无菌生产工艺验证
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
•模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
无菌原料药生产工艺验证方案
根据行业规范和公司标准，制定相应的评估标准 。
方法选择
选择合适的评估方法，如对比分析、趋势分析等 。
验证结论与建议
1 2
结论总结
根据验证数据和评估结果，得出结论并总结。
问题分析
分析存在的问题及其原因一步计划
明确下一步的计划和目标，持续改进生产工艺和 管理体系。
05
验证方案
记录验证的具体步骤和实施计划。
设备信息
列出在生产工艺验证过程中使用的全 部设备及其状态、参数等。
验证数据
详细记录每批产品的生产数据，包括 原料药产量、收率、质量检测数据等 。
异常情况
如有异常情况，需详细记录并分析原 因。
评估标准与方法
评估范围
确定评估的范围，如工艺参数、设备使用、原材 料质量等。
03
验证计划与实施方案
验证计划安排
确定验证范围
明确需要验证的无菌原料药品种 、规格、生产工艺及相应的设备
、设施等。
制定验证计划
根据产品特点、生产工艺流程、 设备设施运行状况以及历次验证 情况，制定详细的验证计划，包 括验证的目的、范围、时间、人
员、所需资源等。
确定验证标准
根据产品标准、药典等法规要求 ，结合企业实际，确定无菌原料 药生产工艺验证的标准及合格标
无菌原料药生产工艺验证方 案
汇报人： 日期:
目录
• 验证方案概述 • 生产工艺流程介绍 • 验证计划与实施方案 • 验证报告与评估 • 验证后续工作与安排 • 相关附件与参考文献
01
验证方案概述
验证目的
确保原料药生产工艺 的稳定和可靠性。
评估原料药生产工艺 在变更或设备改造后 的有效性。
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。
无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。
验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。
验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。
在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。
验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。
实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。
在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。
如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。
最后，根据验证结果撰写验证报告。
验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。
无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。
通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
无菌制剂生产工艺验证研究
摘要：对验证的起源与发展、实施验证的原因、验证的方法与相关因素等进行了阐述，结合工艺验证的相关研究，对无菌制剂的生产工艺设计及风险评估进行了分析，探讨了无菌制剂工艺验证的必要性及无菌制剂工艺验证环节存在的问题和对策，并对验证的未来发展方向进行了展望。
关键词：无菌制剂；工艺验证；最终灭菌；非最终灭菌0 引言药品生产工艺验证最早源于美国CCMP CFR21文件的要求。
美国FDA 现行的《药品生产质量管理规范》中虽然没有对工艺验证进行具体讨论，但是验证这个概念体现在整个文件中。
美国、欧盟、世界卫生组织（WHO）、其他国家GMP以及GxP中都对验证做出了相应的要求。
我国早在1992年颁布的GMP中就对验证有了部分要求；1998年修订版GMP在1992年版的基础上，加强了对验证的要求；2010年修订版GMP中，其验证要求基本上已与欧美等发达国家对验证的要求相一致。
随着GMP的不断发展以及人们对药品质量控制及监管的不断重视，工艺验证得到了全球越来越多制药企业的认可。
