第四章药物对免疫的毒性作用.pptx
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药物对免疫系统的毒性作用
西罗莫司
AIDS治疗药 阻止细胞周期从G1期向S期发展，表现为
抑制T细胞激活和增殖而发挥免疫作用。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
霉酚酸酯
主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著
减少急性排斥反应的发生。 抑制嘌呤合成，从而抑制T淋巴细胞和B 淋巴细胞的增殖。
他可莫司
肝脏、心脏、肾脏及骨髓移植患者的首
选免疫抑制药物； 主要抑制淋巴细胞产生IL-2、IL-3、INF-γ， 抑制IL-2受体的表达。
肾上腺糖皮质激素
抑制巨噬细胞对抗原的吞噬呈递；
抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，
破坏淋巴细胞，使淋巴细胞减少； 抑制辅助性T细胞和B细胞； 抑制编码IL-2、IL-6、INF-γ和TNF-α 等细胞因子的基因表达。
代表药物：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松
环孢素 适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官 或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨 髓移植时发生的移植物抗宿主反应。 对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫具有 较高的选择性抑制作用。 主要抑制T淋巴细胞活化，使辅助T细胞明显减 少，并降低辅助T细胞和抑制性T细胞的比例； 抑制辅助T细胞表达IL-1受体，使其不能对IL-1 起反应；还可抑制T细胞产生干扰素。
烷化剂环磷酰胺、白消安、噻替派
通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免 疫功能，包括增殖期淋巴细胞及某些静 止细胞；对B细胞的抑制作用比对T淋巴 细胞强。还可明显降低自然杀伤细胞 （NK）的活性，从而阻断体液免疫和细 胞免疫反应。
抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、
乙酰唑胺
通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发 挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼 能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不 抑制巨噬细胞的吞噬功能。对T细胞的抑 制作用较B细胞强，但对不同亚群的T细 胞敏感性有差别。
药物对免疫系统毒性作用
02
03
避免不必要的用药
尽量减少不必要的药物使 用，特别是对于免疫系统 有潜在毒性作用的药物。
遵循最小剂量原则
在达到治疗效果的前提下， 尽量使用最低的有效剂量， 以减少对免疫系统的负面 影响。
避免长期用药
长期用药可能增加免疫系 统受损的风险，应尽量缩 短用药时间，并在病情得 到控制后及时停药。
个体化用药方案
对树突状细胞的影响
影响树突状细胞数量
某些药物可能导致树突状细胞数量减少，从而影响抗原呈递和免疫激活。
影响树突状细胞功能
某些药物可能改变树突状细胞的抗原呈递能力，从而影响免疫应答的启动和调节。
03
药物对免疫反应的影响
对炎症反应的影响
抑制炎症反应
调节炎症平衡
某些药物可以通过抑制炎症反应来减 轻疾病症状，如非甾体抗炎药和糖皮 质激素。
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抗肿瘤药物。
治疗自身免疫疾病
一些药物可以用于治疗自身免疫 疾病，如免疫抑制剂和生物制剂， 通过抑制免疫细胞的活性或功能
来控制疾病。
调节自身免疫应答
一些药物可以调节自身免疫应答， 如免疫调节剂和生物制剂，通过 影响免疫细胞的应答反应来控制
自身免疫疾病。
对肿瘤免疫的影响
抑制抗肿瘤免疫
某些药物可能抑制抗肿瘤免疫反应，如某些化疗药物和放疗，可能 导致肿瘤进展和转移。
抑制炎症反应
某些药物能够抑制炎症反应，减轻组 织损伤和疾病症状。例如，非甾体抗 炎药能够抑制炎症介质的产生和释放 ，减轻关节疼痛和肿胀等症状。
药物对免疫系统的负面影响
免疫抑制
一些药物会抑制免疫系统的正常功能，使身体更容易受到感染和疾病的侵袭。 例如，一些抗癌药物和免疫抑制剂会降低免疫细胞的活性，增加感染的风险。
04对免疫系统的毒性作用(精)
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一
种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种 效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以 及检测时间。 很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方 面或是某个免疫细胞的亚类。
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated disease）
可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再
次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中 产生。
体液免疫 ——B细胞活化产生特异 性抗体发挥免疫效应
细胞免疫 ——特异性T细胞活化发 挥免疫效应
外来化合物对免疫系统作用的特点：
反应的灵敏性 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量 往往低于它们的一般毒性作用剂量。 反应的复杂性
免疫系统
免疫器官 免疫组织 免疫细胞
中枢
骨髓 胸腺
免疫分子
细胞因子 抗体 补体
粘膜相关
T淋巴细胞 B淋巴细胞 单核吞噬细胞 自然杀伤细胞
外周
脾 淋巴结
