α-肌动蛋白，以避免发生 Huntington 病和肌萎缩侧索硬化症。
自噬不但能够清除细胞中的一些异常蛋白质，还能调节神经元中的代谢性过程，维持神经元正常的功能活动。
例如，自噬调节神经元内线粒体的代谢，降低内线粒体氧化应激对神经元的伤害，在神经元疾病的发生中发挥着重要的保护作用。
细胞自噬在神经系统疾病中的调控机制虽然自噬在神经系统疾病中发挥着重要的作用，但自噬的执行过程受到很多因素的调控。
研究发现，自噬信号途径和自噬基因的表达水平、ATG蛋白和调控ATG蛋白的后翻译修饰水平等因素都会影响细胞自噬的完成程度。
最近一项研究表明，在正常神经系统中，β-淀粉样蛋白可以通过激活自噬来促进神经元的健康状态，从而预防神经退化病的发生。
然而，当β-淀粉样蛋白水平升高时，自噬被抑制，导致神经细胞发生异常，形成蛋白质聚集体，并最终导致神经退化。
此外，自噬过程的生物学调节机制也非常重要。
如PI3K/AKT/mTOR 信号通路能够正调节自噬，而 p53 和 AMPK 信号通路却能够负调节自噬。
研究表明，正常大脑干神经细胞中，AMPK信号通路能够促进细胞自噬，从而保护神经细胞不受糖尿病的毒性影响。
Parkin蛋白与人类疾病的关系及其天然产物调节作用
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.10.036P a r k i n蛋白与人类疾病的关系及其天然产物调节作用*李凤娇,李艳芹综述,张范,顾雯,杨敏,穆健康,俞捷,杨兴鑫ә审校(1.云南中医药大学中药学院,昆明650500;2.云南省南药可持续利用重点实验室,昆明650500)[摘要] P a r k i n蛋白是一种E3泛素连接酶,在机体不同部位均有表达,结构多样㊂研究发现,P a r k i n蛋白功能障碍主要引起线粒体自噬异常,与人类诸多疾病发生㊁发展密切相关㊂目前尽管尚缺乏P a r k i n配体,但已有研究报道天然产物可通过调节P a r k i n蛋白功能而缓解疾病,且具有副作用小㊁疗效稳定㊁多途径作用㊁作用温和持久等优势㊂该文对P a r k i n蛋白结构功能,与人类疾病的关系及天然产物对P a r k i n的调节作用进行简要综述,提出当前研究存在的一些问题,并对未来研究方向进行展望㊂[关键词] P a r k i n蛋白;人类疾病;天然产物;调节作用[中图法分类号] R742.5[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)10-1788-06P a r k i n p r o t e i n a n d h u m a n d i s e a s e s a n d i t s r e g u l a t o r y e f f e c t o f n a t u r e p r o d u c t s* L I F e n g j i a o,L I Y a n q i n,Z HA N G F a n,G U W e n,Y A N G M i n,MU J i a n k a n g,Y U J i e,Y A N G X i n g x i nә(1.C o l l e g e o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e,Y u n n a n U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e,K u n m i n g,Y u n n a n650500,C h i n a;2.Y u n n a n P r o v i n c i a l K e y L a b o r a t o r y o f S u s t a i n a b l e U t i l i z a t i o n o fS o u t h e r n M e d i c i n e R e s o u r c e s,K u n m i n g,Y u n n a n650500,C h i n a)[A b s t r a c t] P a r k i n p r o t e i n,a n E3u b i q u i t i n l i g a s e,i s e x p r e s s e d i n d i f f e r e n t p a r t s o f t h e b o d y a n d h a s d i-v e r s e s t r u c t u r e s.T h e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t P a r k i n p r o t e i n d y s f u n c t i o n w i l l m a i n l y c a u s e a b n o r m a l m i t o p h-a g y,w h i c h i s a n i m p o r t a n t p a t h o g e n e s i s o f t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f m a n y h u m a n d i s e a s e s.A t p r e s-e n t,a l t h o u g h t h e r e i s a l a c k o f P a r k i n l i g a n d,i t h a s b e e n r e p o r t e d t h a t n a t u r e p r o d u c t s c a n r e l i e v e t h e d i s e a s e b y r e g u l a t i n g t h e f u n c t i o n o f P a r k i n p r o t e i n,a n d i t h a s t h e a d v a n t a g e s s u c h a s l o w s i d e e f f e c t s,s t a b l e c u r a t i v e e f f e c t,m u l t i-p a t h w a y e f f e c t a n d m i l d a n d l o n g-l a s t i n g e f f e c t.T h i s p a p e r b r i e f l y r e v i e w s t h e s t r u c t u r e a n d f u n c-t i o n o f P a r k i n p r o t e i n,i t s r e l a t i o n s h i p w i t h h u m a n d i s e a s e s a n d r e g u l a t o r y e f f e c t s o f n a t u r e p r o d u c t s o n P a r k i n p r o t e i n.F u r t h e r m o r e,s o m e p r o b l e m s i n t h e c u r r e n t r e s e a r c h a r e p r o p o s e d,a n d t h e f u t u r e r e s e a r c h d i r e c t i o n s a r e p r o s p e c t e d.[K e y w o r d s] P a r k i n p r o t e i n;h u m a n d i s e a s e s;n a t u r e p r o d u c t s;r e g u l a t o r y e f f e c tP a r k i n蛋白是激活E3泛素-蛋白连接酶活性的高效产物,研究表明,P a r k i n蛋白与帕金森病,肿瘤,肝脏㊁心脏㊁骨骼肌等疾病密切相关㊂P a r k i n蛋白在不同部位均有表达,结构多样,P a r k i n的功能可能与这些部位编码的蛋白质相关㊂在P D B数据库(h t t p s://w w w.r c s b.o r g/)中检索到P a r k i n蛋白的结构共385个,其中有145个来源于人,37个来源于运动发酵单胞菌,27个来源于欧洲水蛭,22个来源于大肠埃希菌,20个来源于牛,14个来源于热保护芽孢杆菌,12个来源人体免疫缺陷病毒,108个来源于其他㊂这些蛋白根据蛋白分子库名称进行分类有51个醛糖还原酶㊁37个Q u e u i n e t R-N A-核糖基转移酶,27个凝血酶原,24个E3泛素连接酶,23个碳酸酐酶2,20个水蛭素变体-1,5个G a g-P o l p o l y p r o t e i n㊂本文针对E3泛素连接酶P a r k i n的结构功能,与人类疾病的关系及天然产物对P a r k i n的调节作用进行简要综述㊂1 P a r k i n蛋白结构P a r k i n基因,又称P A R K2,定位于染色体6q25-q27,包含12个外显子,长约1.5m b,编码465个氨基酸,相对分子质量为52ˑ103,在健康人脑组织中呈散在分布,包括黑质㊁新皮质和海马等部位㊂P a r k i n是一种环间E3泛素连接酶(E3u b i q u i t i n l i g a s e s),在泛素与特定底物的共价连接中发挥作用,P a r k i n的突变与帕金森病㊁癌症和分枝杆菌感染有关㊂环间E3连接酶家族被认为具有典型的环区和催化半胱氨酸残基,通常局限于H e c t E3连接酶,因此被称为 环/ H e c t杂合酶 ㊂在N端有1个泛素样(U B L)功能区8871重庆医学2022年5月第51卷第10期*基金项目:国家自然科学基金项目(82104381㊁82060707);云南省应用基础研究计划项目(2019F F002-061);云南省中青年学术和技术带头人后备人才(202005A C160059);云南省教育厅科学研究基金项目(2019Y0314)㊂作者简介:李凤娇(1994-),硕士,主要从事中药物质基础研究㊂ә通信作者,E-m a i l:y x x78945@163.c o m㊂和1个靠近C端的R B R(R I N G-b e t w e e n-R I N G)功能区㊂R B R功能区调节锌离子,由2个R I N G功能区组成㊂1个R I N G功能区已经被鉴定是位于U B L和R B R的生物序列之间,具有锌离子结合能力㊂P a r k i n 蛋白可以定位于细胞质和线粒体,依赖于线粒体膜电位的改变,具有E3泛素-蛋白连接酶活性,可连接并介导毒性蛋白发生泛素化,因此,毒性蛋白可以通过P a r k i n从泛素蛋白酶体通路降解㊂另外,P a r k i n蛋白还参与调控线粒体形态和功能维持,当存在线粒体肿胀㊁线粒体嵴断裂等明显缺陷时,通过线粒体自噬途径将其清除,从而达到提高线粒体功能的作用㊂2 P a r k i n蛋白表达与人类疾病P a r k i n蛋白在不同部位的表达与人类疾病关系密切,P a r k i n蛋白在许多组织中均有表达,包括脑㊁骨骼肌㊁心脏和肝脏中,多分布在胞质,在线粒体外膜㊁高尔基体㊁内质网和突触小泡中也存在,提示P a r k i n 蛋白也可能与这些部位的功能相关,具有广泛的生理意义㊂2.1 P a r k i n与帕金森病P a r k i n是一种E3泛素连接酶,它用泛素标记特定的蛋白底物,并将它们靶向蛋白酶体或溶酶体[1-2]㊂基因突变导致的P a r k i n功能丧失是家族性早发性常染色体隐性遗传性帕金森病(P D)最常见的原因[3]㊂帕金森病是一种神经退行性疾病,其特征是黑质致密部产生多巴胺的神经元选择性丧失,并出现富含α-突触核蛋白和泛素的包涵体路易小体㊂与P D相关的P a r k i n突变通过催化损伤或降低P a r k i n溶解度和稳定性导致P a r k i n功能丧失㊂在散发性帕金森病中, P a r k i n失活与淀粉样蛋白的积累有关,淀粉样蛋白的积累改变了它的溶解性,从而改变了它的稳定性[4],这表明P a r k i n丧失功能可导致疾病的发生㊂2.2 P a r k i n与肿瘤越来越多的证据表明,P a r k i n也是一种肿瘤抑制因子㊂已有报道称其在人类多种癌症中失活㊂P a r k i n 在30%的人类肿瘤细胞中缺失,且P a r k i n缺陷的小鼠更容易发生肿瘤[5-6]㊂P a r k i n基因定位于人类染色体6q25-27,这是癌症中经常丢失的区域[4]㊂在乳腺癌㊁肺癌㊁结直肠癌和卵巢癌中已经观察到P A R K2丢失[7-8]㊂P a r k i n基因的突变已经在许多类型的癌症中被报道,如,P a r k i n基因在乳腺癌㊁结直肠癌㊁肺鳞癌和胃癌中发生突变[9]㊂许多流行病学研究表明,P D 与前列腺癌㊁肺癌㊁膀胱癌㊁胃癌㊁子宫癌和结直肠癌的风险降低及黑色素瘤㊁脑癌和乳腺癌的风险增加有关[10]㊂在一项研究中,P a r k i n促进人癌细胞系异种移植物中的磷酸甘油酸脱氢酶降解,抑制丝氨酸合成并抑制肿瘤生长[11]㊂提示未来的研究还应该观察P a r-k i n基因突变在介导P D和癌症风险之间的联系中的潜在作用㊂2.3 P a r k i n与肝脏疾病近年来,大量研究表明P a r k i n与肝脏疾病密切相关,2013年P L O S P A T HO G E N S首次在慢性丙型肝炎患者的肝组织检测到了P a r k i n诱导的线粒体自噬,这在慢性丙型肝炎相关的线粒体肝损伤中有重要贡献[12]㊂随后,W I L L I AM S等[13]研究发现与正常小鼠相比,乙醇导致P a r k i n基因敲除小鼠肝损伤㊁氧化应激和脂肪变性更严重,这可能是由于乙醇处理后, P a r k i n基因敲除小鼠肝脏的线粒体损伤和功能障碍比正常小鼠肝脏严重所致㊂P E N G等[14]讨论了调节P a r k i n介导的线粒体自噬可能是治疗酒精性脂肪肝的途径㊂Y