原料车间过滤系统系统验证方案

1. 目的

通过对该系统作验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品质量稳定、安全、均一，以保证生产工艺控制的稳定性。

2. 适用范围

原料药车间脱色粗制岗位、结晶精制岗位所用的物料过滤系统。

3. 责任范围

原料药过滤系统验证小组成员对本方案负责。

4. 概述

我公司精烘包原料车间生产头孢类抗生素无菌原料药，该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观是白色或淡黄色粉末。因此在该产品的整体工艺设计上采用了无菌精精制的生产方式，最终产品采用无菌铝桶包装。我们采用的物料过滤系统工艺方案如下：

反应液1→钛棒过滤器粗滤除碳(1μm)→0.45μm微孔过滤器一级粗滤

→0.22μm微孔过滤器除菌过虑→结晶罐结晶。

反应液2→钛棒过滤器粗滤除碳(1μm)→0.45μm微孔过滤器一级粗滤

→0.22μm微孔过滤器除菌过虑→高位滴加罐→结晶罐结晶。

过滤系统的清洁消毒：用注射用水清洗完毕以后,通入纯蒸汽进行灭菌消毒,要求在纯蒸汽压力≥0.2Mpa条件下,温度121℃30分钟.

5.过虑系统安装确认：

5.1过滤系统组件及设备

过滤系统组件及设备的构成如下：

以上过滤系统组件共有2套。

5.2仪器仪表的校验

过滤系统关键性仪表校验见附件2：

6.过虑系统的运行确认

6.1对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下内容：

验证内容及可接受标准

6.2.1过滤器适应性试验和有效成份的截留验证

6.2.1.1实验对象：以头孢西丁生产成盐反应结晶过程，原料药药物中的活性

成份头孢西丁为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。

6.2.1.2可接受标准：见上表“验证内容及可接受标准表”第1项

6.2.1.3检验方法：头孢西丁钠检验操作规程

6.2.1.5验证方法:在头孢西丁钠试生产三批,按头孢西丁钠生产工艺投料生产

时过程取样进行验证

6.2.1.5.1过滤器适应性试验:反应药液经过滤系统过滤完成后,取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查其外观,并对过滤器过滤前后进行外观检查,2个系统检查结果见附件3：过滤系统适应性试验结果表

6.2.1.5.2有效成份的截留验证

取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查头孢西丁钠含量,实验结果见附表4

6.2.2微生物挑战性实验

验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认

除菌过滤器的过滤能力。

6.2.2.1指示菌

a.缺陷假单孢菌ATCC19146，该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm 的滤膜。

指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2

我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡

故所需指示菌量为：

7000（㎝2）×107=7×1010个

b.由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七个菌片。

6.2.3试验压力及流量

a. MPa

b. L/min

6.2.2.2试验用培养基

试验环境 :10000级HAVC系统环境

6.2.2.3试验步骤

a.将过滤系统灭菌；

b.用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；

c.将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；

d.将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。进行挑战试验，操作同上；

e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏；

f.培养观察结果；

g.结果评价。

如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；

如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。

6.2.2.4试验记录及表格

除菌过滤器微生物挑战性验证结果见附表5

6.2.3滤膜完整性验证

6.2.3.1验证目的

用于确定使用的精滤器滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。

6.2.3.2试验方法 :用本公司的型号为FILGUARD-212型过滤器完整性测试仪进行试验.

6.2.3.3试验记录及结果见附表6

6.2.4清洁消毒效果

按物料管道清洁消毒操作规程对物料过滤管道、滤筒进行清洗消毒，处理情况详见管道清洗消毒记录，处理结束后按分别取两个系统的水样检测内毒素及微生物，结果见附表7

7. 异常情况处理程序：

7.1 若出现个别检测项目不合格，应重新进行检测并分析原因。

7.2 若属于自身原因，应上报验证委员会调整设备运行参数或对其进行处理。

8 验证结果评价与结论：

验证小组根据设备确认情况，作出相应评定及结论。

9.再验证:

9.1更换过滤芯时需再进行验证.

9.2过滤芯累计使用时间达到说明书的使用期限.

9.3过滤系统改变时.

附件：

附件1：设备档案文件确认表

附件2：关键性仪表及备件表

附件3：过滤系统适应性试验结果表

附件4：过滤系统有效成份的截留验证结果表

附表5：除菌过滤器微生物挑战性验证结果表

附表6：精滤器完整性测试结果表

附表7：过滤系统清洁消毒效果结果表

附件3：

过滤系统1适应性检查结果表:

检查结论：

检查人：日期：年月日复核人：日期：年月日

附件4：有效成份的截留验证结果表:

检查结论：

检查人：日期：年月日复核人：日期：年月日

附表5：除菌过滤器微生物挑战性验证结果表：

检查结论：

检查人：日期：年月日复核人：日期：年月日