工艺验证不仅能满足药政要求，还能保证始终生产出符合预先设定质量的标准产品。
1 验证概况1.1 验证的起源与发展验证是正确、有效地实施GMP的基础，是保证产品质量的关键因素。
可以说，没有经过验证的工艺，是不可能始终如一地保证药品质量的。
验证是一个证实或确认设计的过程，是一个确立文件的过程，是一个提前发现问题的过程。
在验证时，可以安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验。
药品工艺验证是一个全面的概念，它包含了影响药品质量的各种因素。
通过详细的设计和生产工艺的验证，可以保证连续批量生产的产品均能达到质量标准。
1.1.1 起源20世纪70年代，美国集中出现了一系列败血症病例，仅1973年从市场撤回输液产品的事件就高达225起。
触目惊心的药害事件引起了美国FDA的高度重视，当局组建了特别调查小组对美国的注射剂生产商进行了全面调查。
整个调查历时几年，调查表明，引起败血症的原因并不是美国的注射剂生产商无菌检查存在问题，也不是其违反了药事法规将不合格品投放到市场中，而是由以下问题引起：无菌检查的局限性、设备或系统设计与制造的缺陷、生产过程中的各种偏差及问题。
无菌生产工艺验证—培养基模拟灌装试验浅析
2.2 多产品简化试验思路
一条灌装线生产多个产品时，根据下列因素可被划分为不同的类型组：
⑴ 灌装工艺。⑵ 不同的容器、密封方式。由此选出两个或更多个下列方面能 涵盖所有其他的相关产品：⑴ 容器的大小、开放或密封的设计。⑵ 灌装线的 速度和干预；⑶ 涉及的操作人员数量。⑷ 储存容器的形式、转移的方式等。 自包装容器代表性选择方面，对于多规格、容器形状不同的灌装生产线，
6. 培养基配制
一般将大豆胰蛋白胨培养基（TSB）配制成3%的溶液，并用湿热蒸 汽灭菌（121℃、15分钟），冷却后的培养基用已清洁灭菌的园筒过滤
器（装入已灭菌的0.22um滤芯）过滤于已清洁灭菌的储罐中（过滤过
程应遵守无菌操作）。 培养基在灌装前保存在储罐中的时间也应挑战至少最长工艺允许 时间。所有在这一段可能进行的操作，如取样、过滤器的完整性试验 等也按实际模拟。 配制用于验证分装生产线的培养基溶液体积应满足灌装所设定的 灌装瓶数需要的量。
应对不同大小、形状的容器进行评估；多数可选用最大敞口直径的容器和最 低生产线速度；有时也应选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可 能需要更多的人工干预；当不能兼顾时，应考虑选取有代表性的几种容器进 行培养基模拟灌装试验。
2.3 最差条件设计
2.3.1储存时间的设计
灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置
9.15
10.51 11.84 13.15 14.43
15.7
16.96
10.培养基灌装试验的合格标准
10.培养基灌装试验的合格标准
10.3 合格标准
目前，国际上认可的培养基灌装试验合格标准（允许最大污染率）如下表：
批灌装数量 允许阳性数量 2996～4742 0 4743～6294 1 6295～7751 2 7752～9151 3
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌原料药生产中无菌工艺验证无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：(1)没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率〈0.1%。
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案一、前言无菌原料药在医药市场中扮演着重要的角色，但其生产过程中存在各种潜在的风险，如污染、交叉污染等，因此需要对生产工艺进行验证以确保产品质量和安全性。
本文将对无菌原料药生产工艺验证方案进行介绍。
二、无菌原料药生产工艺验证的意义无菌原料药的生产过程较为复杂，涉及到多项因素，如生产设备、人员操作以及环境等，因此需要对生产工艺进行验证，以确保产品的质量和安全性，从而减少潜在的风险。
无菌原料药生产工艺验证的意义在于：1. 确保产品质量和安全性通过对无菌原料药生产工艺进行验证，可以发现潜在的风险，及时采取措施消除影响，确保产品的质量和安全性。