淋巴组织
（一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上 囊（鸟类） 胸腺：T细胞发育成熟
外周免疫器官：淋巴结、脾
（二）免疫细胞 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK 细胞、树突状细胞、NKT细胞
适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞
T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）；
T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞(Ts) 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞
B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫
药物对免疫系统的毒性作用
特点：特异性的指令系统，高度特异的效应器官， 复杂的调节机制以及达到全身的能力。
免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重 要系统。
基本功能：
免疫防御：对外界病原体做出快速特异的 应答，防止其侵入。
免疫监视：监督体内出现的突变细胞及早 期肿瘤，并予以清除。
免疫耐受：对自身组织表达的抗体抗原不 发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。
2019/10/22
胸腺依赖性淋巴细胞（TC）
1、TC亚群及功能： 根据免疫效应功能分为
辅助性TC（TH）
细胞毒TC（CTL、TC）
调节性TC（Tr）
CD4 + T细胞
CD8 + T细胞
根据是否表达CD4或CD8分子分为
胸腺依赖性淋巴细胞（TC） 1、TC亚群及功能： （1）TH细胞亚群及功能
抗原剌激
癜
Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)
Ⅲ型超敏反应示意图
Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)
Ⅲ型变态反应的机理
主要机理： 免疫复合物不断产生和持续存在，是形成并 加剧炎症反应的重要前提，而免疫复合物在组 织的沉积则是导致组织损伤的关键原因。
Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)
1、起因：由于中等大小可溶性免疫复合物沉积 2、致病：免疫复合物沉积在血管基底膜上，激
药物对免疫系统的毒性作用
目录
1
免疫反应生物学
2
药源性免疫介导疾病
3
免疫毒性检测
一、免疫反应生物学(biology of the immune response)
免疫(Immunity)：意为“免除疫病”及抵抗多种疾 病的发生。目前的含义——机体免疫系统“识别” 和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维 持体内的生理平衡。
免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重 要系统。
基本功能：
免疫防御：对外界病原体做出快速特异的 应答，防止其侵入。
免疫监视：监督体内出现的突变细胞及早 期肿瘤，并予以清除。
免疫耐受：对自身组织表达的抗体抗原不 发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。
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胸腺依赖性淋巴细胞（TC）
1、TC亚群及功能： 根据免疫效应功能分为
辅助性TC（TH）
细胞毒TC（CTL、TC）
调节性TC（Tr）
CD4 + T细胞
CD8 + T细胞
根据是否表达CD4或CD8分子分为
胸腺依赖性淋巴细胞（TC） 1、TC亚群及功能： （1）TH细胞亚群及功能
抗原剌激
癜
Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)
Ⅲ型超敏反应示意图
Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)
Ⅲ型变态反应的机理
主要机理： 免疫复合物不断产生和持续存在，是形成并 加剧炎症反应的重要前提，而免疫复合物在组 织的沉积则是导致组织损伤的关键原因。
Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)
1、起因：由于中等大小可溶性免疫复合物沉积 2、致病：免疫复合物沉积在血管基底膜上，激
药物对免疫系统的毒性作用
目录
1
免疫反应生物学
2
药源性免疫介导疾病
3
免疫毒性检测
一、免疫反应生物学(biology of the immune response)
免疫(Immunity)：意为“免除疫病”及抵抗多种疾 病的发生。目前的含义——机体免疫系统“识别” 和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维 持体内的生理平衡。
药物对免疫系统的毒性作用-药物毒理学 ppt课件
3.免疫抑制的治疗药物 ➢ 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） ➢ 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids）
环磷酰胺（CYP） 临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移
常见于与药物接触导致的皮炎。
类 作用 型 类别 Ⅰ 速发
型
Ⅱ 细胞 毒型
Ⅲ 免疫 复合 物型
Ⅳ 迟发 型
表4－1 各型超敏反应的生物学特点
反应性 相关 T细胞 Ig
TH2
IgE
TH2
IgM
IgG
TH2
IgM
IgG
TH1 TD
常见实例
作用部位和表现
使用多种不同的药物 和诊断试剂、激素及 各种亚硫酸盐化学试 剂引起过敏反应症状 和过敏症
一、免疫反应生物学 (biology of the immune response)