AMA D A等[15]和L I U等[16]研究发现P i n k1/P a r k i n介导的线粒体自噬能缓解非酒精性脂肪肝(N A F L D)㊂李相迁[17]研究发现,随N A F L D发展,线粒体损伤加重,P i n k1/P a r k i n介导线粒体自噬降低,R O S释放增加,炎性反应加重,推测P i n k1/P a r-k i n介导的线粒体自噬途径参与了N A F L D过程㊂2019年Z HO U等[18]研究发现M s t1通过AM P K途径调节P a r k i n的表达,阻断AM P K抑制了P a r k i n介导的线粒体自噬,使肝细胞线粒体发生凋亡,研究证实非酒精性脂肪肝与M s t1上调导致的P a r k i n介导线粒体自噬密切相关㊂2.4 P a r k i n与心脏疾病2019年S U N等[19]报道了P a r k i n通过催化C y p D的泛素化来抑制M P T P的开放,减轻心肌损伤,改善心脏功能㊂K A G E Y AMA等[20]证明需要蛋白D r p1和P a r k i n协同维持小鼠心脏和大脑线粒体结构和功能的完整性㊂缺乏D r p1的小鼠表现出致命的心脏缺陷㊂在D r p1基因敲除后,线粒体泛素化不依赖于P a r k i n,这会加重心脏缺陷㊂Z H A N G等[21]通过研究P a r k i n蛋白在心肌梗死大鼠心功能和心室重构中的作用发现,经P a r k i n治疗后,心肌梗死大鼠相关m R N A水平降低,凋亡细胞数量减少,心肌纤维形态恢复正常,心肌梗死范围缩小,心功能改善㊂证明P a r k i n对心肌梗死大鼠的心功能和心室重构有积极的作用㊂Q I A O等[22]研究发现利拉鲁肽通过上调N A D依赖的蛋白去乙酰化酶s i r t u i n-1(S I R T1)的表达,从而增加P a r k i n的表达,激活线粒体自噬,进而发挥心肌梗死的修复作用㊂P a r k i n过表达也能激活N r f2/A R E信号通路,减少炎症介导的心肌细胞凋亡㊂2.5 P a r k i n与骨骼肌功能2018年P E K E R等[23]研究发现,将体外培养的骨骼肌P a r k i n基因敲除后可导致肌小管萎缩,且P a r-k i n基因敲除的肌肉中线粒体功能受损,肌纤维面积变小,这表明P a r k i n是骨骼肌生长发育所必需的㊂同年,G O U S P I L L O U等[24]报道了在P a r k2-/-小鼠中发现P a r k i n消融导致肌肉比力降低,线粒体呼吸严重减少,线粒体解偶联,并增加了通透性转换孔开放的敏感性㊂这些结果表明P a r k i n在维持骨骼肌的线粒体功能方面起着保护作用㊂2.6 P a r k i n与抗菌作用9871重庆医学2022年5月第51卷第10期P a r k i n还在通过吞噬异种来防御病原体方面起着关键作用,这是一种与线粒体自噬相关的途径㊂在异源吞噬中,细菌被泛素链标记,这些泛素链招募泛素结合的自噬适配器,导致自噬小体的形成,并最终与溶酶体融合㊂这一途径涉及的泛素化底物和连接酶目前了解甚少㊂基因组研究证实P a r k i n是细胞内麻风分枝杆菌病原体的易感因素㊂近年来,已经证明P a r k i n是通过自噬依赖的机制来抵抗细胞内的病原体,如结核分枝杆和肠沙门菌[25]㊂线粒体和细菌的共同作用表明了P a r k i n介导的自噬的共同机制,但异种吞噬是否需要P I N K1或相关激酶尚不清楚㊂3天然产物对P a r k i n蛋白的调节作用天然产物富含众多活性成分,其特点是可从多环节㊁多靶点调节机体功能,从而达到综合治疗的目的㊂当前,从天然产物中发现可调节P a r k i n蛋白进而缓解相关疾病的活性物质/药物已成为研究热点,其对于天然产物资源的开发具有重大意义㊂研究发现,一些天然产物对P a r k i n蛋白有调节作用并能有效缓解相关病症(表1),这些天然产物主要是通过调节P a r k i n 蛋白表达量以发挥药效㊂表1天然产物调节P a r k i n蛋白、缓解疾病的作用产物类型天然产物疾病对P a r k i n蛋白的调节机制药理作用混合物抗帕颗粒[26]帕金森病提高P a r k i n蛋白的表达抑制α-突触共核蛋白异常聚集,对多巴胺神经元具有保护作用大补阴丸和牵正散[27]帕金森病降低线粒体中P a r k i n蛋白的聚集促进正常细胞线粒体形成网络,保护线粒体形态损伤刺五加[28]帕金森病使P D相关蛋白P a r k i n㊁P i n k1的表达均恢复到接近正常水平保护中脑线粒体不肿胀,减轻膜电位降低复方蒲黄汤[29]缺血性脑损伤诱导P a r k i n蛋白的表达增加在早期防护缺血性脑病神经元损伤丹红注射液[30]缺血性脑卒中增强脑内P a r k i n蛋白的表达,提高培养神经元的相对线粒体还原酶活性对脑卒中患者具有线粒体保护和功能恢复作用参麦注射液[31]心肌缺氧再灌注损伤诱导P a r k i n和P i n k1的表达显著增加诱导心肌细胞有丝分裂,调节线粒体动力学,减轻心肌细胞损伤中药复方通心络胶囊[32]心肌缺血再灌注损伤诱导P a r k i n蛋白在线粒体中高表达通过激活P a r k i n介导的有丝分裂吞噬作用改善大鼠心肌缺血再灌注损伤脂肝方[33]非酒精性脂肪性肝炎介导P i n k/p a r k i n通路及其下游的蛋白M f n1㊁M f n2㊁O p a1㊁L C3的表达减轻肝脏炎性反应,抑制肝细胞凋亡黄芪三七方[34]糖尿病肾病激活P I N K1/P a r k i n信号上调自噬和激活P I N K1/P a r k i n信号来保护肾脏免受炎症损伤单体红景天苷[35]帕金森病显著恢复M P P+诱导的P I N K1和P a r k i n蛋白表达水平下降通过P I N K1-P a r k i n通路在M P P+诱导的S H-S Y5Y细胞中维持线粒体形态和功能雷公藤红素1[36]帕金森病通过灭活P i n k1并防止其磷酸化从而抑制P a r k i n和泛素的结合并抑制P a r k i n聚集阻断P a r k i n对线粒体的复张,防止了羰基氰化物m-氯苯肼或γ-腈诱导的线粒体热休克蛋白90(H S P90)抑制线粒体去极化的有丝分裂反应五味子甲素[37]帕金森病激活了自噬相关蛋白P a r k i n和P i n k1的表达通过调节脑部自噬对帕金森病的发生具有神经保护作用芍药苷[38]阿尔兹海默症过表达P a r k i n蛋白抑制S H-S Y5Y细胞凋亡,改善细胞受损状态藤黄乙素[39]脑缺血再灌注损伤触发P a r k i n转位到受损的线粒体促进P I N K1-P a r k i n介导的有丝分裂通路,保护脑缺血再灌注损伤大蒜辣素[40]糖尿病性心肌病提高P a r k i n蛋白的表达抑制糖尿病小鼠心肌细胞的凋亡0971重庆医学2022年5月第51卷第10期续表1 天然产物调节P a r k i n 蛋白、缓解疾病的作用产物类型天然产物疾病 对P a r k i n 蛋白的调节机制药理作用迷迭香酸[41]糖尿病性心肌病增加P a r k i n 蛋白的表达激活高糖培养下心肌细胞线粒体自噬,抑制高糖诱导的心肌细胞凋亡与心肌细胞肥大老鹳草素Ⅰ和麦角黄酮[42]心肌缺血再灌注损伤向线粒体募集P a r k i n 降低H 9c 2细胞缺血/再灌注损伤模型的细胞死亡和活性氧水平,减轻心肌缺血再灌注损伤芹菜素[43]心肌梗死增加P a r k i n 蛋白的表达保护心肌梗死所致的心肌细胞损伤黄芪甲苷[44]血管平滑肌细胞线粒体功能障碍使P a r k i n 蛋白在线粒体中的表达增加,促进线粒体自噬抑制R O S 过度产生,促进线粒体自噬和线粒体生物发生姜黄素[45]肠屏障功能障碍通过AM P K 激活和T F E B 核易位诱导P a r k i n 依赖的有丝分裂改善氧化应激,增强肠屏障功能和线粒体功能小檗碱[46]急性肾损伤增加P a r k i n 蛋白表达逆转顺铂诱导的细胞活性氧和线粒体膜电位水平4 总结与展望 P a r k i n 蛋白是线粒体自噬调控的关键靶位,P a r -k i n 功能异常将会引发线粒体自噬异常,进而诱发帕金森㊁肿瘤等相关疾病发生㊁发展㊂然而当前已发现的可调节P a r k i n 表达量的小分子配体仍非常少,且仍未见报道可调节P a r k i n 活力的小分子配体;此外,虽然当前已发现一些天然产物可调节P a r k i n 蛋白表达而调节线粒体自噬,进而缓解相关病症,但已报道的可调节P a r k i n 蛋白表达的单体成分仍较少,且通过调节P a r k i n 活力而防治疾病的天然产物当前仍未见报道㊂因此,应广泛开展P a r k i n 配体的筛选研究,以期发现更多P a r k i n 配体(尤其是小分子配体),为新药研发提供新思路;同时,应加强天然产物对P a r k i n 蛋白表达量/活力的调节作用及相关机制的研究,为揭示天然产物发挥药效的本质提供科学依据㊂此外,当前对于天然产物调节P a r k i n 蛋白而缓解疾病的大量研究仍停留在实验室阶段,未能较好地指导临床用药㊂广大科研工作者仍需将天然产物调节P a r k i n 蛋白相关作用机制运用到疾病防治中,为临床探索防治疾病的有效方法提供新途径㊂可以相信,随着P a r k i n 蛋白与人类疾病关系,以及天然产物对P a r k i n 蛋白调节等研究的不断深入,将会发现众多可通过调节P a r k i n 蛋白而缓解疾病的天然药品或健康产品,并将明确天然产物调节P a r k i n 作用机制,不仅有助于阐明天然产物复杂体系的抗病机制,还能提高新药研发及临床治疗水平,同时也为其他疾病的防治提供依据㊂参考文献[1]W I L K AM I E C A ,L E N K I E W I C Z A M ,B A B I E CL ,e t a l .E x o g e n o u s a l p h a -s y n u c l e i n e v o k e d p a r -k i n d o w n r e gu l a t i o n p r o m o t e s m i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o n i n n e u r o n a l c e l l s [J ].F r o n t A g i n gN e u r o s c i ,2021,13:591475.[2]R O 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TREM2介导小胶质细胞吞噬功能在神经退行性疾病中的作用
TREM2介导小胶质细胞吞噬功能在神经退行性疾病中的作用①韩雪夏天娇②刘斌文顾小萍（南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科，南京210008）中图分类号R392.2文献标志码A文章编号1000-484X（2022）11-1388-07［摘要］以阿尔茨海默病（AD）为代表的多种慢性神经退行性疾病发病机制尚未明确。
近年研究发现神经退行性疾病发生与错误折叠的蛋白质、淀粉样蛋白（Aβ）、死亡神经元和受损髓鞘吞噬清除障碍有关，而完整的小胶质细胞吞噬功能是维持中枢神经系统稳态的重要原因。
小胶质细胞表面吞噬受体髓样细胞触发受体2（TREM2）表达改变可调节小胶质细胞吞噬效率，负性调节TLR诱导的炎症反应，促进M2小胶质细胞表型表达，发挥神经保护作用。
此外，TREM2功能突变对小胶质细胞吞噬功能的影响与AD、帕金森病等神经退行性疾病风险增加相关。
因此，了解TREM2介导的小胶质细胞吞噬清除功能在不同神经退行性疾病中的作用对于探索神经退行性疾病新的治疗方向具有重要意义。
［关键词］TREM2；TREM2变体；小胶质细胞；吞噬；神经退行性疾病Role of TREM2-mediated microglial phagocytosis in neurodegenerative diseases HAN Xue，XIA Tianjiao，LIU Binwen，GU Xiaoping.Department of Anesthesiology，Affiliated Drum Tower Hospital of Medical School of Nanjing University，Nanjing210008，China［Abstract］Pathogenesis of many chronic neurodegenerative diseases represented by Alzheimer's disease（AD）is not yet clear.In recent years，numerous studies have found that occurrence of neurodegenerative diseases is related to damaged phagocytic clearance of misfolded proteins，β-amyloid protein（Aβ），dead neurons and impaired myelin，while intact phagocytic function of microglia is an important reason for maintaining homeostasis of central nervous system.Changes in expression of phagocytic receptor TREM2on surface of microglia can regulate phagocytic efficiency of microglia，negatively regulate TLR-induced inflammatory response，promote expression of M2microglia phenotype，and play a neuroprotective effects.Impact of TREM2functional mutations on microglial phagocytosis is associated with an increased risk of neurodegenerative diseases such as AD and Parkinson's disease. Therefore，understanding the role of TREM2-mediated phagocytic clearance of microglia in different neurodegenerative diseases is of great significance for exploring new therapeutic directions for neurodegenerative diseases.［Key words］TREM2；TREM2variant；Microglia；Phagocytosis；Neurodegenerative disease常见的神经退行性疾病有阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）、额颞叶变性（Frontotemporal dementia，FTD）、Nasu-Hakola病［（Nasu-Hakola disease，NHD），也称多囊脂膜骨发育不良伴硬化性白质脑病（poly‐cystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy，PLOSL）］等，具有共同病理机制，最明显共同点是由错误折叠的蛋白形成的不溶性沉积物，这些蛋白通常在受影响的细胞或中枢神经系统（central nervous system，CNS）受影响的区域中表达增加［1］。