2. 提高工艺稳定性和生产效率无菌原料药生产过程较为复杂，通过验证可以找到不稳定的因素，并对工艺进行优化，提高工艺的稳定性和生产效率，降低产品生产成本。
3. 符合监管要求无菌原料药生产涉及到严格的监管要求，验证工艺可以确保符合相关法规和标准，避免生产过程中遭受监管部门处罚。
三、从哪些方面进行无菌原料药生产工艺验证对于无菌原料药生产工艺的验证，需要从以下几个方面进行考虑：1. 生产设备验证生产设备在无菌原料药生产中需要经过多次清洁和消毒，因此需要对设备进行验证，验证设备是否符合生产要求，以及设备操作是否规范。
2. 环境验证生产环境直接影响产品的质量和安全性，因此需要对生产环境进行验证，确定环境是否符合无菌生产要求。
3. 工艺验证工艺验证是生产工艺中非常重要的一环，包括无菌操作、灭菌、过滤等工艺步骤，需要对每一步工艺进行验证，以确保工艺步骤的有效性及可靠性。
4. 人员操作验证生产人员的操作直接关系到产品质量和卫生安全，需要对人员进行培训，并进行人员操作验证，确定人员操作规范和能力是否符合生产要求。
四、无菌原料药生产工艺验证方案为了保证无菌原料药生产工艺验证的有效性和可靠性，需要制定相应的验证方案。
具体方案如下：1. 编制验证计划针对无菌原料药生产的每一个环节，制定相应的验证计划，明确需要验证的内容，时间节点和验证人员。
医学专题无菌药品生产工艺验证
操作人员：洁净工作服＋灭菌 原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原 工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤 生产设备：在线(zài xiàn)或离线清洗和灭菌 清洁工具：清洁灭菌和消毒
消毒剂：酒精要除菌过滤
第五页，共六十一页。
洁净（无菌）厂房(chǎngfáng)确认
压力、流速、温度要求
化学性质、pH值
溶剂溶出物
生物性质应确认
毒性试验
通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合(fúhé) 工艺要求
第二十六页，共六十一页。
工艺与设备验证(yànzhèng)确认
灌装封口(fēng kǒu)设备基本要求
便于操作(cāozuò)和调节 便于清洁处理 与单向流（层流）系统具有最佳的配
－－无菌区域的厂房灭菌介质、方法和验证文件(wénjiàn)
－－无菌区域的灭菌后管理情况，无菌保证周期
第三十五页，共六十一页。
卫生(wèishēng)管理系统的验证
无菌厂房(chǎngfáng)的清洁灭菌
无菌设备的清洁 －－清洁完成后，应将水排空 －－采用饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的
清洁用具：定期清洗、消毒，相关管理 文件
第九页，共六十一页。
洁净(jiéjìng)（无菌）厂房确认
洁净(jiéjìng)厂房卫生要求（无菌洁净(jiéjìng)室）
送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、 长菌材质
不得设置可开启式窗户(chuāng hu) 检查室应按无菌操作区管理，不得与生物
工艺与设备验证(yànzhèng)确认
湿热(shī rè)灭菌 原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 标准灭菌时间F0
基本要求(yāoqiú) －－设备升温、降温速度符合要求
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案背景：随着现代医学的不断发展和人们对生命健康要求的不断提高，原料药的质量安全和生产效率愈发重要。
其中，无菌原料药的生产，也是一个至关重要的步骤。
它取决于良好的生产工艺及控制，以避免任何可能危及人类健康的原料药污染。
为了实现这个目标，需要制定一套全面系统的无菌原料药生产工艺验证方案。
工艺验证的定义：工艺验证是指准确地评估过程和/或工艺的效果，以确定其能否按照要求达到预定的规范要求。
验证有三个关键因素：工艺参数、生产批次和检测方法。
验证应该是全面的，包含风险评估和カシクス的质量保证。
唯有通过验证定期确认生产工艺的效果，才能保证原料药的质量安全。
方法：1. 确定无菌物质应用及处理方式，包括原料药、工艺助剂、洗涤剂、消毒剂、滤膜等，以及生产环境的条件和至关重要的时间表。
2. 设计生产批次流程图、工艺参数及质检记录。