➢ 免疫 ➢ 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫
功能的一个重要系统。
基本功能：
1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 组成：如图所示
免疫器官
中枢
骨髓 胸腺
外周
脾 淋巴结
免疫系统
主要有：
白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等
主要的细胞因子有：白细胞介素、干扰素、造血 生长因子、肿瘤坏死因子等。
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated
disease）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况
免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 3.影响因素：药物化学结构、给药途径和剂 量、及个体药代基因多态性。
药物对免疫系统的毒性作用PPT课件
药物可能对不同亚群的巨噬细胞产生不同的影响， 如对M1和M2型巨噬细胞的影响。
对树突状细胞的影响
影响树突状细胞的成熟和功能
01
药物可能影响树突状细胞的成熟和功能，从而影响其抗原提呈
和免疫激活能力。
改变树突状细胞的迁移和分布
02
药物可以改变树突状细胞的迁移和分布，从而影响免疫应答的
启动和维持。
对树突状细胞亚群的影响
感染性疾病是由病原体（如细菌、病毒、真菌等）引起的疾病。
药物对感染性疾病的影响
不合理使用药物可能导致病原体产生抗药性，降低治疗效果，甚至 引发新的感染。
机制探讨
药物可能影响免疫细胞的抗菌活性、炎症反应等，从而影响感染性 疾病的病程和预后。
对肿瘤的影响
肿瘤概述
肿瘤是机体细胞异常增生形成的 肿块，可发生于身体的任何部位。
药物对免疫系统的毒性作用 ppt课件
目录
CONTENTS
• 药物对免疫系统的影响 • 药物对免疫细胞的影响 • 药物对免疫应答的影响 • 药物对免疫相关疾病的影响 • 药物对免疫系统毒性作用的检测与评估
01
CHAPTER
药物对免疫系统的影响
药物对免疫系统的直接毒性作用
01
02
03
抑制免疫细胞增殖
对B细胞亚群的影响
药物可能对不同发育阶段的B细胞亚群产生 不同的影响。
对巨噬细胞的影响
1 2
影响巨噬细胞的吞噬功能
药物可能影响巨噬细胞的吞噬能力，从而影响其 清除病原体和细胞碎片的功能。
改变巨噬细胞的活化状态
药物可以改变巨噬细胞的活化状态，从而影响其 分泌细胞因子和介导炎症的能力。
3
对巨噬细胞亚群的影响
一些药物可能干扰APCs对抗原的摄取、 加工和呈递，导致免疫应答减弱或异 常。
对树突状细胞的影响
影响树突状细胞的成熟和功能
01
药物可能影响树突状细胞的成熟和功能，从而影响其抗原提呈
和免疫激活能力。
改变树突状细胞的迁移和分布
02
药物可以改变树突状细胞的迁移和分布，从而影响免疫应答的
启动和维持。
对树突状细胞亚群的影响
感染性疾病是由病原体（如细菌、病毒、真菌等）引起的疾病。
药物对感染性疾病的影响
不合理使用药物可能导致病原体产生抗药性，降低治疗效果，甚至 引发新的感染。
机制探讨
药物可能影响免疫细胞的抗菌活性、炎症反应等，从而影响感染性 疾病的病程和预后。
对肿瘤的影响
肿瘤概述
肿瘤是机体细胞异常增生形成的 肿块，可发生于身体的任何部位。
药物对免疫系统的毒性作用 ppt课件
目录
CONTENTS
• 药物对免疫系统的影响 • 药物对免疫细胞的影响 • 药物对免疫应答的影响 • 药物对免疫相关疾病的影响 • 药物对免疫系统毒性作用的检测与评估
01
CHAPTER
药物对免疫系统的影响
药物对免疫系统的直接毒性作用
01
02
03
抑制免疫细胞增殖
对B细胞亚群的影响
药物可能对不同发育阶段的B细胞亚群产生 不同的影响。
对巨噬细胞的影响
1 2
影响巨噬细胞的吞噬功能
药物可能影响巨噬细胞的吞噬能力，从而影响其 清除病原体和细胞碎片的功能。
改变巨噬细胞的活化状态
药物可以改变巨噬细胞的活化状态，从而影响其 分泌细胞因子和介导炎症的能力。
3
对巨噬细胞亚群的影响
一些药物可能干扰APCs对抗原的摄取、 加工和呈递，导致免疫应答减弱或异 常。
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性PPT幻灯片
免疫毒性靶器官的分析线索
• 靶分子在免疫器官或组织的分布 • 受试品或其代谢产物的分布 • 相关指标的变化
—常规免疫指标、细胞因子变化等。
免疫毒性机制推测
• 受体或药靶直接引起的毒性反应（on-target) —如干扰素引起骨髓抑制
• 受体或药靶介导的间接毒性反应 —如rhIL-12能诱导干扰素的分泌
肝酶诱导外)
额外的免疫毒性试验内容
• 免疫功能检测 如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、 CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性 粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力 研究）
• 免疫表型检测 依ห้องสมุดไป่ตู้免疫学理论和具体靶分子种类
额外的免疫毒性试验方案
• 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。 • 发育免疫毒性：在成年动物中发现免疫抑制作用后，
• 免疫原性 指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞 的性质。
研究意义
• 意义重大：如 免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。 免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导 致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
SRBC or 钥孔血蓝蛋白 (KLH），用ELISA等 51Cr释放法，ELISPOT法
Cytokines
ELISA法及胞内细胞因子检 测
