无菌生产工艺质量控制要点.pptx
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李茜 2016.09
人员 管理
目录
物料 管理
洁净区 验证与 监控
培养基 模拟灌
装
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目录页
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Contents Page
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无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产
人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目 标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计 并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特 性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包 括无菌检查ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
4）净化车（层流车等）
物料的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装 表面的微生物或颗粒。
双扉湿热灭菌器
湿热灭菌为最有效、用途最广的一种灭菌方式，一般用于无 菌衣、器具、胶塞、铝盖等遇高温和湿热不发生变化或损坏 的物质。
对于无菌衣、器具、包装材料等物质，热稳定性好，一般采 用过度杀灭的方式进行灭菌（121℃，30min)。
物料的供应
对关键物料进行供应商确认时，应重点评估供应/生产商的 无菌保证体系，考察其生产过程对微生物污染、细菌内毒素 污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。
物料的验收、储存和发放
物料验收时，特别关注包装容器的完整性；退库物料应注意 恢复原包装形态，且要评估剩余物料质量是否受到影响。
物料的取样检验
双扉湿热灭菌器——确认与
验证项目
空载热分布测试
目的：确认灭菌室内的温度均匀性和 灭菌介质的稳定性，测定灭菌腔内不 同位置的温度状况，确定可能存在的 冷点。
测试程序：选择一定数量的探头（一 般不少于10个），编号后固定在水平 向和垂直向有代表性的空间内，几何 中心和角落应有代表性点，另外在与 温度控制传感器相连的冷凝水排放口 （低温点）放置探头。连续重复3次 测试应符合要求。
e d c b a
A B
C D
E
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上
前
探头号 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7
T8
探头位置 1-E-a 1-A-a 1-A-e 1-E-e 1-C-c 3-E-a 7-A-a
3-A-e
探头号 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15
T16
探头位置 7-E-e 5-C-c 9-E-a 9-A-a 9-A-e 9-E-e 9-C-c
动作尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩 部，应放在胸前。尽量避免下蹲动作。
保持整个身体在单向气流通道之外，不得在产品上上游方向进 行无菌操作。
人员间应保持一段距离，人员的着装不可相互接触。操作人员 尽可能不说话。
每次接触物品应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即 时没有接触任何物品，也应定期对双手进行再次消毒。
任何时候，双手都不能接触地面。无菌生产洁净区内所有开、 关门的操作，尽量避免用水直接接触，宜使用肘部、前臂、背 部等身体部分来完成，避免交叉污染。
根据具体情况制定合理的更衣程序，建立完备的更衣SOP，并遵 照执行。 1）洁净服的式样、材质、清洗、整理以及灭菌方式要与所处的工 作环境相适应。 2）更衣程序要适应于洁净车间的设计。 3）无菌生产区域最外层的洁净服是无菌的，且不能被“脏”衣物 污染。
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人员管理
人体携带很多的微生物
在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增
人是最大的污染源！
人员管理—基本要求
洁净区内的人数应当严加控制 定期培训 穿戴适宜的洁净工作服 正确的更衣和洗手 正确的洁净室操作行为 人员健康 外来人员管理
所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训。
所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该深刻理解偏离经 验证的规程可能对产品和病人带来的风险。
尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数
• 保持工作需要的最低人数 • QA监控、检查都要尽可能在无菌洁净区外进行 • 生产无关人员尽量不进入无菌生产洁净区 • 进入无菌生产洁净区的人数应通过验证来确定
人员在进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂（一般 为酒精）消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌 生产洁净区
取样环境应与物料使用的环境一致，取样过程不得污染物料， 取样后注意恢复原包装。注意增加微生物检定项目。
物料的传递
物料的无菌传递方式应根据物料的特性和工艺要求进行选择 （传递方式对物料本身不能造成影响），常见的传递方式包 括：
1）双扉湿热灭菌器或干热灭菌器；
2）隧道烘箱；
3）传递窗（风淋、紫外、消毒剂擦拭）
判定方法：蒸汽快速平稳地渗入测试包， 使内部指示卡色条呈现均匀变色，符合 要求。
双扉湿热灭菌器——确认与验证项目
气密性实验（真空状态下泄漏试验） 用于验证在排除空气的过程中，渗入灭菌腔室的气体量不应干扰蒸 汽的渗透，并且在干燥过程不会受到二次污染。 一般的灭菌器自带气密性测试程序。 测试时自动运行该程序可获得测试数据和测试结果。
从事无菌药品生产的人员应保持相对稳定。
高风险操作区 进行关键操作
的人员
没有经过资质 确认的人员
• 培训应包括理论和现场的指导 • 先进行非关键操作 • 通过培养基模拟灌装试验对员工进行考核
• 在有资质的人员指导下更衣以及在无菌生 产洁净区内的活动
• 其退出洁净区前对其进行取样 • 对其所经过的区域进行必要的消毒
对每一台湿热灭菌器要进行确认，对每一种灭菌工艺（装载 方式、装载量、灭菌程序）均要进行验证。
双扉湿热灭菌器——确认与验
证项目
博维-狄克实验（BD实验）
用于检查高真空多孔物品本身及其灭菌 器腔室内的空气是否成功排除。
实验过程：将测试包放置在灭菌腔内， 空载进行灭菌，不需要干燥。实验结束 后查看灭菌测试包中的指示卡。
人员进出生产区管理程序 三更程序示意图
制定更衣确认程序，评估操作人 员按规程更衣后保持衣着要求的 能力。
确认的程序：
培训