3. 针对每个工艺步骤进行工艺参数评估，包括时间、温度、压力、PH值、滤膜与过滤设备的检查和更换等。
4. 确定检测方法及合理的检测项目，包括无菌检测、微生物评估、滑动培养等。
5. 验证实验需要参照实际生产情况，选择实际批次进行验证，并考虑到一些原料可能引发的不利因素，如原毒性、物化性质、不合格原料等。
6. 通过实验获得所需数据，包括过程控制数据，环境监测数据，质量评估数据等，并对数据进行分析和统计，以确保工艺参数的合理性及质检结果的准确性。
7. 对验证结果进行评估，并撰写详细的报告，以证明生产工艺有效且符合要求，确定验证结果及其可采取的控制措施。
风险评估：在进行工艺验证时，应该对潜在的危害进行评估，以进行基本的风险评估和控制措施的确定。
应该检查是否有所有基本的条件和控制措施都已经满足，以及验证是否可以定期方案。
建议：无菌原料药生产工艺验证是一个复杂的过程，并且环节也应该非常重视。
因此，建议以下几点：1. 制定合适的验证方案，并配合相关部门或顾问一起进行评估。
无菌原料药生产工艺验证方案
无菌原料药生产工艺验证方案一、引言二、验证目标1.验证生产工艺中的各个关键控制点，包括无菌操作室、设备清洁及消毒、生产操作流程等。
2.验证生产设备的性能和稳定性，确保其能够满足生产工艺的要求。
3.验证生产工艺中的无菌过程是否能够有效地控制细菌、霉菌和其他微生物的污染。
4.验证生产工艺中的工艺参数是否合理，并且能够在规定的条件下保持稳定。
三、验证方法1.实验设备的验证通过验证实验设备的性能和稳定性，可以确认其是否能够满足生产工艺的要求。
验证方法包括检查设备的设备清洁记录、设备操作记录、设备维护记录等。
2.空气采样验证通过在无菌操作室和生产过程中采集空气样品，进行细菌和霉菌的分析，以验证无菌操作室的洁净度。
同时，对取样点的选择、采样装置、采样时间和采样方法等进行论证和确定。
3.原料药的微生物限度测试原料药是无菌生产中的关键因素之一，因此，其微生物限度需要进行验证。
验证方法包括取样点选择、样品处理方法、菌落总数测定、大肠菌群测定、有害菌测定等。
4.清洁程序验证清洁程序是保证生产设备和无菌操作室的清洁和无菌的重要步骤。
验证方法包括可见的物理清洗和消毒剂的使用，以及有效地清除污染物和微生物的验证。
5.工艺参数验证工艺参数是生产工艺的关键控制点，其合理性和稳定性对生产工艺的有效性有着重要的影响。
验证方法包括参数的选择、参数的测定方法、参数的持续性和可重复性的验证等。
四、评价指标1.空气采样验证的评价指标包括细菌和霉菌的检出限、空气中微生物的菌落总数、厌氧菌等指标。
2.原料药的微生物限度测试的评价指标包括菌落总数、大肠菌群数、有害菌等。
3.清洁程序验证的评价指标包括设备的清洁程度、无菌状态的保持能力等。
4.工艺参数验证的评价指标包括参数的测量误差、参数的稳定性、参数的可重复性等。
五、总结通过以上的验证试验和评价指标，可以评估无菌原料药生产工艺的合理性和有效性。
通过验证工作，可以发现和改正潜在的问题和风险，以确保所生产的无菌原料药符合相关的质量和安全要求。
无菌生产工艺验证的主要内容与方法
无菌生产工艺验证的主要内容与方法引言在药品生产过程中，无菌条件下的生产工艺验证扮演着至关重要的角色。
无菌生产工艺验证是确认药品生产过程中的细菌、真菌和其他微生物的控制能力，确保产品的安全性和无菌状态。
本文将介绍无菌生产工艺验证的主要内容和常用方法。
主要内容1. 设计验证方案在进行无菌生产工艺验证之前，首先需要设计一个验证方案。
这个方案应该包括验证的目标、验证的范围、验证的方法、验证的参考标准等内容。
验证方案的设计应根据产品的特性和生产过程的要求进行，确保验证的全面性和可靠性。
2. 对生产设备和器具进行验证在无菌生产过程中，生产设备和器具的无菌性是非常重要的。
因此，验证过程中需要对生产设备和器具的无菌性进行评估和验证。
常用的方法包括：细菌滴定法、气溶胶法、渗透气法等。
这些方法可以评估设备和器具的无菌性，确保其在生产过程中不会对产品造成污染。
3. 对无菌灭菌过程进行验证无菌灭菌过程是无菌生产中的一个关键环节。
验证该过程的有效性可以确保在生产过程中细菌和其他微生物的完全消灭。
验证该过程的常用方法包括：热传导法、湿热法、辐射法等。
这些方法可以验证灭菌过程的温度、时间和压力等参数是否符合要求，确保无菌条件的达到。
4. 对生产过程中的微生物控制措施进行验证除了无菌灭菌过程外，生产过程中的其他微生物控制措施也是很关键的。
验证这些措施的有效性可以确保生产过程中的微生物控制和无菌状态的维持。
