FDA仿制药研发思路案例2-缓释制剂

QbD示例缓释制剂

“质量源于设计”在ANDA中的应用：缓释制剂示例

QbD实践情况点评

在药品生产过程中，广泛存在变异。FDA推行QbD并对注册资料提出相应要求，有助于企业把握变异，控制生产中的风险，增强生产的可预测性，减少放大过程中与GMP条件下大生产中可能的问题，对企业生产和药监部门审评均有益处。这两个详尽的QbD示例，体现出认为业界应进行何种深度的思考，值得借鉴参考。然而，过分照搬QbD示例，或为迎合审评要求被动的增加QbD信息，这些常见的误区均应避免——Garth Bohem 更多讨论请见讨论——QbD案例的实践情况

评论者信息Garth Bohem 博士简介

示例介绍

这是一份药品研发示例报告，描述ANDA申请人如何在研发中推进质量源于设计（QbD）理念的实施。

这个示例的目的是说明ANDA申请人如何在其研发过程中实践QbD，并讨论FDA仿制药办公室（OGD）如何在审评中使用这些信息。

尽管我们尽可能使示例更接近真实情形，但是实际的产品研发仍可能与这一示例有所差别。该示例只是用于示范，对于每一个特定产品的实施程度可能会依申请人的经验和知识而有所不同。在申报资料中，申请人应详尽解释这种由于经验及理解而带来的影响，比如，进行风险评估。对示例中的很多地方，申请人也可以选择其它合适的替代方法进行研究。

文中的斜体字部分是请读者注意的内容。如有问题和意见，可发至********************.gov。

目录

1.1 摘要

1.2 参照药品的分析

1.3 ANDA产品的目标产品的质量概况

1.4 溶出方法研发和生物等效性研究

2.1 药品组分

2.2 药品

2.3 生产工艺研发

2.4 容器密闭系统

2.5 微生物学特性

2.6 相容性

2.7 控制策略

A.1 附录I

缩略语表

1.1 摘要

这份药品研发报告总结了一个规格为10 mg的缓释片仿制药的开发，其参照药品（RLD）为用于治疗性缓解、规格为10 mg的缓释片品牌药。在示例中我们应用QbD的理念来研发处方和生产工艺，以确保示例缓释片的质量、安全性和有效性。

最先要界定目标产品的质量概况（QTPP）。这要基于原料药属性和参照药品的产品特性，还要考虑参照药品（RLD）的和预期的患者人群。示例缓释片旨在实现目标产品的质量概况中所描述的所有属性。然而，在药品研发过程中，

我们的研究主要集中在会受到药品处方和生产工艺影响的那些质量属性（CQAs）。对于示例缓释片，这些属性包括物理属性（大小和可分割性）、含量、含量均匀度和释放度。

示例缓释片含有原料药Z，为化学稳定的BCS I级化合物。为与参照药品一致，设计的示例缓释片含有速释（IR）颗粒和缓释包衣微丸，外加粒间缓冲剂与其它辅料，一起压制成刻痕片。已批准的速释颗粒处方及生产工艺参见ANDA “aaaaaa”。我们选择Kollicoat SR 30 D作为控制释放的聚合物，并用实验设计（DOE）对处方进行优化。使用比例优化的两种规格的微晶纤维素，来防止速释颗粒和缓释包衣微丸分层。再确定适宜用量的崩解剂（羧甲淀粉钠）和润滑剂（硬脂酸镁），从而得到一个可靠的处方。

一个具有可预测性的释放度检测方法是我们开发项目的关键因素。尽管最初的原型制剂（F-1）在第一次实验性生物等效性研究中归于失败，我们却用这个原型制剂，对溶出条件进行了大量的筛选，获得了现行的释放度测定方法（即在250 mL pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，搅拌速度为10 dpm，使用USP 3型溶出仪）。随后的生物等效性研究证实了要与参照药品的释放度一致所需的理论聚合物包衣水平。利用从生物等效性研究中收集的药代动力学数据，建立了体内体外相互关系（IVIVR）。这一具有预测性的释放度检测方法将被用于成品药品的质量控制。

在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究以增加我们对处方工艺的了解。进一步的风险评估会反映出，相应的风险随着我们对产品和工艺的理解不断提高而降低。由于事先已经建立了速释制粒工艺，因此这份研发报告仅关注与缓释微丸及最终片剂工艺研发有关的四个关键方面：1）层积上药；2）缓释聚合物包衣；3）混合及润滑，以及4）压片。我们选择底喷流化床工艺进行缓释微丸的层积上药及聚合物包衣。在将混料压制成为刻痕片前，使用扩散混合方法进行总混。

对于每一个单元操作，均进行风险评估，然后利用实验设计（DOE）对识别出的高风险变量进行研究，以确定关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）。在线近红外（NIR）方法经验证合格后，用于监测混合均匀度，以减少与混合步骤相关的风险。我们的工艺优化有助于在中试规模建立设计空间。中试规模的申报批在BE研究中证明，我们的产品与参照药品之间是生物等效的。

我们商业化大生产规模的首个验证批没有通过溶出度检测。随后的研究表明，由于工艺效率不同，在商业化大生产规模下生产的微丸，薄膜包衣厚度与中试规模相比有所增加。在生产第二个验证批时，就把理论聚合物包衣水平从30%降低到28%，因为商业化生产时提高了工艺效率，进而达到了对既定的关键质量属性的要求。

在最初的风险评估阶段，某些投入物料属性和工艺参数，被确定为潜在的高风险变量。这些物料属性和工艺参数被囊括在控制策略当中。控制策略还包括了在加工（in-process）产品和成品的质量标准。在产品生命周期内，对工艺进行监控，而由此获得的额外知识，将会用于对控制策略进行适当调整。

1.2.1 临床

参照药品为品牌缓释片，规格为10 mg，是速释和缓释部分组成的缓释（MR）剂型。参照药品于2009年在美国获批（NDA aaaaaa），用于治疗性缓解。片剂含有活性成分Z，它通过中枢神经系统起作用；但其作用机制还不明确。10 mg品牌缓释片是基于2005年获批准的（NDA bbbbbb）3 mg品牌速释片研发的。示例速释片（ANDA aaaaaa）于2010年获得ANDA批准。

品牌缓释片为每日一次给药，既能提供与速释产品类似的速效治疗，同时还可维持疗效。说明书的推荐剂量为成人10 mg，每日1次，但最大剂量可逐步递增至20 mg，每日1次。药片刻痕允许以5 mg剂量服用，特别用