更衣 实践
会穿 衣
取样 确认
频率：
每个初次受训者必须经过3次更 衣试验达标后才能进入无菌生产 洁净区。
更衣已合格的人员每年需重复一 次更衣试验
当发现合格人员有违反更衣程序 趋向时，需重复1~3次更衣试验。
人员 管理
目录
物料 管理
洁净区 验证与 监控
培养基 模拟灌
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无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产
人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目 标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计 并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特 性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包 括无菌检查ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
4）净化车（层流车等）
物料的传递方式应经过确认，证明可以有效去除物料内包装 表面的微生物或颗粒。
双扉湿热灭菌器
湿热灭菌为最有效、用途最广的一种灭菌方式，一般用于无 菌衣、器具、胶塞、铝盖等遇高温和湿热不发生变化或损坏 的物质。
对于无菌衣、器具、包装材料等物质，热稳定性好，一般采 用过度杀灭的方式进行灭菌（121℃，30min)。
物料的供应
对关键物料进行供应商确认时，应重点评估供应/生产商的 无菌保证体系，考察其生产过程对微生物污染、细菌内毒素 污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。
物料的验收、储存和发放
物料验收时，特别关注包装容器的完整性；退库物料应注意 恢复原包装形态，且要评估剩余物料质量是否受到影响。
物料的取样检验
双扉湿热灭菌器——确认与
验证项目
空载热分布测试
目的：确认灭菌室内的温度均匀性和 灭菌介质的稳定性，测定灭菌腔内不 同位置的温度状况，确定可能存在的 冷点。
测试程序：选择一定数量的探头（一 般不少于10个），编号后固定在水平 向和垂直向有代表性的空间内，几何 中心和角落应有代表性点，另外在与 温度控制传感器相连的冷凝水排放口 （低温点）放置探头。连续重复3次 测试应符合要求。
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探头号 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7
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探头位置 1-E-a 1-A-a 1-A-e 1-E-e 1-C-c 3-E-a 7-A-a
3-A-e
探头号 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15
T16
探头位置 7-E-e 5-C-c 9-E-a 9-A-a 9-A-e 9-E-e 9-C-c
动作尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩 部，应放在胸前。尽量避免下蹲动作。
保持整个身体在单向气流通道之外，不得在产品上上游方向进 行无菌操作。
人员间应保持一段距离，人员的着装不可相互接触。操作人员 尽可能不说话。
每次接触物品应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即 时没有接触任何物品，也应定期对双手进行再次消毒。
任何时候，双手都不能接触地面。无菌生产洁净区内所有开、 关门的操作，尽量避免用水直接接触，宜使用肘部、前臂、背 部等身体部分来完成，避免交叉污染。
根据具体情况制定合理的更衣程序，建立完备的更衣SOP，并遵 照执行。 1）洁净服的式样、材质、清洗、整理以及灭菌方式要与所处的工 作环境相适应。 2）更衣程序要适应于洁净车间的设计。 3）无菌生产区域最外层的洁净服是无菌的，且不能被“脏”衣物 污染。
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人员管理
人体携带很多的微生物
在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增
人是最大的污染源！
人员管理—基本要求
洁净区内的人数应当严加控制 定期培训 穿戴适宜的洁净工作服 正确的更衣和洗手 正确的洁净室操作行为 人员健康 外来人员管理
所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训。
所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该深刻理解偏离经 验证的规程可能对产品和病人带来的风险。
尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数
• 保持工作需要的最低人数 • QA监控、检查都要尽可能在无菌洁净区外进行 • 生产无关人员尽量不进入无菌生产洁净区 • 进入无菌生产洁净区的人数应通过验证来确定
人员在进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂（一般 为酒精）消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌 生产洁净区
取样环境应与物料使用的环境一致，取样过程不得污染物料， 取样后注意恢复原包装。注意增加微生物检定项目。
物料的传递
物料的无菌传递方式应根据物料的特性和工艺要求进行选择 （传递方式对物料本身不能造成影响），常见的传递方式包 括：
1）双扉湿热灭菌器或干热灭菌器；
2）隧道烘箱；
3）传递窗（风淋、紫外、消毒剂擦拭）
判定方法：蒸汽快速平稳地渗入测试包， 使内部指示卡色条呈现均匀变色，符合 要求。
双扉湿热灭菌器——确认与验证项目
气密性实验（真空状态下泄漏试验） 用于验证在排除空气的过程中，渗入灭菌腔室的气体量不应干扰蒸 汽的渗透，并且在干燥过程不会受到二次污染。 一般的灭菌器自带气密性测试程序。 测试时自动运行该程序可获得测试数据和测试结果。
从事无菌药品生产的人员应保持相对稳定。
高风险操作区 进行关键操作
的人员
没有经过资质 确认的人员
• 培训应包括理论和现场的指导 • 先进行非关键操作 • 通过培养基模拟灌装试验对员工进行考核
• 在有资质的人员指导下更衣以及在无菌生 产洁净区内的活动
• 其退出洁净区前对其进行取样 • 对其所经过的区域进行必要的消毒
对每一台湿热灭菌器要进行确认，对每一种灭菌工艺（装载 方式、装载量、灭菌程序）均要进行验证。
双扉湿热灭菌器——确认与验
证项目
博维-狄克实验（BD实验）
用于检查高真空多孔物品本身及其灭菌 器腔室内的空气是否成功排除。
实验过程：将测试包放置在灭菌腔内， 空载进行灭菌，不需要干燥。实验结束 后查看灭菌测试包中的指示卡。
人员进出生产区管理程序 三更程序示意图
制定更衣确认程序，评估操作人 员按规程更衣后保持衣着要求的 能力。
确认的程序：
培训
更衣 实践
会穿 衣
取样 确认
频率：
每个初次受训者必须经过3次更 衣试验达标后才能进入无菌生产 洁净区。
更衣已合格的人员每年需重复一 次更衣试验
当发现合格人员有违反更衣程序 趋向时，需重复1~3次更衣试验。