常用的验证方法包括：表面菌落计数、空气采样、手部采样等。
这些方法可以验证生产过程中的微生物控制措施是否有效，确保产品的无菌性。
5. 数据分析和报告在完成无菌生产工艺验证后，需要对数据进行分析，评估验证结果的可靠性和有效性。
数据分析可以使用统计学方法，如均值、方差、置信区间等。
最后，需要根据验证结果编写验证报告，总结验证的过程和结果，提供给相关部门进行评估和审查。
方法无菌生产工艺验证的方法多种多样，以下是其中一些常用的方法：•细菌滴定法：通过将一定量的无菌生理盐水采样与适当的培养基接种培养，然后计数菌落形成单位（CFU）来评估无菌性。
无菌生产工艺验证[1]
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无菌生产工艺验证[1]
过滤器的完整性试验
• 目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤 介质到达过滤器下游的通道
• 起泡点试验
压力表
• 前向流试验（扩散流）
滤芯
压力表
流量计
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无菌生产工艺验证[1]
无菌过滤器微生物挑战试验
• 目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且 超过了工艺物流自身最大的生物负荷
•设施
•容器、设备的清洗 灭菌
•配料、配液、过滤 、灌装全过程
•人员
•环境及培养基灌装
•无菌试验 •无菌包装
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无菌生产工艺验证[1]
遵循的法规要求
• 中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬 浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准
• 《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的 指导原则
• B. 总体生产流程介绍
• 产品过滤 • 溶液储存时间 • 关键操作
• C. 容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热原过程
• 分别灭菌溶液的工艺过程 • 完整的批生产记录
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无菌生产工艺验证[1]
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证具体内容要求（2）
• C. 培养基灌装的程序和标准
• 灌装房间
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
• CDER负责资料的审核 • 地方药监负责现场核查
– 目的1：申报资料的真实性 – 目的2：GMP符合性检查
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无菌生产工艺验证[1]
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证具体内容要求（1）
• A. 厂房和设施
• 布局图，包括洁区划分 • 设备分布图
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案一、研究目的及背景无菌生产是制药和食品工业中至关重要的一项工艺。
培养基是无菌生产过程中不可或缺的一部分，它提供了细菌、真菌等微生物的生长所需的营养物质。
因此，为了确保产品质量和安全性，对培养基的无菌灌装工艺进行验证是非常重要的。
本研究的目的是验证培养基的无菌灌装工艺的有效性，以确保生产过程中的无菌状态。
通过验证，可以确定灌装工艺的可行性和合理性，并提供指导和保障无菌生产的稳定性和安全性。
二、研究方法1.确定灌装工艺的关键参数和控制点：包括温度、压力和速度等因素。
通过前期的实验研究和参考相关文献资料，确定灌装工艺的最佳参数设置。
2.建立合适的实验方案：选择合适的微生物作为试验菌株，并使用合适的培养基进行培养。
根据已有的灌装工艺参数，进行一定数量的灌装试验，并尽可能模拟实际生产过程。
