手性药物的制备技术

手性药物作用机理
生物体内大分子 （如蛋白质、多 糖、核苷和酶等）
药生物主大要分通子过多与为体手内性酶分、子核，酸手等性大药分物子的中空固间有构的 型结不合同位，点其产与生诱物大 导分契子合间，的从作而用抑力制亦（有或差激异活，）进该而大导分致子药的物生的理吸活收性、，分达布到、治转疗化的和排 目泄的过。程存在差异，使药物表现出不同的治疗作用和毒副作用。
拆分外消旋体最多只能得到一半目标对映体，另一半非目 标对映体如能转化利用，可降低成本。主要有两种途径： 外消旋化或构型翻转。
MeSO2
H CO2C2H5 1) RCOCl酰 化
NH2
2) MeONa 环合
L-对 映 体 OH
3) KBH4异构化 R＝ Ph MeSO2
R
ON OH
噁唑 啉 环化 物 OH
(+)/阿片受体激动剂，镇痛剂 (-)/阿片受体拮抗作用
(R)/5-HT3受体拮抗剂，抗精神病 (S)/L-钙通道阻滞剂 (-)/利尿 (R)/β-受体激动作用
(S)/5-HT3受体激动剂 (R)/L-钙通道活化剂 (+)/抗利尿 (S)/β-受体拮抗作用
手性药物的生物活性类型
3.一种对映体具有药理活性，另一种弱或无活性
(R)-Enantiomer (Crystal)
只对具有最低熔点和最大的溶解度的外消旋混合物有效。 有两种操作方法。
同时结晶法
有择结晶法
P106
同时结晶法(Simulataneous Crystallization)
Solution of racemate
(R)-Enantiomer (Crystal)
对映体过量(enantiomeric excess，e.e):光学纯度的一种表征
外消旋(racemic)
e.e.
外消旋体（racemate)

S S

enantiomer enantiomer

R R
enantiomer enantiomer
100
%
外消旋化(racemization)
碳四面体学说
COOH H OH
CH3
..
C
N
COOH HO H
CH3
..
..
P
S
O
与手性相关的术语：
D/L：参照D-或L-甘油醛的绝对构型确定的分子的绝对构型
d/l：右旋或左旋，根据化合物将平面偏振光的平面旋转的方向 确定
R/S: 左或右，根据三个取代基的CIP优先顺序和取代基的排列 顺序确定
对映体(Enantiomers):分子互相为不可重叠的实物和镜像关系 的立体异构体
P106
具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对 映体的含量不等。
T
T
S M M’
R
外消旋化合物
SM
R
外消旋混合物
对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红 色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型 的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等 量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用
COOH
HO
NH2
帕金森氏病药物L-多巴经过多巴脱酸酶催化形成无手性因 素的活性成分--多巴胺，多巴胺可透过血脑屏障进入作用 部位。而D-多巴不能被多巴脱酸酶催化，无法发挥治疗 效用，不能被人体代谢。
手性药物的生物活性类型
1.两种对映体的作用相同 药物作用为手性中心，但不涉及活性中心，属于静态手性类药物。
四米使唑用，以(S消)-体除，妊广娠普早驱虫期药反应。但S-异构(体R)-存体，在呕毒吐副作用，
对胎儿有致畸作用，引发数千起“海豹儿”悲剧。
手性药物的生物活性类型
6. 对映体的作用互补
Cl
O
Cl HO
O
Me
*
O 茚达立酮
(R)-异构体具利尿作用，但增加血中尿酸浓度，使尿酸 结晶析出，引发“尿酸潴留”副作用。(S)-异构体可促 进尿酸溶解排泄作用。(R)-异构体 / (S)-异构体 = 1:4 ~ 1:8时效果最佳。
1) 拆分剂化学性质稳定，不发生外消旋化； 2) 氢键作用有利于拆分； 3) 强碱或强酸型拆分剂更有利； 4) 拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好； 5) 拆分剂回收利用方便 6)小分子量的拆分剂生产效率更高
长率20%以上 。全球最畅销的500种药物，手性药物
占一半以上，占销售总额的52%.