中脑多巴胺能神经元自身受体DRD2的功能与调控
㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１６０１１１７)ꎻ北京市自然科学基金资助项目(７１８４２２１)ꎻ北京市百千万人才工程资助项目(２０１７Ａ１４)ꎻ北京市科技新星计划资助项目(Ｚ１８１１００００６２１８０４５)ꎻ北京市医院管理局临床医学发展专项基金资助项目( 扬帆计划 ꎬＺＹＬＸ２０１８３３)ꎻ北京市卫生系统高层次卫生技术人才基金资助项目(２０１５－３－１１７)ꎻ北京老年医院院内课题(２０１６ｂｊｌｎｙｙ－青－５㊁２０１７ｂｊｌｎｙｙ－青－２)作者单位:１０００９５㊀北京中医药大学附属北京老年医院老年病临床与康复研究所通讯作者:王玉波ꎬ主任医师ꎬ电子信箱:ｗａｎｇｙｕｂｏ５２２３＠１６３.ｃｏｍꎻ于佳ꎬ副研究员ꎬ电子信箱:ｊｙｕ３１９＠１６３.ｃｏｍ中脑多巴胺能神经元自身受体ＤＲＤ２的功能与调控杨㊀璇㊀王玉波㊀张㊀云㊀贾㊀丁㊀张正慧㊀宋彬彬㊀于㊀佳摘㊀要㊀多巴胺受体家族共有５个成员ꎬ在运动㊁奖赏㊁情感㊁记忆等多种神经功能中发挥重要的作用ꎮ尽管大部分多巴胺受体分布在非多巴胺能神经元上ꎬ还有一部多巴胺受体分布于多巴胺能神经元中ꎬ这部分多巴胺受体被称为多巴胺自身受体ꎬ其中多巴胺受体Ｄ２(ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ２ꎬＤＲＤ２)是最重要的多巴胺自身受体ꎮ本文将对ＤＲＤ２自身受体的结构㊁功能㊁调节机制进行综述ꎬ以期对多巴胺神经系统的功能和作用机制加深理解ꎮ关键词㊀多巴胺受体Ｄ２㊀自身受体㊀多巴胺能神经元㊀成瘾㊀帕金森病中图分类号㊀Ｒ７４㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀㊀ＤＯＩ㊀１０.１１９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７３￣５４８Ｘ.２０１９.０３.００５㊀㊀一㊁ＤＲＤ２的结构多巴胺受体Ｄ２(ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ２ꎬＤＲＤ２)编码基因位于１１号染色体ｑ２２~２３ꎬ编码４１５~４４４(鼠)㊁４１４~４４３(人)个氨基酸ꎬＤＲＤ２基因可编码产生剪接变异体ꎬ即短型(Ｄ２Ｓ)和长型(Ｄ２Ｌ)ꎬＤ２Ｌ比Ｄ２Ｓ在第３胞内环处多２９个氨基酸序列ꎮＤＲＤ２属于Ｇ蛋白偶联受体ꎬ由７个跨膜区域组成ꎮＤＲＤ２的氨基端位于胞外ꎬ包含有４个Ｎ－糖基化位点ꎮ羧基端与位于胞内ꎬ包含有多个丝氨酸㊁苏氨酸残基位点ꎬ可被激酶磷酸化ꎻ在ＤＲＤ２的第３胞内环也存在多个磷酸化位点ꎬ这些位点的磷酸化参与了激动剂依赖的受体去敏感化以及第四胞内环的形成[１]ꎮ二㊁ＤＲＤ２在中枢神经系统的分布以及亚细胞分布ＤＲＤ２广泛分布于中枢神经系统中ꎮＤＲＤ２高表达于纹状体㊁伏隔核㊁嗅球ꎬ在大脑皮质㊁基底前脑㊁边缘系统㊁下丘脑㊁后脑表达较低[１]ꎮＤＲＤ２还表达于中脑多巴胺能神经元中ꎮ检测发现敲除中脑多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２可使大脑中ＤＲＤ２含量下降２０％ꎻ而敲除纹状体神经元中ＤＲＤ２则可使大脑中ＤＲＤ２含量下降约７０％ꎬ表明ＤＲＤ２在中脑的表达也相对较低[２]ꎮ在神经元中ꎬＤＲＤ２主要分布于胞膜上ꎬ但胞质内也有ＤＲＤ２ꎬ可能主要是位于内体[３]ꎮ近年来的研究表明ꎬＤＲＤ２在多巴胺能神经元胞膜中并不是弥散分布的ꎮＲｏｂｉｎｓｏｎ等[４]观察到ＤＲＤ２基因敲入小鼠中脑多巴胺能神经元中胞体胞膜和树突膜上的ＤＲＤ２呈点状聚集分布ꎮ此外ꎬＳｈａｒｍａ等[３]利用生化实验证实在ＨＥＫ２９３Ｔ细胞膜上有一部分ＤＲＤ２存在于某种微结构中ꎬ不易于其他膜蛋白发生相互作用ꎮ上述结果提示ꎬＤＲＤ２与其他Ｇ蛋白偶联受体的分布有所不同ꎬ其功能的发挥可能也具有一定特殊性ꎬ这也是未来需要进一步研究的问题ꎮ三㊁多巴胺能神经元中存在ＤＲＤ２自身受体早在１９７６年多巴胺自身受体的概念就已经被提出ꎬ人们发现多巴胺受体激动剂可以抑制多巴胺的释放ꎻ而通过利用多巴胺受体亚型特异性激动剂或抑制剂ꎬ人们发现ＤＲＤ２可能是最主要的多巴胺自身受体ꎮ因此ꎬ为了明确ＤＲＤ２的自身受体功能ꎬ研究者建立了ＤＲＤ２基因敲除小鼠并观察到与野生型小鼠相比ꎬＤＲＤ２基因敲除小鼠表现为水平运动减少ꎻ在可卡因刺激下ꎬ野生型小鼠和ＤＲＤ２基因敲除小鼠的运动均显著提高ꎬ但可卡因对ＤＲＤ２基因敲除小鼠运动能力的提高要强于野生型小鼠ꎮ进一步研究发现ꎬ可卡因或电刺激下ꎬＤＲＤ２基因敲除小鼠纹状体胞外多巴胺含量增加幅度高于野生型小鼠ꎬ提示ＤＲＤ２可以调节小鼠脑内多巴胺的释放[５]ꎮ为了进一步明确ＤＲＤ２在小鼠多巴胺能神经元突触前和突触后的作用ꎬ人们建立了选择性ＤＲＤ２基因敲除小鼠ꎮＡｎｚａｌｏｎｅ等[２]研究发现在可卡因的刺激下ꎬ中型多棘神经元选择性ＤＲＤ２敲除小鼠的运动６１功能与野生型小鼠相比明显下降ꎬ而中脑多巴胺能神经元选择性ＤＲＤ２敲除小鼠运动功能则显著升高ꎮＤＲＤ２激动剂喹吡罗可抑制野生型小鼠纹状体内多巴胺释放ꎬ但在中脑多巴胺能神经元选择性ＤＲＤ２基因敲除小鼠喹吡罗的这一效应明显降低ꎮ但上述ＤＲＤ２基因敲除小鼠在神经系统发育早期ＤＲＤ２就已经表达缺失ꎬ这可能会导致神经系统的发育障碍ꎬ从而影响对ＤＲＤ２功能的研究ꎮ因此ꎬＢｕｄｙｇｉｎ等[６]利用腺相关病毒包装的短发夹ＲＮＡ敲减成年小鼠黑质中的ＤＲＤ２ꎬ结果发现该小鼠同样表现为运动显著增强ꎻＤＲＤ２拮抗剂氟哌啶醇可以显著增加对照组小鼠纹状体内多巴胺释放ꎬ但是这种效应在ＤＲＤ２敲减小鼠中被明显抑制ꎮ上述结果提示ꎬ中脑多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２作为自身受体抑制多巴胺的释放和小鼠运动功能ꎮ四、ＤＲＤ２自身受体介导的细胞功能１.ＤＲＤ２自身受体调节中脑多巴胺释放:当多巴胺能神经元在刺激下释放多巴胺至突触间隙ꎬ可激活轴突上的ＤＲＤ２自身受体ꎬ降低随后的多巴胺胞吐释放的概率ꎬ这一过程一般仅需几百毫秒到几秒[５]ꎮ轴突上的ＤＲＤ２自身受体对多巴胺胞吞释放的抑制作用具有重要的生理意义ꎬ可限制动作电位持续爆发诱发的多巴胺过度释放ꎮ多巴胺的胞吐释放和胞内钙离子浓度增加密切相关ꎮ研究表明ꎬＤＲＤ２激动剂喹吡罗可明显抑制神经元的钙离子电流ꎬＤＲＤ２的激活可以有效的抑制Ｐ/Ｑ以及Ｎ型钙离子通道ꎬ降低突触前钙离子浓度ꎬ从而抑制突触前囊泡的释放[５]ꎮ此外ꎬＤＲＤ２还可以不通过钙离子通道ꎬ而是钾离子通道调节突触前囊泡释放ꎮＦｕｌｔｏｎ等[７]利用免疫荧光染色观察到电压门控性钾离子通道Ｋｖ１亚基Ｋｖ１.２㊁１.３和１.６分布于多巴胺能神经元轴突ꎬＫｖ１广谱抑制剂４－ＡＰ可以减轻喹吡罗对多巴胺能神经元释放多巴胺的抑制作用ꎬ提示Ｋｖ１参与介导了ＤＲＤ２的自身受体功能ꎮ进一步研究发现Ｋｖ１.２亚基拮抗剂ＭＴＸ几乎可以完全拮抗喹吡罗对多巴胺释放的抑制作用ꎬ提示Ｋｖ１.２亚基参与了ＤＲＤ２对多巴胺释放的抑制ꎮ在基础条件下ꎬＫｖ１.２基因敲除小鼠纹状体中多巴胺释放量明显高于野生型小鼠ꎬ且Ｋｖ１.２基因敲除小鼠对喹吡罗不敏感ꎬ进一步证实了Ｋｖ１.２亚基参与了ＤＲＤ２自身受体功能[７]ꎮＫｖ１.２的激活可导致大量钾离子进入多巴胺能神经元中ꎬ使得神经元静息电位降低ꎬ神经元发生超极化ꎬ从而抑制多巴胺的释放ꎮ多巴胺释放至突触间隙后ꎬ胞外的多巴胺清除主要是通过多巴胺转运体(ｄｏｐａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒꎬＤＡＴ)ꎬ这也是避免胞外过量ＤＡ产生持续性神经兴奋毒性重要机制ꎮ研究发现ꎬＤＲＤ２自身受体可以调节ＤＡＴ的活性ꎮＢｕｄｙｇｉｎ等[６]研究发现利用腺相关病毒包装的短发夹ＲＮＡ敲减成年小鼠黑质中ＤＲＤ２可导致ＤＡＴ活性降低ꎮＢｅｎｏｉｔ－Ｍａｒａｎｄ等[８]检测了前脑内侧束中多巴胺的半衰期ꎬ多巴胺的半衰期可反映ＤＡＴ对多巴胺的再摄取活性ꎬ结果发现ＤＲＤ２拮抗剂氟哌啶醇和依替必利可延长野生型小鼠多次电刺激诱发释放的多巴胺的半衰期ꎬ但是却对ＤＲＤ２基因敲除小鼠无明显影响ꎮ此外ꎬ还有研究发现激活Ｄ２Ｓ提高了细胞膜上ＤＡＴ含量[５]ꎮ但值得注意的是ꎬＤＲＤ２拮抗剂氟哌啶醇和依替必利并未能改变ＤＡＴ对单次电刺激诱发释放的多巴胺的再摄取ꎬ这一结果表明ＤＲＤ２介导的ＤＡＴ活性增强可能只在ＤＲＤ２被过度持续激活时才会发生ꎮＤＲＤ２自身受体还可以调节多巴胺的合成ꎮ多个研究显示ꎬＤＲＤ２激活可降低多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶(ｔｙｒｏｓｉｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅꎬＴＨ)Ｓｅｒ４０磷酸化水平ꎬＤＲＤ２对ＴＨＳｅｒ４０磷酸化水平的调节是通过抑制环腺苷酸(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)/蛋白激酶Ａ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡꎬＰＫＡ)通路[５]ꎮＴＨＳｅｒ４０磷酸化水平和ＴＨ的活性呈正相关ꎮＤＲＤ２拮抗剂氟哌啶醇和阿立哌唑增加而ＤＲＤ２激动剂喹吡罗降低小鼠纹状体内的多巴胺合成[５]ꎮ多巴胺合成降低可能会导致突触前囊泡中多巴胺含量降低ꎬ进而抑制多巴胺的释放ꎮ在刺激或静息状态下均有多巴胺在胞体和树突中释放ꎮ胞体和树突释放的多巴胺可激活ＤＲＤ２自身受体ꎬ促使Ｇβγ和Ｇα解离释放入胞质ꎬＧβγ可与Ｇ蛋白门控内向整流钾离子通道(Ｇｐｒｏｔｅｉｎｇａｔｅｄｉｎ￣ｗａｒｄｌｙｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇＫｃｈａｎｎｅｌｓꎬＧＩＲＫ)胞质结构域结合从而激活ＧＩＲＫꎮ在黑质和中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元中均有有ＧＩＲＫ表达ꎮＧＩＲＫ激活会导致大量钾离子内流ꎬ多巴胺能神经元膜电位发生强烈超极化ꎬ多巴胺能神经元停止放电ꎬ从而抑制多巴胺释放[９]ꎮ２.ＤＲＤ２自身受体调节多巴胺能神经元的发育和存活:研究发现胚胎发育期ＤＲＤ２基因敲除小鼠中脑多巴胺能神经元数目与野生型小鼠相比明显降低ꎬ而喹吡罗处理可以提高野生型小鼠中脑多巴胺能神经元数量ꎬ促进神经突起生长ꎬ提示多巴胺能神经元７１中ＤＲＤ２自身受体可能促进了多巴胺神经元的发育ꎮＷｉｅｍｅｒｓｌａｇｅ等[１０]研究发现ꎬＤＲＤ２激动剂喹吡罗可减轻ＭＰＰ＋所诱导的果蝇多巴胺能神经元损伤ꎻ而当在多巴胺能神经元中ＤＲＤ２被敲减ꎬ喹吡罗则不能减轻ＭＰＰ＋诱导的损伤ꎮＢｅｌｌｕｃｃｉ等[１１]发现糖剥夺处理导致ＳＹ５Ｙ细胞中α－突触核蛋白发生纤维状聚集ꎬ并伴随有细胞死亡ꎬ而喹吡罗则可以明显抑制糖剥夺诱导的细胞死亡ꎮ上述研究提示多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２自身受体还可能介导了神经保护作用ꎮ多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２自身受体是通过何种机制促进多巴胺能神经元的发育和存活?