3.进行灌装工艺验证试验：根据实验方案，按照一定的时间和数量进行培养基的灌装试验。
同时，进行相应的对照试验，采集样品进行微生物学检验。
4.微生物学检验：采集灌装好的培养基样品，通过无菌条件下培养，观察是否有微生物生长。
并进行定性定量分析，以判断培养基是否被污染。
5.数据分析和结果评估：根据实验结果，对培养基的无菌灌装工艺进行评估。
比较实验组和对照组的差异，并统计相关数据，计算灌装工艺的合格率和不合格率。
6.结果报告和验证方案调整：将实验结果进行总结和分析，撰写验证方案报告。
根据结果对灌装工艺进行调整和改进，并制定相应的控制措施。
三、实施计划和进度安排1.研究期限：本研究计划为期三个月。
2.实施计划：-第一周：搜集相关文献资料，确定研究目的和方法。
-第二周：设计实验方案，确定试验菌株和培养基。
-第三周至第五周：进行实验，进行灌装试验并采集样品。
-第六周至第七周：进行微生物学检验，观察和分析实验结果。
-第八周：数据分析和结果评估，撰写验证方案报告。
-第九周至第十二周：根据结果调整灌装工艺，并制定相应的控制措施。
无菌生产工艺验证管理方案
无菌生产工艺验证管理方案1. 简介无菌生产工艺验证是指验证无菌工艺的有效性和可靠性，以确保在生产过程中能够控制微生物污染的风险，保证生产的产品符合质量要求。
无菌工艺验证是药品生产的重要环节，对于生物制药、医疗器械等行业尤为重要。
本文档旨在规定无菌生产工艺验证的管理方案，确保验证工作的质量和可追溯性。
2. 目的本方案的目的是确保无菌生产工艺验证的有效性和可靠性，通过验证工作，评估无菌工艺的适用性，帮助制定和改进无菌生产和质量控制的相关规程。
3. 范围本方案适用于所有需要进行无菌生产工艺验证的场所和工艺。
4. 管理要求4.1 责任•生产部门负责组织和实施无菌生产工艺验证工作，并保证验证工作符合相关法规和质量管理体系要求。
•质量部门负责制定和管理无菌生产工艺验证的相关标准和程序，并对验证工作进行监督和审查。
4.2 计划•生产部门应制定无菌生产工艺验证的计划，包括验证范围、验证目标、验证方法等内容。
•计划应提前编制，并经质量部和相关部门的审查和批准。
4.3 设备和环境•生产设备和无菌环境应符合相关标准和规程要求，并定期进行验证和监测。
•设备和环境验证应由专业的验证人员进行，结果应记录并及时处理异常情况。
4.4 验证方法•验证方法应选择合适的方法和工艺参数，确保验证结果的准确性和可靠性。
•验证方法的选择应考虑相关法规、行业标准和国家标准等要求。
4.5 验证方案•验证方案应详细描述验证工作的步骤、要求和记录方式，并经过相关部门的审查和批准。
•验证方案应包括验证的时间、地点、验证样品、验证方法等信息。
4.6 数据分析和报告•验证完成后，应对验证结果进行分析，并编制验证报告。
•验证报告应包括验证的目的、方法、结果、结论等内容，并由相关部门进行审查和批准。
5. 文件控制•本方案应作为内部文件进行控制，确保文件的正确和及时更新。
•变更或修订本方案时，应进行记录，并经过相应的审批和批准。
6. 培训•生产部门和质量部门应对参与无菌生产工艺验证的人员进行培训，确保其理解和掌握验证工作的要求和流程。
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无菌生产工艺验证
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证具体内容要求（1）
• A. 厂房和设施
• 布局图，包括洁区划分 • 设备分布图
• B. 总体生产流程介绍
• 产品过滤 • 溶液储存时间 • 关键操作
• C. 容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热原过程
过滤器的选择
• 化学相容性
• 证明过滤介质不会把外来物质带进产品
• 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它 的强度和完整性
• 测试包括：
– 可氧化物质 – 溶剂系统中的重量变动 – 析出物分析，吸附分析 – 完整性试验 – 流量变化 – 外观物理变化 – 生物截留能力
无菌生产工艺验证
过滤器的完整性试验
艺验证的要求》 • 欧盟GMP附录1《无菌药品生产》
无菌生产工艺验证
美国FDA要求的新药申报资料
• 1. • 2. • 3. • 4. • 5. • 6. • 7. • 8. • 9. • 10. • 11.