P96~98
2500
2000 单一对映体药物的制备技术迅
2000
速发展，已成为药物开发中的
1500
一个热点！
1472 1330
源自文库
亿美元
1000 500
964 730 830 200 300 400 480
0 1991 1992 1993 1994 1996 1997 1998 2000 2001 2008
影响手性药物Me生O 产成本的主Me要O 因素 NCHO
5. 拆分或不1对00%称合成在多步合71%成中位置
两条路线的
NCHO
NMe 反应步骤和
MeO 拆分或不对称合成尽可能早地进行。以提高 收率均相同。
Rout原e A料、92%溶剂和反应溶剂的利用率。4此4%外，随 但路线B更合
着反应进行，中间体结构逐Me渐O 复杂，非目标 适，生产效
S
N Me
* N Me
Me 异丙嗪
抗组胺
O* N
Me
OH H
普罗帕酮
抗心律失常
手性药物的生物活性类型
2.两种对映体的作用相反
对映体与受体均有一定的亲和力，但只有一种对映体具 有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。
药物
对映体/药理作用
对映体/相反作用
派西拉朵 扎考必利
Bay K 8664 依托唑林 异丙肾上腺素
HCl水 解
OH
MeSO2
NH2
D-中 间 体
MeSO2
OH NHCOCHCl2 D-甲 砜霉素
外消旋体拆分(Racemate Resolution)
COOH
H OH
HO
H
COOH
COOH
HO
H
H OH
COOH
COOH H OH H OH
COOH
d-酒石酸 (R,S)
l-酒石酸 (S,R)
内消旋酒石酸 (S,S) or (R,R)
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
P108~112
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
(D,L)-PG
+
(+)-CAS
(D)-PG-(+)-CAS 非对映体盐 (L)-PG-(+)-CAS
OH-
OH-
(+)-CAS
(D)-PG
手性药物的制备技术
拆分法
包结拆分法 膜法拆分 结晶法
动力学拆分法 色谱拆分法
不对称合成 手性源合成
化学合成法 生物催化法
天然物提取
P101~102
影响手性药物生产成本的主要因素
1.起始原料的成本 2.拆分试剂，化学或生物催化剂的成本
P102-103
3.化学收率（转化率）和产物的光学纯度（选择性） （类似于两个平行反应）
手性药物研究与开发的意义与需要
药物中手性现象的普遍存在
1850种常用药物中，存在手性现象的药物为1045种，非手性 药物为805种。
目前1200种开发中新药中有2/3存在手性现象。
药政部门的管理
美国FDA于1992年发布手性药物指导原则 Chiral switch
市场的需求与增长
手性药物的数量与销售额增长迅速，手性药物市场增
外消旋化合物
不同构型分子间作用力大于同种构型分 子间作用力。结晶时，一个晶核内两种 异构体等量共存。
SR
外消旋混合物
不同构型分子间作用力小于同种构型分
子间作用力。结晶时，一个晶核内只含
有一种异构体。
S
R
P105
T
T
R/S 外消旋化合物
R/S 外消旋混合物
因为不同构型的分子间作用力大于同种构型分子间的作用力， 外消旋化合物的外消旋体的熔点最高，溶解度最小。
药物
治疗作用的对映O体
毒副作用的对映体
羟基哌嗪 氯胺酮 乙胺丁醇
(S)-体，镇咳
N*
(S)-体，安眠镇痛
(S,S)-体，抗结核O O
(RO)-体，嗜睡
N H
(R)-体，术后幻觉
(R,R)-体，可导致失明
沙利度胺
米安色林 (S)-体，抗抑郁
(R)-体，细胞毒性
又称反应停，曾作为有效的镇痛药和止吐药为许多孕妇
因为不同构型的分子间作用力小于同种构型分子间的作用力， 外消旋混合物的外消旋体的熔点最低，溶解度最大。
熔点增加，意味着分子间作用力增加，溶解度降低，容易结 晶析出。故只有外消旋混合物才能直接利用结晶法拆分。
直接结晶法拆分外消旋体混合物
Solution of (RS,oSlu)-teinonanotfiomer(75g) (CS)r-yesntaanl otifo(mRe)r-(50g) (eRn)a-nentiaonmtieorm(2e5rg()50g)
活性体(etuomer), 非活性体 (distomer).
