《药物毒理学》总论-刘瑞丽XX年11月

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•药害事件回顾
•3、拜斯停与横纹肌溶解症 •• 药品：西立伐他汀钠片 •• 治疗：高脂/胆固醇血症； •• 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年 4月进口； •• 危害：横纹肌溶解症，肾损害； •• FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9 日，禁止使用拜斯停。
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•药害事件回顾
• 药物毒性作用≠药物不良反应
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• 药物的毒性作用
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••药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多 时对靶组织（器官）呈现的危害性反应。
•通过临床前研究（安全性评价）和临床 研究，通常可以预知，但不一定可避免。
•变态反应和特异质反应也归属于药物毒 性作用。
••新药临床前安全性评价、临床试验及临床 合理用药。
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•药害事件回顾
•1、沙立度胺与海豹畸形
•药物：沙立度胺，反应停； • 治疗妊娠呕吐； •时间: 1957年上市； •国家: 前西德、英国等欧洲国家； •危害：海豹畸形。
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• 沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形
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•药害事件回顾
•2、乙烯雌酚与少女阴道癌 •• 药物：乙烯雌酚； •• 治疗：患者母亲，保胎； •• 美国：1966-69年（波斯顿妇科医院）； •• 危害：少女阴道癌（8-25岁）； •• 迟发性毒性作用。
•毒物的分类
••靶器官（肝,肾,造血系统） ••用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） ••来源（动物和植物毒素） ••毒性作用（致癌,致畸,致突变） ••作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂 ）
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•药物是一把双刃剑
•治病
•药理 学
•Pharmacolog y
•致 病 •药物毒理 学
•Pharmaceutic
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•药物毒理学：研究药物对机体有害作用的科学 。
•1、人类在应用药物防病治病过程中，药物不可 避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引 起不可逆损伤或致死作用；
•2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒 理机制及其危险因素的科学；
•3、新药上市前的安全性评价和危险性评估。
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•药物毒理学的相关术语
•治疗指数（therapeutic index, TI）：TI= LD50/ ED50 •用以表示药物的安全性。
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• 安全范围
•• 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时， 以治疗指数评价药物的安全性并不可靠。 •• 安全范围（margin of safety）： ED95~LD5（ 或ED99~LD1）之间的距离。值越大越安全。
al Toxicology
•安全合理用药
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•药物中毒的特征
••治疗量时通常不产生；＞最小中毒量 ••用量过高； ••用药时间过长； ••用药者本身为过敏体质； ••遗传异常。
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•药物毒性的重要相关因素
••药物本身的理化性质； ••给药情况：途径、频率等； ••如何被机体代谢：体内滞留时间。 •即影响靶组织药物浓度的因素。
物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。
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•植物毒素(plant toxin) • 含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等 • 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 • 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 • 含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚( 漆树)
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•细菌毒素 •微生物毒素 •真菌毒素
•霉菌毒素
dose differentiates a poison and remedy.
• No substance is a poison by itself. It
•is the dose that makes a substance a
poison.
Parcelsus(1493-1548)
• 所有物质都是毒物，没有不是毒物的物 质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。
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•二、药物毒性作用类别
•毒物 (toxicant, poison, toxic agent)：通
常指人工制造的毒性物质。在日常接触
途径和剂量下即能对机体产生损害作用的 化学物质。
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•毒素(toxin) ：是活的生物有机体中
存在的或向外界释放、分泌的一类具有
明显生物活性物质。根据来源可分为动
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药害事件回顾
2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关 节炎的万络（罗非昔布，rofecoxib）实施全球 召回，原因是发现服用该药物18个月以上可能 会导致心脏病和中风几率升高。
2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药有 限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中 先后出现两例急性肾功能衰竭症状，至29日、 30日又出现多例相同症状病人。
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•质反应
••S型曲线：累加阳性率(纵)与对数剂量或 浓度(横)作图；可以看出半数效应浓度或 剂量。
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• 质反应
•半数致死量（median lethal dose, LD50 ）：能引起 50%的动物死亡的浓度或剂量。
•半数有效量（median effective dose, ED50）：能引 起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。
• 物质本身不是毒物，主要是剂量才使一 个物质变成毒物。
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•毒理学发展简史
•三、工业革命后(19世纪)
• 职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始
•形成。
• 毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila （
1798-1853，西班牙医生）奠定基础，发表了 第一本专著(1815年)。
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•毒理学发展简史
• • 现代毒理学至今发展了约100年。 • 但直到20世纪50年代以前，毒理学基 本上是药理学和法医学的延伸。 • 主要描述中毒的表现。
机制毒理学（mechanistic toxicology）： 应用毒理学（applied toxicology）：
药物非临床安全性评价 法医， 临床，环境，职业
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•毒理学研究内涵
(1)验证理化或生物因素对机体有害作用的 本质。
(2)评价特殊染毒情况下毒性出现的可能。
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•药物毒理学的基本目的
•• 认识并掌握药物的毒性作用； •• 为临床安全用药提供科学依据； •• 在用药过程中避免或减轻这些有毒作 用的发生。
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•毒理学发展简史
•二、产业革命前 • 由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理 • 化学药物的合成－-药物毒理 • 毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础.