适应症 药学和毒理学研究 化合物研究 生产工艺 标准和控制 微生物学研究 现场检查 样品测试 动物试验 临床研究 生物利用
无菌生产工艺验证
辅助区环境监测频率
洁净室
测试项目 监测频率
辅助区所有房间
空气悬浮粒子 每三个月一次 空气浮游菌 表面微生物
无菌生产工艺验证
微生物检测方法的特点
• 空气浮游菌
• 定量、准确、取样量大，但易干扰气流
• 沉降菌
• 取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低
• 接触碟
• 光滑表面，方便，但需特殊的培养碟
• 以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物 污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险 控制手段的有效性进行确认。
无菌生产工艺验证
过滤器及 安装操作 ，过滤前 溶液含菌 量
气体，容 器管道
环境，人 员操作， 转移
无菌冻干粉针剂生产工艺流程
配料
原料，辅料，配料器具，环境，人员操作
容器，WFI，配液器具，环境，操作
无菌生产工艺验证
如何制造出高质量的无菌药品？
• 对生产工艺的深刻理解 • 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒
等质量因素及其影响程度 • 在工艺过程中采取有效控制手段 • 对这些手段的有效性进行验证 • 遵循相关法规的要求
无菌生产工艺验证
二、无菌生产工艺验证原则与 申报资料要求
• 无菌生产工艺验证原则
• 最终灭菌工艺
• 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符 合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品 在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭 菌或辐射灭菌）。
• 无菌生产工艺
• 药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过 灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品， 但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。
胶塞，过滤器，灌 装部件，清洁工具 ，灭菌釜，清洁及 灭菌过程
冻干机密闭性
西林瓶，WFI，洗 瓶机，干热灭菌设 备
压盖前储存时间，转移，胶塞密 闭性，压盖后的密闭性
无菌生产工艺验证
无菌工艺无菌性的保证因素
原材料
生产过程
产品
•水 •原料药 •辅料 •气体 •容器/密封件
•设施
•容器、设备的清洗 灭菌
2类 – 口服制剂
3类 – 局部给药
– 手术、烧伤及严重创伤 – 眼部给药 – 耳、鼻及呼吸道吸入 – 阴道、尿道给药 – 直肠给药
4类 – 含动物组织的口服制剂 5类 – 兼用途径
无菌生产工艺验证
注射剂的风险
• 风险1 - 微生物污染 • 风险2 - 热原的污染 • 风险3 - 不溶性微粒 • 风险4 - 纯度
• 分别灭菌溶液的工艺过程 • 完整的批生产记录
无菌生产工艺验证
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证具体内容要求（2）
• C. 培养基灌装的程序和标准
• 灌装房间 • 密封系统类型和尺寸 • 每个容器灌装体积 • 培养基类型 • 灌装数量 • 培养数量 • 阳性数量 • 培养条件 • 灌装日期 • 挑战条件叙述 • 环境监测 • 产品正常工艺和培养基灌装工艺的工艺参数
无菌生产工艺验证
三、无菌生产工艺验证的具体内 容和方法
• 厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA， WFI系 统）
• 器具、容器的灭菌除热原过程
• 灌装部件、胶塞的灭菌过程 • 洗瓶、干热去热原过程 • 配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程
• 过滤除菌过程 • 灌装过程（环境、人员监测） • 容器密闭性 • 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） • 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
– 产品／水起泡点 – 扩散流
• 吸附
– 客户定制 – 流速 – 产量 – 操作温度
– 压力
– 系统尺寸大小
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
无菌生产工艺验证
过滤器的选择
• 工艺特性
• 所要求的流量 • 所要求的压差 • 可使用的灭菌方法 • 过滤介质的寿命
• 过滤器结构
• 筒式，平板式
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
过滤系统验证小结
• 过滤器的选择应符合工艺和产品的特性 • 过滤器的验证是一个技术复杂的过程 • 国外一般委托过滤器生产厂家进行选择和验证
无菌生产工艺验证
3.4 培养基灌装试验