研究发现ꎬＤＲＤ２可通过激活ＥＲＫ通路提高核相关受体因子(ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ１ꎬＮｕｒｒ１)的活性ꎬＮｕｒｒ１在多巴胺能神经元的发育和存活中起到重要作用[１２]ꎮ因此ꎬ中脑多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２可能通过激活Ｎｕｒｒ１促进神经元的发育和存活ꎮ此外ꎬＴｏｚｚｉ等[１３]发现喹吡罗可减轻鱼藤酮诱导的氧化应激损伤ꎬ包括钙离子积累㊁线粒体片段化㊁ＡＴＰ合成降低ꎻＰＫＡ的抑制剂Ｈ８９也可以抑制上述损伤ꎮ据此可以推测ꎬＤＲＤ２可能通过抑制ＰＫＡ的活性以抑制氧化应激损伤ꎬ保护多巴胺能神经元ꎮ五㊁Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ均可作为自身受体为了确定Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ可否在中脑多巴胺能神经元中作为自身受体发挥功能ꎬＲａｄｌ等[１４]同时建立了Ｄ２Ｓ基因敲除小鼠和Ｄ２Ｌ基因敲除小鼠ꎬ并观察到喹吡罗可以有效抑制野生型和Ｄ２Ｌ基因敲除小鼠的运动能力ꎬ但是对Ｄ２Ｓ基因敲除小鼠的运动无明显影响ꎻ氟哌啶醇可以诱导野生型和Ｄ２Ｓ基因敲除小鼠出现僵直行为ꎬ但是却对Ｄ２Ｌ基因敲除小鼠无效ꎮ根据以上证据ꎬ研究者认为Ｄ２Ｌ主要分布于多巴胺作用的靶神经元ꎬ介导突触后功能ꎻ而Ｄ２Ｓ主要分布于中脑多巴胺能神经元ꎬ作为自身受体调节多巴胺释放ꎮ但是也有证据表明ꎬＤ２Ｌ也表达于多巴胺能神经元并发挥自身受体功能ꎮＪａｎｇ等[１５]利用ＲＴ－ＰＣＲ检测发现小鼠黑质中同时有Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ表达ꎬ且Ｄ２Ｌ的ｍＲＮＡ水平明显高于Ｄ２Ｌꎮ喹吡罗可以明显抑制表达Ｄ２Ｌ或Ｄ２Ｓ的中脑神经元放电ꎬ且这种抑制作用在Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ阳性神经元中无明显差异ꎮＮｅｖｅ等[１６]利用腺相关病毒在ＤＲＤ２基因敲除小鼠黑质中表达Ｄ２Ｌ或Ｄ２Ｓꎬ结果发现Ｄ２Ｌ或Ｄ２Ｓ均可使ＤＲＤ２基因敲除多巴胺能神经元的自身受体功能回复ꎮ因此可以推测ꎬＤ２Ｌ和Ｄ２Ｓ均表达于中脑多巴胺能神经元中发挥自身受体功能ꎮＤ２Ｌ比Ｄ２Ｓ在第３胞内环处多２９个氨基酸序列ꎬ鉴于第３胞内环包含多个翻译后修饰位点ꎬ因此Ｄ２Ｓ和Ｄ２Ｌ可能具有不同的特性ꎮＴａｂｏｒ等[１７]利用全内角反射荧光显微镜在ＣＨＯ细胞中观察到在激动剂刺激下ꎬＤ２Ｓ发生内化的程度要明显高于Ｄ２ＬꎮＧａｎｔｚ等则发现胞内钙离子可促使Ｄ２Ｓ发生去敏感化ꎬ但对Ｄ２Ｌ却无明显影响ꎬ即胞内钙离子的增加可导致Ｄ２Ｓ的自身受体功能被抑制ꎬ而Ｄ２Ｌ却依然可以发挥自身受体功能ꎮ此外ꎬ第３胞内环对于胞内信号转导起着重要作用ꎬ因此Ｄ２Ｓ和Ｄ２Ｌ介导不同的胞内信号通路ꎮＤＲＤ２通常和Ｇαｉ偶联抑制ｃＡＭＰ/ＰＫＡ信号通路ꎮＴＨＳｅｒ４０㊁多巴胺和ｃＡＭＰ调节的磷蛋白(ｄｏｐａｍｉｎｅａｎｄａｄｅｎｏｓｉｎｅ３ᶄ５ᶄ－ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｈｏｓ￣ｐｈｏ－ｐｒｏｔｅｉｎꎬＭｒ３２ｋＤａꎬＤＡＲＰＰ－３２)Ｔｈｒ３４都是ＰＫＡ磷酸化作用靶点ꎮ在Ｄ２Ｌ基因敲除小鼠中ꎬ喹吡罗仍可降低小鼠多巴胺能神经元内ＴＨＳｅｒ４０磷酸化水平ꎬ但是ＤＡＲＰＰ－３２Ｔｈｒ３４磷酸化水平无改变ꎬ提示Ｄ２Ｌ介导了ＤＡＲＰＰ－３２Ｔｈｒ３４的磷酸化ꎬ而Ｄ２Ｓ介导了ＴＨＳｅｒ４０的磷酸化ꎮＤＲＤ２的激活还可促进ＡＫＴ和其负性调节蛋白蛋白磷酸酶２Ａ形成复合体ꎬ使其失活ꎮ激活Ｄ２Ｌ可抑制ＡＫＴ活性ꎬ而激活Ｄ２Ｓ则不会影响ＡＫＴ活性[５]ꎮ上述Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ的差异可能对ＤＲＤ２自身受体功能的发挥有重要意义ꎬ但是目前人们还未能阐明其生理意义以及导致这些差异的机制ꎮ六㊁ＤＲＤ２自身受体功能的调节机制１.ＧＲＫ２对ＤＲＤ２自身受体功能的调节:ＤＲ的内化过程受到Ｇ蛋白偶联受体激酶(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕ￣ｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｋｉｎａｓｅꎬＧＲＫ)调节ꎬ当ＤＲ被激活后ꎬ会被ＧＲＫ磷酸化ꎬ增加ＤＲ和Ａｒｒｅｓｔｉｎ的结合能力ꎬ促使ＤＲ发生内化ꎮＤａｉｇｌｅ等[１８]建立了ＤＲＤ２阳性神经元ＧＲＫ２特异性基因敲除小鼠ꎬ并观察发现该小鼠纹状体中多巴胺释放量显著低于野生型小鼠ꎬ并且ＤＲＤ２自身受体活性明显降低ꎬ提示ＧＲＫ２可以调节中脑多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２活性ꎮ２.其他膜受体对ＤＲＤ２自身受体功能的调节:大麻素受体(ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＣＢ１)受体和ＤＲＤ２共定位与多巴胺能神经元的轴突末端㊁轴突㊁树突以及胞体中ꎮＣＢ１受体是一个７跨膜的Ｇ蛋白偶联受体ꎬ在中枢神经系统广泛表达ꎬ位于突触前膜的ＣＢ１８１可以调节神经递质的释放ꎮＯᶄＮｅｉｌｌ等[１９]发现ＣＢ１受体激动剂ＷＩＮ５５２１２－２可以降低喹吡罗对多巴胺释放的抑制作用ꎬ提示激活ＣＢ１受体可以拮抗ＤＲＤ２的自身受体功能ꎮ在纹状体神经元和ＨＥＫ２９３细胞中ꎬ激活ＣＢ１受体降低了多巴胺和ＤＲＤ２的结合能力ꎬ但是这一机制是否同样适用于多巴胺能神经元中的ＤＲＤ２自身受体目前仍缺乏证据ꎬ需要进行验证ꎮＥｓｃｏｂａｒ等[２０]利用免疫荧光染色观察在伏隔核中到κ阿片受体㊁ＤＲＤ２和突触前标志物Ｓｙｎｔａｘｉｎ１共定位ꎬ且κ阿片受体和ＤＲＤ２双阳性的突触小体也表现为ＴＨ阳性ꎬ表明κ阿片受体和ＤＲＤ２共定位于多巴胺能神经元的突触前ꎮ而κ阿片受体激动剂Ｕ６９５９３可加速喹吡罗对多巴胺释放的抑制作用ꎬ表明κ阿片受体激活可促进ＤＲＤ２自身受体功能ꎮ此外ꎬ还有研究检测到痕量胺相关受体１(ｔｒａｃｅａｍｉｎｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＡＡＲ１)的激活可以抑制多巴胺的释放ꎮＴＡＡＲ１分布于大脑边缘系统ꎬ如杏仁核㊁背缝神经核㊁中脑腹侧被盖区中ꎮＬｅｏ等[２１]观察到ＴＡＡＲ１基因敲除小鼠伏隔核中多巴胺释放量明显高于野生型小鼠ꎬ而ＴＡＡＲ１激动剂ＲＯ５１６６０１７可导致野生型小鼠伏隔核中多巴胺释放降低ꎮ进一步研究发现ꎬ在野生型小鼠中ＲＯ５１６６０１７可以增强喹吡罗对多巴胺释放的抑制作用ꎬ提示ＴＡＡＲ１的激活也可以作用于ＤＲＤ２ꎬ提高其自身受体功能[２１]ꎮ七㊁ＤＲＤ２自身受体异常与神经精神疾病ＤＲＤ２自身受体表达异常与成瘾相关ꎮＭｉｌｅｌｌａ等[２２]利用正电子发射型计算机断层显像(ｐｏｓｉｔｒｏｎｅ￣ｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙꎬＰＥＴ)检测发现在可卡因滥用者中脑内ＤＲＤ２水平越低ꎬ其对可卡因渴求程度越高ꎮＴｏｕｒｎｉｅｒ等[２３]研究发现黑质和中脑腹侧被盖区内天生ＤＲＤ２表达降低的大鼠可能更易滥用药物ꎮＤＲＤ２自身受体表达异常还可能参与了帕金森病的发生ꎮＤｒａｇｉｃｅｖｉｃ等[２４]检测发现在帕金森病患者中黑质未变性死亡的多巴胺能神经元内ＤＲＤ２ｍＲＮＡ水平明显则增加ꎬ目前这一改变在帕金森病发病中的意义仍不明确ꎮ但已有临床证据显示ＤＲＤ２激动剂罗平尼罗可能会延缓帕金森病病程的进展ꎬ提示黑质中未变性死亡的多巴胺能神经元内ＤＲＤ２表达升高可能一种代偿性的保护机制ꎮ八㊁展㊀㊀望多巴胺能神经元上的ＤＲＤ２自身受体调节多巴胺的释放ꎬ还参与多巴胺能神经元的发育和存活ꎮ因此ꎬ目前研究者正致力于开发以ＤＲＤ２自身受体作为靶点的药物ꎬ用于治疗帕金森病或干预药物成瘾ꎮＤＲＤ２的两种亚型Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ均可发挥自身受体功能ꎬ但由于Ｄ２Ｌ和Ｄ２Ｓ的自身特性和所介导的胞内信号通路存在差异ꎬ其所介导的功能也可能有所不同ꎬ而今后对于这些差异的研究将会促使人们细化ＤＲＤ２自身受体的功能ꎬ为进一步药物的开发提供实验和理论依据ꎮ此外ꎬＤＲＤ２自身受体活性还受多个其他膜受体的调节ꎬ也就意味着ＤＲＤ２自身受体的活性还可能与其他递质系统相关ꎬ揭示大脑中多种递质系统存在交互调节机制ꎮ而在未来对这些调节机制的研究将有助于进一步阐明神经系统中多巴胺受体的生理功能和病理意义ꎬ并可为药物靶点的开发提供新思路ꎮ参考文献１㊀ＢｅａｕｌｉｅｕＪＭꎬＥｓｐｉｎｏｚａＳꎬＧａｉｎｅｔｄｉｎｏｖＲＲ.Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ－ＩＵＰＨＡＲＲｅｖｉｅｗ１３[Ｊ].ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１７２(１):１－２３２㊀ＡｎｚａｌｏｎｅＡꎬＬｉｚａｒｄｉ－ＯｒｔｉｚＪＥꎬＲａｍｏｓＭꎬｅｔａｌ.Ｄｕａｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆｄｏ￣ｐａｍｉｎｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｒｅｌｅａｓｅｂｙｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃａｎｄｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｄｏｐａ￣ｍｉｎｅＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２ꎬ３２(２６):９０２３－９０３４３㊀ＳｈａｒｍａＭꎬＣｅｌｖｅｒＪꎬＯｃｔｅａｕＪＣꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅｃｏｍｐａｒｔ￣ｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＤ２ｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２８８(１８):１２５５４－１２５６８４㊀ＲｏｂｉｎｓｏｎＢＧꎬＢｕｎｚｏｗＪＲꎬＧｒｉｍｍＪＢꎬｅｔａｌ.ＤｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄＤ２ａｕｔｏｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓａｒｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):４３７９５㊀ＦｏｒｄＣＰ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＤ２－ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｄｏｐａｍｉｎｅｎｅｕ￣ｒｏｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ２８２:１３－２２６㊀ＢｕｄｙｇｉｎＥＡꎬＯｌｅｓｏｎＥＢꎬＬｅｅＹＢꎬｅｔａｌ.ＡｃｕｔｅｄｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆＤ２ｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｆｒｏｍｔｈｅｒａｔｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａａｌｔｅｒｓｄｏｐａｍｉｎｅｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎｔｈｅｄｏｒｓａｌｓｔｒｉａｔｕｍａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｐｏｎｓｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｅｈａｖＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１６ꎬ１０:２４８７㊀ＦｕｌｔｏｎＳꎬＴｈｉｂａｕｌｔＤꎬＭｅｎｄｅｚＪＡꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＫｖ１.２ｖｏｌｔ￣ａｇｅ－ｇａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｔｏＤ２ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｘｏｎａｌｄｏｐａｍｉｎｅｏｖｅｒｆｌｏｗ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１１ꎬ２８６(１１):９３６０－９３７２８㊀Ｂｅｎｏｉｔ－ＭａｒａｎｄＭꎬＢａｌｌｉｏｎＢꎬＢｏｒｒｅｌｌｉＥꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｏｐａ￣ｍｉｎｅｕｐｔａｋｅｂｙＤ２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ:ａｎｉｎｖｉｖｏｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１１ꎬ１１６(３):４４９－４５８９㊀ＭａｙｆｉｅｌｄＪꎬＢｌｅｄｎｏｖＹＡꎬＨａｒｒｉｓＲＡ.ＢｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒＧＩＲＫｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｔｈｅＣＮＳ:ｒｏｌｅｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｄｒｕｇａｄｄｉｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１２３:２７９－３１３１０㊀ＷｉｅｍｅｒｓｌａｇｅＬꎬＳｃｈｕｌｔｚＢＪꎬＧａｎｇｕｌｙＡꎬｅｔａｌ.ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓｂｙＭＰＰ(＋)ａｎｄｉｔｓｒｅｓｃｕｅｂｙＤ２ａｕｔｏｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒｓｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｐｒｉｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１３ꎬ１２６(４):５２９－５４０１１㊀ＢｅｌｌｕｃｃｉＡꎬＣｏｌｌｏＧꎬＳａｒｎｉｃｏＩꎬｅｔａｌ.Ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂｙｅｎｅｒｇｙｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎａｎｄｄｏｐａｍｉｎｅｏｖｅｒｌｏａｄａｒｅｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｅｄｂｙＤ２/Ｄ３ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２００８ꎬ１０６(２):５６０－５７７(下转第２４页)９１ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＮＧ１０８－１５ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１２ꎬ１１３(４):１３７７８㊀ＹａｎＤꎬＧｕｏＸＬꎬＸｉａｏＹꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｐａｔｉａｌｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｓｌｅｅｐａｐｎｅａｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].中华医学杂志:英文版ꎬ２０１５ꎬ１２８(１６):２１６８－２１７５９㊀徐阿慧ꎬ郭逢林ꎬ徐晶ꎬ等.小鼠脑组织及培养神经元Ｎｅｕｒｏ－２ａ在内质网应激反应时的基因表达谱分析[Ｊ].中国生物化学与分子生物学报ꎬ２０１７ꎬ４:３７１－３７９１０㊀ＯｈｉｓｈｉＡꎬＫｅｎｏＹꎬＭａｒｕｍｉｙａＡꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＰ２Ｘ７ｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｉｓａｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｏｆＡＴＰ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅａｔｈｏｆｍｏｕｓｅｃｕｌｔｕｒｅｄｎｅｕ￣ｒｏｎｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１６ꎬ３１９:３５－４５１１㊀ＭｕｎｏｚＦＭꎬＧａｏＲꎬＴｉａｎＹꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｎａｌＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):３５３９１２㊀ＧａｏＰꎬＤｉｎｇＸꎬＫｈａｎＴＭꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆａｓｔｒｏ￣ｃｙｔｅｓａｎｄｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｓｕｂｓｔａｎｔｉａｇｅｌａｔｉｎｏｓａｏｆｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｓｌｉｃｅｓｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｄｅｐｅｎｄｏｎｔｈｅｌｅｎｇｔｈｏｆｔｈｅｃｕｌｔｕｒｅｐｅｒｉｏｄ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１７ꎬ３４９:１９５１３㊀ＭｅｓｓｅｍｅｒＮꎬＫｕｎｅｒｔＣꎬＧｒｏｈｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔａｄｕｌｔｎｅｕｒａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐ￣ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ７３(５):１２２－１３７１４㊀ＧａｎｄｅｌｍａｎＭꎬＬｅｖｙＭꎬＣａｓｓｉｎａＰꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅａｔｈｏｆｍｏｔｏｒｎｅｕｒｏｎｓｂｙａｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ/ＦＡＳ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１３ꎬ１２６(３):３８２－３８８１５㊀ＳｐｅｒｌáｇｈＢꎬＫöｆａｌｖｉＡꎬＤｅｕｃｈａｒｓＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＰ２Ｘ７ｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｒａｔｈｉｐｐｏ￣ｃａｍｐｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２００２ꎬ８１(６):１１９６－１２１１１６㊀ＭｅｔｚｇｅｒＭＷꎬＷａｌｓｅｒＳＭꎬＡｐｒｉｌｅ－ＧａｒｃｉａＦꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｄｉｓ￣ｓｅｃｔｉｎｇＰ２ｒｘ７ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｕｓｉｎｇｃｏｎｄｉ￣ｔｉｏｎａｌｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｉｃｅ[Ｊ].ＰｕｒｉｎｅｒｇＳｉｇｎａｌꎬ２０１７ꎬ１３(２):１５３－１７０１７㊀葛彦虎.脊髓背角内质网应激介导神经病理性疼痛和脊髓伤害性环路去抑制[Ｄ].上海:第二军医大学ꎬ２０１６１８㊀ＧａｏＸꎬＫｉｍＨＫꎬＣｈｕｎｇＪＭꎬｅｔａｌ.Ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ(ＲＯＳ)ａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＮＭＤＡ－ｒｅｃｅｐｔｏｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｐａｉｎ[Ｊ].Ｐａｉｎꎬ２００７ꎬ１３１(３):２６２－２７１１９㊀徐玉英ꎬ游言文ꎬ任秀花ꎬ等.内质网应激特有的ｃａｓｐａｓｅ－１２在神经病理性疼痛大鼠脊髓背角的表达[Ｊ].解剖学杂志ꎬ２０１５ꎬ３８(６):６７８－６８１２０㊀ＬｉｍＪＣꎬＬｕＷꎬＢｅｃｋｅｌＪＭꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｎａｌｒｅｌｅａｓｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅＩＬ－３ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂｙｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｕｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃꎬ２０１６ꎬ１０:２７０２１㊀ＢｒａｖｏＤꎬＭａｔｕｒａｎａＣＪꎬＰｅｌｉｓｓｉｅｒＴꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｐａｎｎｅｘｉｎ１ｗｉｔｈＮＭＤＡａｎｄＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ:ｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｏｎｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０１５ꎬ１０１:８６－９３２２㊀ＨａｎｓｅｎＲＲꎬＮｉｅｌｓｅｎＣＫꎬＮａｓｓｅｒＡꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅａｒｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅｔｏｂｏｎｅｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].Ｐａｉｎꎬ２０１１ꎬ１５２(８):１７６６－１７７６２３㊀ＹａｍａｓｈｉｔａＭꎬＹｅｕｎｇＰＳꎬＩｎｇＣＥꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＭ１ａｃｔｉｖａｔｅｓＣＲＡＣｃｈａｎｎｅｌｓｔｈｒｏｕｇｈｒｏｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｒｅｈｅｌｉｘｔｏｏｐｅｎａｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｇａｔｅ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８:１４５１２２４㊀ＦｅｒｎａｎｄｅｓＶＭꎬＣｈｅｎＺ.ＧｌｉａｒｅｌａｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｃｕｅｓｔｏｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｎｅｕｒｏｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１７ꎬ３５７(６３５４):８８６－８９１(收稿日期:２０１８－０３－１０)(修回日期:２０１８－０４－１４)(上接第１９页)１２㊀ＫｉｍＳＹꎬＣｈｏｉＫＣꎬＣｈａｎｇＭＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｄｏｐａｍｉｎｅＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｇ￣ｕｌａｔｅｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓｖｉａｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅａｎｄＮｕｒｒ１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００６ꎬ２６(１７):４５６７－４５７６１３㊀ＴｏｚｚｉＡꎬＴａｎｔｕｃｃｉＭꎬＭａｒｃｈｉＳꎬｅｔａｌ.ＤｏｐａｍｉｎｅＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎａＧ２０１９ＳＬｒｒｋ２ｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｅｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１８ꎬ９(２):２０４１４㊀ＲａｄｌＤꎬＣｈｉａｃｃｈｉａｒｅｔｔａＭꎬＬｅｗｉｓＲＧꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｉａｔａｌｍｏｔｏｒｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｄｏｐａｍｉｎｅＤ２ＬａｎｄＤ２Ｓｉｓｏｆｏｒｍｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(１):１９８－２０３１５㊀ＪａｎｇＪＹꎬＪａｎｇＭꎬＫｉｍＳＨꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｆｉｒｉｎｇｂｙｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｄｏｐａｍｉｎｅａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａｐａｒｓｃｏｍｐａｃｔａ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１１ꎬ１１６(６):９６６－９７４１６㊀ＮｅｖｅＫＡꎬＦｏｒｄＣＰꎬＢｕｃｋＤＣꎬｅｔａｌ.ＮｏｒｍａｌｉｚｉｎｇｄｏｐａｍｉｎｅＤ２ｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＤ２ｎｕｌｌｍｕｔａｎｔｍｉｃｅｂｙｖｉｒｕｓ－ｍｅｄｉａ￣ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ:ｃｏｍｐａｒｉｎｇＤ２ＬａｎｄＤ２Ｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１３ꎬ２４８:４７９－４８７１７㊀ＴａｂｏｒＡꎬＭｏｌｌｅｒＤꎬＨｕｂｎｅｒＨꎬｅｔａｌ.Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｌｉｇａｎｄ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｄｏｐａｍｉｎｅＤ２ＳａｎｄＤ２ＬｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎｂｙＴＩＲＦｍｉ￣ｃｒｏｓｃｏｐｙ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１０８９４１８㊀ＤａｉｇｌｅＴＬꎬＦｅｒｒｉｓＭＪꎬＧａｉｎｅｔｄｉｎｏｖＲＲꎬｅｔａｌ.ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆＧＲＫ２ａｌｔｅｒｓｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒｓａｎｄｄｏｐａｍｉｎｅｎｅｕ￣ｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ３９(１０):２４５０－２４６２１９㊀ＯᶄＮｅｉｌｌＣꎬＥｖｅｒｓ－ＤｏｎｎｅｌｌｙＡꎬＮｉｃｈｏｌｓｏｎＤꎬｅｔａｌ.Ｄ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｒａｔｓｔｒｉａｔｕｍｉｎｖｉｔｒｏｉｓｍｏｄｕｌａｔｅｄｂｙＣＢ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ:ｓｔｕｄｉｅｓｕｓｉｎｇｆａｓｔｃｙｃｌｉｃｖｏｌｔａｍｍｅｔｒｙ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２００９ꎬ１０８(３):５４５－５５１２０㊀ＥｓｃｏｂａｒＡＰꎬＧｏｎｚａｌｅｚＭＰꎬＭｅｚａＲＣꎬｅｔａｌ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｋａｐｐａｏｐｉｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｑｕｉｎ￣ｐｉｒｏｌｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｏｃｏｍｏｔｏｒｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＮｅｕｒｏｐｓｙ￣ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ２０(８):６６０－６６９２１㊀ＬｅｏＤꎬＭｕｓＬꎬＥｓｐｉｎｏｚａＳꎬｅｔａｌ.Ｔａａｒ１－ｍｅｄｉａｔｅｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒ￣ｅｓｙｎａｐｔｉｃｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ:ｒｏｌｅｏｆＤ２ｄｏｐａｍｉｎｅａｕｔｏ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ８１:２８３－２９１２２㊀ＭｉｌｅｌｌａＭＳꎬＦｏｔｒｏｓＡꎬＧｒａｖｅｌＰꎬｅｔａｌ.Ｃｏｃａｉｎｅｃｕｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｏｐａ￣ｍｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ[Ｊ].ＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＮｅｕｒｏｓ￣ｃｉꎬ２０１６ꎬ４１(５):３２２－３３０２３㊀ＴｏｕｒｎｉｅｒＢＢꎬＳｔｅｉｍｅｒＴꎬＭｉｌｌｅｔＰꎬｅｔａｌ.ＩｎｎａｔｅｌｙｌｏｗＤ２ｒｅｃｅｐｔｏｒａ￣ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｎｏｖｅｌｔｙ－ｓｅｅｋｉｎｇａｎｄｅｎｈａｎｃｅｄｂｅ￣ｈａｖｉｏｕｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｔｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌꎬ２０１３ꎬ１６(８):１８１９－１８３４２４㊀ＤｒａｇｉｃｅｖｉｃＥꎬＰｏｅｔｓｃｈｋｅＣꎬＤｕｄａＪꎬｅｔａｌ.Ｃａｖ１.３ｃｈａｎｎｅｌｓｃｏｎｔｒｏｌＤ２－ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｖｉａＮＣＳ－１ｉｎｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａｄｏｐａｍｉｎｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].Ｂｒａｉｎꎬ２０１４ꎬ１３７(Ｐｔ８):２２８７－２３０２(收稿日期:２０１８－０５－１６)(修回日期:２０１８－０６－１１)４２。
α-突触核蛋白
《α-突触核蛋白》xx年xx月xx日•α-突触核蛋白简介•α-突触核蛋白与神经系统•α-突触核蛋白与疾病目录•α-突触核蛋白的研究方法•α-突触核蛋白的未来展望01α-突触核蛋白简介α-突触核蛋白是一种神经元细胞内的蛋白质，主要位于中枢神经系统的突触前膜和突触后膜之间。
定义α-突触核蛋白主要参与突触前膜和突触后膜之间的信号传递和物质交换，是神经元细胞正常功能的重要物质之一。
功能定义与功能结构α-突触核蛋白由500多个氨基酸残基组成，分子量为55kD，其结构分为N端、膜结合区、C端三个部分。
特点α-突触核蛋白具有高度保守性和特异性，是神经元细胞的重要结构成分，对维持突触前膜和突触后膜的完整性和功能具有重要作用。
结构与特点分布α-突触核蛋白主要分布在中枢神经系统的神经元细胞内，特别是在前脑、中脑和后脑的神经元细胞中表达较高。
表达α-突触核蛋白的表达水平与神经元细胞的生长、发育和衰老密切相关，其在不同神经元细胞中的表达水平也存在差异。
分布与表达02α-突触核蛋白与神经系统α-突触核蛋白是神经元中的结构性蛋白之一，主要存在于突触小泡中。
α-突触核蛋白在神经元中的角色结构性蛋白α-突触核蛋白可以促进神经元之间的突触可塑性，从而有助于学习、记忆等认知功能的实现。
促进突触可塑性α-突触核蛋白还参与维持突触完整性，防止突触损伤和退化。
维持突触完整性递质受体作用α-突触核蛋白可以作为神经递质的受体，感受并响应神经递质的作用。
调节递质释放α-突触核蛋白通过调节神经递质的释放，影响神经信号传导。
递质合成与储存在一些神经递质合成和储存过程中，α-突触核蛋白也发挥了重要作用。
α-突触核蛋白与神经递质的相互作用α-突触核蛋白在神经信号传导中的重要性调节信号传导α-突触核蛋白通过与多种蛋白和信号分子相互作用，调节神经信号传导过程。
影响突触可塑性α-突触核蛋白对突触可塑性的影响，进而影响学习、记忆等认知功能。
与神经系统疾病的关系α-突触核蛋白的功能异常与帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病的发病有关。
P2X7受体与中枢神经系统疾病的研究进展
P2X7受体与中枢神经系统疾病的研究进展P2X7受体及其介导的信号通路在中枢神经系统疾病中发挥着关键的调控作用，P2X7受体可能成为中枢神经系统疾病潜在的药物靶点。
本文就P2X7受体与中枢神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、抑郁症和失眠等的最新研究进展进行综述。
标签：P2X7受体；信号通路；中枢神经系统疾病Abstract：P2X7 receptor and its mediated signaling pathway play a key role in the regulation of central nervous system diseases.P2X7 receptor may be a potential drug target for diseases of the central nervous system.This article reviews the latest research progress of P2X7 receptor and central nervous system diseases such as Parkinson’s dise ase，Alzheimer’s disease，amyotrophic lateral sclerosis，depression and insomnia.Keywords：P2X7 receptor；signaling pathway；central nervous system diseases胞外核苷酸P2嘌呤受体近年来成为学者关注的焦点，分为离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体两大类。
从哺乳动物细胞中已克隆出七种P2X受体的亚型（P2X1-7），而P2X7受体（P2X7 receptor，P2X7R）的结构和功能跟其他亚型相比有显著差异。
P2X7R在多种病理状态下表达上调，本文就P2X7R与帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、抑郁症和失眠等中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病的最新研究进展进行综述如下。
α-突触核蛋白的核易位机制及其功能
α-突触核蛋白的核易位机制及其功能下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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硒及硒蛋白与帕金森病关系的研究进展
for early intervention with immunomodulating agents and a mainte-nance therapy to target resident memory T cells [J].Exp Dermatol,2019,28(6):656-661.[78]Seidel JA,Vukmanovic-Stejic M,Muller-durovic B,et al.Skin resi-dent memory CD8+T cells are phenotypically and functionally dis-tinct from circulating populations and lack immediate cytotoxic func-tion [J].Clin Exp Immunol,2018,194(1):79-92.[79]Richmond JM,Strassner JP ,Rashighi M,et al.Resident memory andrecirculating memory T cells cooperate to maintain disease in a mouse model of vitiligo [J].J Invest Dermatol,2019,139(4):769-778.[80]Khalil S,Bardawil T,Kurban M,et al.Tissue-resident memory Tcells in the skin [J].Inflamm Res,2020,69(3):245-254.[81]El-Asady R,Y uan R,Liu K,et al.TGF-{beta}-dependent CD103ex-pression by CD8+T cells promotes selective destruction of the hostintestinal epithelium during graft-versus-host disease [J].J Exp Med,2005,201(10):1647-1657.[82]Malik BT,Byrne KT,Vella JL,et al.Resident memory T cells in theskin mediate durable immunity to melanoma [J].Sci Immunol,2017,2(10):eaam6346.[83]Richmond JM,Strassner JP,Zapata L,JR,et al.Antibody blockade ofIL -15signaling has the potential to durably reverse vitiligo [J].Sci Transl Med,2018,10(450):eaam7710.[84]Deng Q,Wei J,Zou P,et al.Transcriptome analysis and emergingdriver identification of CD8+T cells in patients with vitiligo [J].Oxid Med Cell Longev,2019,2019:2503924.[85]Zou P,Xiao Y ,Deng Q,et al.Occludin promotes adhesion of CD8+Tcells and melanocytes in vitiligo via the HIF -1αsignaling pathway [J].Oxid Med Cell Longev,2022,2022:6732972.(收稿日期：2023-03-08）硒及硒蛋白与帕金森病关系的研究进展岑燕梅综述徐叶子，曹睿，毕伟审校暨南大学附属第一医院神经内科，广东广州510632【摘要】硒是人类健康必需的微量元素，主要以硒蛋白的形式发挥生物学效应，主要参与调节细胞氧化应激、免疫应答和炎症反应等生物过程。
酸性鞘磷脂酶与帕金森病
酸性鞘磷脂酶与帕金森病作者：吴映陈煜森魏庄盛来源：《新医学》2020年第12期【摘要】酸性鞘磷脂酶（ASMase）不仅介导溶酶体代谢，参与膜结构的调节和信号转导，而且对鞘磷脂转化为神经酰胺起关键作用。
ASMase由鞘磷脂磷酸二酯酶1（SMPD1）基因编码。