两种异构体的药理活性比----ER(eudismic ratio)
药物
药理作用
ER
普萘洛尔 β-阻断作用
(S)- / (R)- 100
噻吗洛尔 β-阻断作用
(S)- / (R)- 80~90
萘普生
抗炎作用
(S)- / (R)- 50
奥美拉唑 H+,K+-ATP酶抑制剂
内消旋体没有对映异构体，拆分主要针对外消旋体。所 谓拆分是指将两个对映异构体的混合物分离开来。因对 映异构体除旋光性不同外，其它物理性质很接近。难以 用常规方法分离，分离难度很大。
主要介绍结晶法、动力学拆分、色谱拆分
P105
结晶法拆分外消旋混合物
结晶拆分法的原理在于溶解平衡存在差异，主要受分子间 作用力影响。对映体分子之间（同种异构体之间、不同异 构体之间）存在相互作用力，尤其在固态、纯溶液、浓溶 液状态下，分子间作用影响结晶过程（溶液态转变为固 态）。
对映体* 的NH外.HB消r 旋化反应随着困难。
率比路线A提
右美沙芬
高一倍：生 NMe.HBr 产相同质量
MeO
H
的产品所需
Route B 44%
71%
的原料、溶
MeO
剂和反应器
NH.HBr
NCHO
尺寸均比路
H 92%
H 100%
NCHO H
线A少一半。
MeO
MeO
影响手性药物生产成本的主要因素
(6) 非目标对映体的转化利用（p104）
力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 P107
非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯的碱； 外消旋碱与光学纯的酸
形成非对映体盐，物理 化学性质差异增大，可 方便分离得到两种盐， 然后解离脱掉拆分剂 （即光学纯的碱或酸）。
(S)-Enantiomer (Crystal)
(R)-Enantiomer (Crystal)
(S)-Enantiomer (Crystal)
将外消旋混合物的过饱和溶液依次通入含有不同对映体晶种 的两个结晶室，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液再与新 进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液。
第四章 手性药物的制备技术
手性的概念
Chirality，源自希腊文cheir，手或handedness
A chiral object is not superimposible on its mirror image. Examples include hands, screws, propellers, and keys
H
Me
H
+
HN H
H
OH
O X
OH OH
V
(R)-(-)-肾上腺素与受体作用 1）静电引力； 2）氢键作用； 3）螯合作用。
H
Me
OH
+
HNH
H
H
O
OH OH
V
X
(S)-(-)-肾上腺素与受体作用
可能因为氢键作用强度降 低，表现出弱的生物活性。
L-多巴的作用机理
HO
HO
H2N H 多巴脱羧酶
HO
4.反应步骤的数量尽可能少
Kinetic resolution
(R,S)-RX +H2O
(S)-RX + (R)-ROH
外消旋的
racemization
手性醇
卤代烃
Kinetic resolution
(R,S)-RX +H2O
(R)-ROH + (S)-RX
racemization
(R)-RX (S)-ROH
(S)- / (R)- 38
手性药物的生物活性类型
4. 两种对映体具有不同的药理活性 药物可作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。 在临床用于不同目的。
Me
(2R, 3S)-丙氧芬
N
镇痛药 Me
Me
*
O
*
O
(2S, 3R)-丙氧芬
Me
镇咳药
手性药物的生物活性类型
5. 一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用
(L)-PG
(+)-CAS
racemization
(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，
结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与
此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化
后再行拆分。
p111
拆分剂
天然拆分剂 合成拆分剂：光学纯的中间体