• 采用正常的生产工艺，用培养基代替产品进行灌装，以考察生产 过程、设备和包装形式、人员操作等整个体系能始终如一地生产 出符合要求的无菌产品
无菌生产工艺验证
3.1 原辅料的控制
• 无菌原料药
• 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行 • 包装和运输应是考察重点
• 非无菌原料或辅料
• 尽可能降低微生物负荷- < 50CFU/g • 生产的洁净环境 • 设备与其他物料及人员 • 生产用水
无菌生产工艺验证
非无菌原料或辅料关键控制点
• 精烘包阶段环境至少十万级以上 • 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程 • 设备清洁规程，设定内控限度 • 预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效
FDA《无菌生产工艺指南》第五页
无菌生产工艺验证
制订环境监控方案的原则
• 明确监控的关键控制点
• 给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接 触表面
• 人员
• 科学建立控制标准和方案
• 标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位 置和生产操作的相互关系
• 建立警戒和纠偏标准 • 进行数据分析
• 目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤 介质到达过滤器下游的通道
• 起泡点试验
压力表
• 前向流试验（扩散流）
滤芯
压力表
流量计
无菌生产工艺验证
无菌过滤器微生物挑战试验
• 目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且 超过了工艺物流自身最大的生物负荷
• 模拟实际工艺的压力流量等参数 • 菌种：缺陷型假单胞菌 • 数量：按过滤器面积107个/cm2 • 步骤
• 棉签法
• 不规则表面，操作稍复杂
无菌生产工艺验证
监测的实施
• 在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操 作开始前完成
• 空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪 • 灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行 • 监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行
操作人员手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷 洒无菌酒精，在测试后应更换手套。对于无菌服的微生 物测试一般在操作人员退出B级区之前进行。 • 所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以 避免样品在转移途中受到污染。
其他风险： 安全性（组织的刺激性，毒性发应） 渗透压 pH
无菌生产工艺验证
注射剂风险控制手段
• 微生物污染风险 – 注射剂必须是无菌 • 热原污染 – 控制限度 • 不溶性微粒 – 控制限度 • 纯度 – 原料工艺
其他风险控制手段： 安全性临床实验 等渗，等张，pH调节
无菌生产工艺验证
无菌药品的制造工艺类别
无菌生产工艺验证
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证的要求
• 原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、 包装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，新药 申请才会被批准
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
• CDER负责资料的审核 • 地方药监负责现场核查
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
3.3 过滤系统的验证
• 无菌过滤是截留微生物 • 具有一定的风险
• 制造过程中的不均一性 • 对过滤介质的化学腐蚀 • 机械缺陷 • 过高的压力
无菌生产工艺验证
过滤器验证
项目 化学性能
物理性能
生物性能
• 兼容性 • 析出物
• 完整性
• 微生物截留
无菌生产工艺验证
2020/11/16
Hale Waihona Puke 无菌生产工艺验证内容
1. 前言 - 药品的风险 2. 无菌生产工艺验证原则与申报资料要求 3. 无菌生产工艺验证的内容与方法 4. 无菌生产工艺的再验证 5. 小结
无菌生产工艺验证
一、前言
药品的风险取决于其给药途径
1类 – 注射剂 （静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔，动脉 内…）
无菌生产工艺验证
人员控制
• 无菌服、头套、眼罩、人员操作行为 • 无菌灌装人数控制 • 人员资格认定
• 体检，操作培训，着装培训，着装测试
• 着装测试方法 • 年度资格再确认制度
无菌生产工艺验证
眼罩也为取样点