最近有研究显示SMPD1及ASMase与神经退行性疾病如帕金森病的发病和进展相关。
该文就SMPD1及ASMase与帕金森病的相关研究进行介绍，以供同行们参考。
【关键词】酸性鞘磷脂酶;帕金森病;鞘磷脂磷酸二酯酶1基因;细胞外囊泡;α-突触核蛋白Acid sphingomyelinase and Parkinson’s disease Wu Ying， Chen Yusen， Wei Zhuangsheng. Department of Neurology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， ChinaCorresponding author， Chen Yusen， E-mail：********************【Abstract】 Acid sphingomyelinase （ASMase） not only mediates lysosomal metabolism，participates in the regulation of membrane structure and signal transduction， but also plays a key role in the conversion of sphingomyelin into ceramide. ASMase is encoded by the sphingomyelin phosphodiesterase 1 （SMPD1） gene. Recent studies have found that SMPD1 and ASMase are correlated with the onset and progression of neurodegenerative diseases，such as Parkinson’s d isease. In this article， the research progress on the association between SMPD1，ASMase and Parkinson’s disease was reviewed.【Key words】Acid sphingomyelinase;Parkinson’s disease;Sphingomyelin phosphodiesterase 1 gene;Extracellular vesic le;α-synuclein帕金森病（PD）是一種常见的与年龄相关的神经退行性疾病，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等运动症状。
Sirt1功能的研究进展
Sirt1功能的研究进展作者：苏娜陈日玲来源：《中国医学创新》2021年第25期【摘要】在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息调节因子2（Sir2）同源性最高的同系物，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。
它参与糖脂代谢、胰岛素分泌，也在神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤疾病等方面发挥重要的作用。
随着对其深入的研究，Sirt1有望成为治疗不同疾病新药物作用的靶点发挥作用。
【关键词】 Sirt1 糖脂代谢胰岛β细胞[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 （Sir2） in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent Ⅲclass histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism， insulin secretion， and also plays an important role in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors and so on. With further research， Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.[Key wo rds] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cellFirst-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043Sirt1是哺乳动物的酵母染色质沉默信息调节因子2（silent information regulator 2，Sir2）同源体，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶，能够催化组蛋白和非组蛋白底物的乙酰赖氨酸进行去乙酰化反应，参与调节糖脂代谢、器官代谢、氧化应激及肿瘤等，在维持机体的健康状态发挥重要作用。
绞股蓝乙醇提取物具有治疗帕金森病的潜力
绞股蓝乙醇提取物具有治疗帕金森病的潜力绞股蓝含有多种绞股蓝总皂苷、黄酮类和多糖，其乙醇提取物（GP-EX）对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶和6-羟基多巴胺诱导的多巴胺能神经元的死亡具有抑制作用。
为进一步研究绞股蓝乙醇提取物对帕金森病神经保护的机制，韩国忠北大学药学院的Hyun Jin Park 在实验中，以早期帕金森病模型A53Tα-突触核蛋白转基因帕金森病小鼠模型为干预对象，试图了解绞股蓝乙醇提取物对帕金森病中脑多巴胺能神经元细胞死亡的抑制作用。
实验按50mg/kg/d剂量将绞股蓝乙醇提取物灌胃干预A53T小鼠20周。
结果绞股蓝乙醇提取物可抑制帕金森病模型小鼠中脑α-突触核蛋白免疫阳性细胞和α-突触核蛋白磷酸化表达的增加。
用绞股蓝乙醇提取物处理还可调节α-突触核蛋白过表达引起的细胞外信号调节激酶（ERK1/2），Bcl-2相关死亡启动子(Ser112位点)（BadSer112）和c-Jun N末端激酶（JNK1/2）的磷酸化表达降低。
同时, 绞股蓝乙醇提取物还可改善模型小鼠学习记忆功能。
总之，绞股蓝乙醇提取物通过调节ERK1/2-BadSer112-JNK1/2信号抑制帕金森病中脑多巴胺能神经细胞死亡。
该研究进一步揭示了绞股蓝乙醇提取物对帕金森病的神经保护作用机制。
上述研究结果发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年第2期。
文章摘要：绞股蓝（Gynostemma pentaphyllum）含有各种生物活性绞股蓝总皂苷。
绞股蓝乙醇提取物对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶和6-羟基多巴胺诱导的多巴胺能神经元的死亡具有抑制作用。
为了解绞股蓝乙醇提取物（包括绞股蓝总皂苷）对A53Tα-突触核蛋白转基因帕金森病小鼠模型中脑多巴胺能神经元细胞死亡的抑制作用，实验按50mg/kg/d剂量将绞股蓝乙醇提取物和绞股蓝皂苷灌胃干预A53T小鼠20周。
与野生型小鼠比较，A53T小鼠中脑a-突触核蛋白免疫阳性细胞和a-突触核蛋白磷酸化表达增加，绞股蓝乙醇提取物干预可抑制这种变化。
中药芍药苷神经保护作用机制
中药芍药昔神经保护作用机制芍药普(PaeOnifIOrin,PF)来源于毛葭科植物芍药根、牡丹根、紫牡丹根，是中药白芍的单裕类成分中含量最高的。
既往研究证实，PF有抗自由基损伤、抑制细胞内钙超载和抗神经毒性等活性，体内实验证明其有降低血液黏度、抗血小板聚集、扩张血管、改善微循环、抗炎、抗氧化、抗惊厥等作用。
PF的神经保护作用在近几年研究较广泛。
目前有关PF对中枢系统的作用及机制主要来自对神经细胞(如原代皮层及海马神经元细胞、PC12细胞、小胶质细胞)的体内和体外实验。
研究证实，PF可以通过血脑屏障，具有明确的神经保护作用。
且进一步发现，PF的作用机制与抗神经细胞氧化、抑制神经细胞凋亡、促进神经生长等有关。
本文就PF神经元保护作用的研究进展作一综述，以期为进一步研究其神经保护作用机制提供依据。
Ol抗神经细胞氧化作用1.1降低氧自由基水平超氧化物歧化酶(SoD)在组织中的活性常作为清除氧自由基能力的主要指标。
丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平反映体内氧自由基的生成水平。
大量的MDA可使脑组织生物膜结构与功能受到损伤，蛋白质变性失活。
谷胱甘肽(glutathione,GSH)是一种小分子抗氧化物质，它在还原态硫的储存和转运、蛋白质和核酸的合成、酶活性的调节、组织抗氧化特性的维持以及对氧化还原敏感的信号传导的调节中起着重要作用。
过氧化氢酶(CatalaSe,CAT)是一类广泛存在于动物、植物和微生物体内的氧化酶，其功能是催化细胞内过氧化氢分解，防止氧化。
近年来研究发现，在皮质酮诱导的PC12细胞损伤模型中，SOD表达降低而MDA增高，PF干预可显著降低损伤细胞中MDA含量，增力口S0D、GSH.CAT 活性，且呈剂量依赖方式。
体内实验表明，经ABI-42处理的大鼠脑胆碱能神经损伤模型中，PF长期治疗可增强其在MorriS水迷宫试验的认知性能，恢复SoD和CAT水平，降低MDA水平，改善空间学习和记忆障碍。
帕金森病及亨廷顿病治疗进展综述
帕金森病及亨廷顿病治疗进展综述摘要：有关帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）细胞功能障碍和死亡的通路已取得了许多重要的进展，这些进展或来自于尸检，或来自遗传学研究，包括线粒体功能障碍，氧化应激，激酶途径，钙调节异常，炎症，蛋白质处理以及朊蛋白样过程。
这些机制均参与两种疾病的发生，提供了延缓疾病进展可能的干预策略分子靶点。
在该综述中，研究者回顾了PD和HD神经保护治疗策略的最新进展，以及未来探索的潜在靶点。
尽管需要克服许多障碍，尤其是临床研究方面；但研究者仍指出了未来研究的一些方向。
对于PD，这些治疗靶点药物包括改善线粒体功能或增加缺陷线粒体降解的药物，激酶抑制剂，钙离子通道阻滞剂以及干预α突触核蛋白的一些方法；对于HD，治疗策略可能有：直接针对线粒体能量转运，预防蛋白质功能失调，干扰亨廷顿蛋白和p53之间相互作用减少凋亡，或在核酸和蛋白水平干扰突变的亨廷顿蛋白表达等。
疾病简介帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其年龄校正后的发病率为13.5-13.9/10万人年，年龄相关的患病率为115例/10万人。
尽管已有的治疗方法对疾病的运动症状疗效较好，但其晚期阶段的残疾大部分与非运动症状相关，比如跌倒，冻结，痴呆等，这些通过多巴胺能药物治疗并不能得到很好的控制。
亨廷顿病是一种遗传性的神经退行性疾病，全球患病率约为5-10例/10万人，有地区差异性，患病人数最多的地区为欧洲西部，亚洲和美洲较少。
目前该病的治疗方法很有限，一些早期的治疗方法仅能控制运动过多和精神症状，但不能改变疾病的病程。
在PD和HD患者中，进行性的神经退行性变导致患者出现严重残疾，降低了患者生活质量，缩短预期寿命。
亟需延缓和预防疾病进展的治疗措施。
最近的研究明确了一些新的通路可能作为神经保护性药物开发的新靶点。
在本综述中，总结了最有希望的几种神经保护性药物干预靶点。
帕金森病：挑战及应对目前症状性治疗PD的药物仅能改善患者运动症状（图1），但疾病的进展不可逆转，患者最终会出现许多非运动症状，导致严重残疾。
敲除α突触核蛋白保护多巴胺能神经元
敲除α-突触核蛋白保护多巴胺能神经元甲基苯丙胺诱导的帕金森病模型中多巴胺能神经元死亡的主要因素是α-突触核蛋白过表达。
中国南方医科大学王慧君博士所在团队发现，立体定位注射α-syn-shRNA慢病毒抑制右侧纹状体α-synmRNA和蛋白的表达后，帕金森病模型大鼠抑郁表现减弱，且纹状体中多巴胺水平和酪氨酸羟化酶及超氧化物歧化酶活性显着增加，而活性氧生成量、一氧化氮合酶活性、一氧化氮含量和丙二醛含量下降，同时纹状体中凋亡细胞的数量明显降低。
作者认为，α-突触核蛋白具有通过抑制氧化应激和改善多巴胺能系统功能扭转甲基苯丙胺诱导的神经毒性的能力。
相关文献发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2014年5月第9期。