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• All substances are poisons, there is
none which is not a poison. The right
《药物毒理学》总论-刘 瑞丽XX年11月
2020年5月26日星期二
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教学目标
•1、掌握 毒理学、毒物、毒性、毒素的定义
；药物毒理学的定义、研究任务及领域；药
物毒性作用类别。
•2、熟悉 药物的毒性特征及药物毒性作用机
制
•3、了解 药物毒性评价程序及药物毒理学的
研究进展。
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•毒理学(toxicology)
•毒性靶器官（target organ of toxicity)：被药 物损伤的器官。
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•药物毒理学的相关术语
•直接的毒性作用：药物到达损伤部位。 •间接的毒性作用：药物毒性作用首先改变
了机体某些调节功能继而影响其他部位。
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毒理学的研究任务
描述性毒理学（descriptive toxicology）： 毒效 ：急性， 长期（遗传毒性、生殖毒性和致癌性）； 毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ； 毒性作用的量效试验。
•4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中
•• 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; •• 鼻塞； •• 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感 冒灵胶囊）； •• 危害：出血性脑卒中； •• FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日 撤销一切含PPA的制剂。
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•药害事件回顾
•5、氨基糖苷类抗生素与耳聋 •• 药物：庆大霉素，卡那霉素； •• 治疗：感染性疾病； •• 危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占 60%，约100万。
•Toxicology is a science for the •wellbeing of mankind！
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• 早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重 关注毒物对机体的急性危害或致死作用。
• 现代毒理学：研究在特定情况下，机体接 触化学、生物或物理物质而产生有害作用（ 毒性）的科学。
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•现代毒理学任务
•• S型曲线： • 毒性效应(纵)和对数浓度(横) 作图； • 中段斜率陡→毒性效应剧烈； • 中段斜率平坦→毒性效应缓和。
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•质反应
• •质反应（quantal response or all-or-none response）：毒性效应以全或无、阴性或阳性等 表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不 惊厥。 • •必须用多个动物或标本进行实验，毒性效应 的强弱以阳性率表示。
•定性：鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。 •定量：检测导致机体危害/毒性的接触环境。
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•毒理学
••实验性科学: 研究毒性物质对机体有害作 用发生发展表观特征和机制、最终结果及其 危险因素，主要用于对外源性物质的安全性 评价和危险性评估。
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药物毒理学研究范围
••药物在使用过程中，不可避免地出现不良 反应的规律与特征归纳、相关机制探索。
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• 药物毒性作用与药物不良反应
•药物不良反应 （adverse reaction)：符合适 应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的 并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
•包括：副反应、毒性反应（含特殊毒性）、 后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反 应。
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• 药物毒性作用与药物不良反应
•药物毒性作用：除上述特定用药情况出现 的不良反应外，还包括误用、滥用和不正当 目的使用时出现的对机体损伤作用。
•toxic•1655 拉丁语toxious(有毒的)
•古希腊词toxikÓn(毒物 )
•toxon(弓箭)
•logy ----古希腊词logos(描写)
•毒理学：描述毒物的学科，也有人译为毒物
学
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•毒理学发展简史
•一、古代 • 萌芽5000年前(3000－2000B.C)。 • 有文字记载约3500年历史。1500 B.C古 埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国 宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。 • 在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。
•内毒素(endotoxin) •外毒素(exotoxin)
•蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇
•爬虫类：毒蜥蜴
•两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈
•动物毒素 •鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类
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肉毒鱼类
•海洋生物：大约有4万种
•昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁
•通过叮咬等或刺蛰释放的动物毒素叫毒液
(venom) 。 •
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•量反应
••量效关系（dose-effect relationship）： 药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比 例。
••量反应（graded response）：毒性效应 的强弱呈连续增减的量变。例：心率快慢 、粒细胞数多少、血压升降等。可用具体 的数字或最大反应的百分率表示• 。
• 量反应
•有毒（toxic)：具有产生一种未预料到或（并 ）有害于健康作用的特征。 •毒性（toxicity)：指理化或生物物质对机体产 生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。
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•药物毒理学的相关术语
•靶部位（target site)：药物造成损伤的部位。
•毒性靶组织（target tissue of toxicity）：被药 物损伤的组织。
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•药害事件回顾
•• 2007年1月12日，互联网出现一个名为“全国紧急 封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出现重大问题！”
••2007年12月13日发生的默克公司因怀疑在生产过 程中受到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万 支儿童HIB（B型流感嗜血杆菌）疫苗.
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• 严重的药害事件使人们认识 到新药临床前药物毒理学研究的 重要意义。 • 药物毒理学的性质和任务？
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•毒理学发展简史
•二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期 •二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化
学工业, 环境污染严重，发生公害事件。 生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理 论基础。 • 欧美一些国家制订了法规。 • 毒理学自身的发展。
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• 毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环
境的重大责任，它是人类生活最为贴近的学科之 一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对 进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环 境的化学品的危害性进行评价。