TUNEL染色结果显示，以立体定向注射α-syn-shRNA慢病毒敲除右侧纹状体中α-syn后，腹腔注射甲基苯丙胺建立帕金森病模型大鼠纹状体中凋亡细胞的数量显着降低Article:"Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopamin ergicneurons,"byYunchunTai1,LingChen1,EnpingHuang1,ChaoLiu1,2,XingyiYang1,PingmingQiu1,HuijunWang1(1DepartmentofF orensicMedicine,SchoolofBasicMedicalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,GuangdongProvince,China;2GuangzhouForensicScienceInstitute,Guangzhou,GuangdongProvince,China)TaiYC,ChenL,HuangEP,LiuC,YangXY,QiuPM,WangHJ.Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopaminergicn eurons.NeuralRegenRes.2014;9(9):951-958.欲获更多资讯：NeuralRegenResProtectiveeffectofα-synucleinknockdownondopaminergicneuronsTheover-expressionofα-synucleinisamajorfactorinthedeathofdopaminergicneuronsinamethamphetamine-indu cedmodelofParkinson’sdisease(PD).Dr.HuijunWang,SchoolofBasicMedicalSciences,SouthernMedicalUniver sity,Chinaandhisteaminjectedα-synuclein-shRNAlentivirusstereotaxicallyintotherightstriatumofexperimentalr atstoinhibitα-synucleinmRNAandproteinexpression.Resultsshowedthatafterα-synucleinknockdown,thedepres sionmanifestationsofPDratswerereduced,striataldopamineandtyrosinehydroxylaselevelsaswellassuperoxidedi smutaseactivityweresignificantlyincreased,butthelevelsofreactiveoxygenspecies,malondialdehyde,nitricoxide synthaseandnitrogenmonoxideweredecreased,andsimultaneously,thenumberofapoptoticcellsinthestriatumwassignificantlydecreased.Theauthorsconsideredα-synucleinhasthecapacitytoreversemethamphetamine-induceda poptosisofdopaminergicneuronsintheratstriatumbyinhibitingoxidativestressandimprovingdopaminergicsyste mfunction.RelatedresultswerepublishedinNeuralRegenerationResearch(Vol.9,No.9,2014).Afterα-synu cleinknockdownbystereotaxicinjectionofα-synucleinintotherightstriatum,thenumberofapoptoticcellsinthestriatum ofratmodelsofmtamfetamine-inducedAlzheimer’sdisease wassignificantlyreduced,asshownbyTUNELstaining. Article:"Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopamin ergicneurons,"byYunchunTai1,LingChen1,EnpingHuang1,ChaoLiu1,2,XingyiYang1,PingmingQiu1,HuijunWang1(1DepartmentofF orensicMedicine,SchoolofBasicMedicalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,GuangdongProvince,China;2GuangzhouFore nsicScienceInstitute,Guangzhou,GuangdongProvince,China)TaiYC,ChenL,HuangEP,LiuC,YangXY,QiuPM,WangHJ.Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopaminergicn eurons.NeuralRegenRes.2014;9(9):951-958.。
α—Syn寡聚体在帕金森症中的毒性及潜在生物标识物的功能分析
α—Syn寡聚体在帕金森症中的毒性及潜在生物标识物的功能分析中枢神经系统的蛋白聚集被认为是引起神经退行性疾病的重要特征。
许多神经退行性疾病，包括帕金森症（PD），阿尔兹海默症（AD），都与特殊病原蛋白错折叠形成寡聚体相关，这些小分子蛋白的聚集体，可能是导致神经退行性疾病的潜在原因，α-synuclein（α-突触核蛋白，简称α-syn）蛋白被认为是导致PD的发病机理，然而，α-syn同样会形成特定的对细胞具有毒性的寡聚体结构，这些蛋白寡聚体对细胞的毒性作用，可能成为研究PD及相关混乱的新的临床诊断和处理策略。
本文将讨论α-syn寡聚体在PD中的毒性机制，并且讨论其成为PD 中生物标识物的可能性。
标签：α-synuclein；寡聚体；生物标识物；毒性“突触核蛋白”这一名词是在1988年首次被提出来的，它是一类新的含有140个氨基酸的膜蛋白，主要是从神经组织的突触前末端和神经元细胞核中分离出来的。
突触核蛋白家族包括α-syn、β-syn和γ-syn三类高度同源的蛋白质，其中α-syn 异常的聚集行为与帕金森病（PD）有一定的关系。
当前，临床上对PD患者的诊断和治疗依赖于患者的基本运动面貌：休息性震颤，僵硬，运动徐缓，并且丧失姿势反射。
该方法在疾病的早期阶段是有限的诊断方法中最好的，其准确率是可以达到90%。
更重要的限制是与PD相关的神经退行性过程之前的约70%的神经元在腹侧中脑黑质在电机的特点是电机症状开始出现了。
越来越多的认识确定非运动性的特征可以先于运动性特征，这可以为PD的治疗提供早期的诊断[1]。
在生理条件下，α-syn富集在突触前端被认为对神经传递素的弃放起重要作用，还具有保护神经终端不受伤害的功能[2]。
在临床诊断之前，α-syn寡聚体可以作为个人PD鉴定的风险性因子。
α-syn寡聚体的检查也可以监控疾病级数，并且对治疗作回应的标识。
如果α-syn寡聚体毒性可以引起PD中神经元的死亡，那么，这些寡聚体在临床症状出现以前就已经呈现出来，这些呈现出来的特点就可以为PD患者的诊断提供重要的暗示。
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敲除α-突触核蛋白保护多巴胺能神经元
甲基苯丙胺诱导的帕金森病模型中多巴胺能神经元死亡的主要因素是α-突触核蛋白过表达。
中国南方医科大学王慧君博士所在团队发现，立体定位注射α-syn-shRNA慢病毒抑制右侧纹状体α-syn mRNA和蛋白的表达后，帕金森病模型大鼠抑郁表现减弱，且纹状体中多巴胺水平和酪氨酸羟化酶及超氧化物歧化酶活性显著增加，而活性氧生成量、一氧化氮合酶活性、一氧化氮含量和丙二醛含量下降，同时纹状体中凋亡细胞的数量明显降低。
作者认为，α-突触核蛋白具有通过抑制氧化应激和改善多巴胺能系统功能扭转甲基苯丙胺诱导的神经毒性的能力。
相关文献发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2014年5月第9期。
TUNEL染色结果显示，以立体定向注射α-syn-shRNA慢病毒敲除右侧纹状体中α-syn后，腹腔注射甲基苯丙胺建立帕金森病模型大鼠纹状体中凋亡细胞的数量显著降低
Article: " Protective effect of alpha-synuclein knockdown on methamphetamine-induced neurotoxicity in dopaminergic neurons," by Yunchun Tai1, Ling Chen1, Enping Huang1, Chao Liu1, 2, Xingyi Yang1, Pingming Qiu1, Huijun Wang1 (1 Department of Forensic Medicine, School of Basic Medical Sciences, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong
Province, China; 2 Guangzhou Forensic Science Institute, Guangzhou, Guangdong Province, China)
Tai YC, Chen L, Huang EP, Liu C, Yang XY, Qiu PM, Wang HJ. Protective effect of alpha-synuclein knockdown on methamphetamine-induced neurotoxicity in dopaminergic neurons. Neural Regen Res. 2014;9(9):951-958.
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Neural Regen Res
Protective effect of α-synuclein knockdown on dopaminergic neurons
The over-expression of α-synuclein is a major factor in the death of dopaminergic neurons in a methamphetamine-induced model of Parkinson’s disease (PD). Dr. Huijun Wang, School of Basic Medical Sciences, Southern Medical University, China and his team injected α-synuclein-shRNA lentivirus stereotaxically into the right striatum of experimental r ats to inhibit α-synuclein mRNA and protein expression. Results showed that after α-synuclein knockdown, the depression manifestations of PD rats were reduced, striatal dopamine and tyrosine hydroxylase levels as well as superoxide dismutase activity were significantly increased, but the levels of reactive oxygen species, malondialdehyde, nitric oxide synthase and nitrogen monoxide were decreased, and simultaneously, the number of apoptotic cells in the striatum was significantly decreased. The authors considered α-synuclein has the capacity to reverse methamphetamine-induced apoptosis of dopaminergic neurons in the rat striatum by inhibiting oxidative stress and improving dopaminergic system function. Related results were published in Neural Regeneration Research (V ol. 9, No. 9, 2014).
After α-synuclein knockdown by stereotaxic injection of α-synuclein into the right striatum, the number of apoptotic cells in the striatum of rat models of mtamfetamine-induced Alzheimer’s disease was significantly reduced, as shown by TUNEL staining.
Article: " Protective effect of alpha-synuclein knockdown on methamphetamine-induced neurotoxicity in dopaminergic neurons," by Yunchun Tai1, Ling Chen1, Enping Huang1, Chao Liu1, 2, Xingyi Yang1, Pingming Qiu1, Huijun Wang1 (1 Department of Forensic Medicine, School of Basic Medical Sciences, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong
Province, China; 2 Guangzhou Forensic Science Institute, Guangzhou, Guangdong Province, China)
Tai YC, Chen L, Huang EP, Liu C, Yang XY, Qiu PM, Wang HJ. Protective effect of alpha-synuclein knockdown on methamphetamine-induced neurotoxicity in dopaminergic neurons. Neural Regen Res. 2014;9(9):951-958.。