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
hypersensitivity 目前预测IV型变态反应
autoimmunity host resistance
Buehler试验、豚鼠最大化试验 （GPMT）、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部 淋巴结试验(LLNA)
药物对免疫系统的毒性作用2013
烷化剂环磷酰胺、白消安、噻替派
通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免 疫功能，包括增殖期淋巴细胞及某些静 止细胞；对B细胞的抑制作用比对T淋巴 细胞强。还可明显降低自然杀伤细胞 （NK）的活性，从而阻断体液免疫和细 胞免疫反应。
抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、 乙酰唑胺
通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发 挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼 能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不 抑制巨噬细胞的吞噬功能。对T细胞的抑 制作用较B细胞强，但对不同亚群的T细 胞敏感性有差别。
肾上腺糖皮质激素
抑制巨噬细胞对抗原的吞噬呈递； 抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，
破坏淋巴细胞，使淋巴细胞减少；
抑制辅助性T细胞和B细胞； 抑制编码IL-2、IL-6、INF-γ和TNF-α
等细胞因子的基因表达。
代表药物：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松
环孢素
适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官 或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨 髓移植时发生的移植物抗宿主反应。
药物对免疫系统的毒性作用
定义：由于药物引起病理性免疫反 应，导致免疫系统功能过强或低下， 以及由此引起的病理性反应。
一、机体的免疫系统与药物免疫毒性的关系
免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功 能的一个重要系统，是机体维持内环境 稳定的重要的特殊系统。
基本功能： 1）免疫防御功能； 2）自我稳定功能； 3）免疫监视功能 组成：如图所示
药物引起过敏反应的特点： （1）反应表现不同于该药物的一般毒性反应，组织病变也 不同于该药物的中毒变化，而是过敏反应性炎症； （2）通常接触某种药物后，经1~2周后再次接触该药物， 反应可再次出现； （3）过敏反应与剂量无关或关系甚少，很小的剂量进入体 内就可以致敏，再接触时即可出现症状； （4）药物过敏反应仅见于少数过敏体质的病人，且不宜预 知； （5）致敏原可能是药物本身，或药物在体内的代谢产物， 或药物制剂中的杂质； （6）对于易产生过敏的药物或者过敏性体质的病人，用药 前应进行过敏试验，阳性反应者禁用，从而减少或减轻过 敏反应引起的危害。
药物对免疫系统的毒性作用
细胞因子
细胞因子（CK）：是多种细胞分泌的能调节细胞生长 和分化、调节免疫功能、参与炎症和创伤愈合等反应的小 分子多肽的统称。
主要的细胞因子：
（一）白细胞介素（IL） （三）肿瘤坏死因子（TNF） （五）转化生长因子（TGF）
（二）干扰素（IFN） （四）集落剌激因子（CSF） （六）趋化性细胞因子
分泌的细胞因子可促进BC的增殖分化 TH2细胞 和抗体生成，即辅助BC介导体液免疫应答
。
分泌转化生长因子β （TGF-β）可抑 TH3细胞 制TH1细胞介导的免疫应答和炎症反应。
2019/10/22
胸腺依赖性淋巴细胞（TC）
1、TC亚群及功能： （2）CTL功能
分泌穿孔素、颗粒 酶、颗粒溶解酶、 淋巴毒素
免疫防御
天然免疫反应
获得性免疫反应
（绝大多数感染物的清除） （疫苗、病毒抗体）
天然免疫反应和获得性免疫反应之间存在联系
二、药源性免疫介导疾病
（DRUG-INDUCED IMMUNE-MEDIATED DISEASE）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况
免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）
多表现为功能的紊乱； 2.参与的抗体为IgE，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱
性粒细胞和嗜酸性粒细胞等； 3.补体不直接参与其反应； 4.有明显的个体差异和遗传倾向； 5.可经血清被动转移。
PUMCH
Ⅰ型 变态反应
过敏性疾病
全身反应
过敏性休克 全身浮肿、肌肉溶解
局部反应
皮疹 哮喘 过敏性鼻炎
2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫 系统可长期保留对该抗原的“记忆性”， 发生再次免疫应答。
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苯并（a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等）
免疫介导疾病： 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程： 图4-1
图4-1 化学物（药物）导致超 敏反应或自身免疫的示意图
（二）超敏反应 分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（图4-2）
共性：都需要预先接触抗原，以激 发初次反应
环磷酰胺（CYP） 临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移
植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答
糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成
immunotoxicity）
评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析
可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫）
稳态 免疫抑制
无作用
免疫增强
可以导致对疾病的易感性增强
图4-1 免疫调节的可能结果
（一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，
引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生
3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids）
（三）细胞因子（cytokines）
概念：
是一大类能在细胞间传递信息、具有 免疫调节和效应功能的蛋白质或小分 子多肽。
主要有：
白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等
➢ 免疫应答 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发
生一系列反应以排除抗原的过程。即 免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继 而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。
中枢
骨髓 胸腺
外周
脾 淋巴结
粘膜相关 淋巴组织
T淋巴细胞 B淋巴细胞
细胞因子 抗体
单核吞噬细胞 补体
自然杀伤细胞
（一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上
囊（鸟类） 胸腺：T细胞发育成熟
外周免疫器官：淋巴结、脾
（二）免疫细胞 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK
细胞、树突状细胞、NKT细胞
TH2
IgE
TH2
IgM
IgG
TH2
IgM
IgG
TH1 TD
常见实例
作用部位和表现
使用多种不同的药物 和诊断试剂、激素及 各种亚硫酸盐化学试 剂引起过敏反应症状 和过敏症
胃肠变态反应； 寻麻疹；特应性 皮炎；哮喘；过 敏性休克
药物或化学物诱导贫 血、血小板减少症和 粒细胞减少症
溶血性贫血；输 血反应；血小板 减少症和粒细胞 减少症
药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮 的异同
相同点：都以关节痛和血中出现抗核 抗体为特征
不同点：抗核抗体的类型略有不同； 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中 枢神经系统并发症为主，而在药物 狼疮却没有这些表现；药物狼疮的 症状通常在停药后自动消失。
系统性红斑狼疮
三、检测免疫毒性的临床试验 （clinical tests detecting
3）识别“自己”和“非己”：个体发育 过中产生。
体液免疫 ——B细胞活化产生特异 性抗体发挥免疫效应
细胞免疫 ——特异性T细胞活化发 挥免疫效应
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated
disease）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况
免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）
类型 固有免疫 （先天性免疫）
体液免疫 （humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity）
适应性免疫应答的基本特征
1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或 效应细胞，发生的免疫应答。
2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫 系统可长期保留对该抗原的“记忆 性”，发生再次免疫应答。
各型特点：见表4－1
图4-2 超敏反应分型示意图
图4-3 Ⅰ型超敏反应示意图
图4-4 Ⅱ型超敏反应示意图
图4-5 Ⅲ型超敏反应示意图
图4-6 Ⅳ型超敏反应示意图
类 作用 型 类别 Ⅰ 速发
型
Ⅱ 细胞 毒型
Ⅲ 免疫 复合 物型
Ⅳ 迟发 型
表4－1 各型超敏反应的生物学特点
反应性 相关 T细胞 Ig
第四章 药物对免疫系统的毒性作用
一、免疫反应生物学 (biology of the immune response)
➢ 免疫 ➢ 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫
功能的一个重要系统。
基本功能：
1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 组成：如图所示
免疫系统
免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子
环孢素A 骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥
反应；自身免疫性疾病
齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗
时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用
4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、
血清疾病综合征
红斑狼疮；肾小 球肾炎；类风湿 性关节炎
使用某些药物或暴露 接触性皮炎；抑 于化学物后出现的接 制排斥反应 触性皮炎
（三）自身免疫
自身免疫是指对自身组织，包括核 酸大分子的抗体诱导和表达
引起自身免疫反应的常见药物
甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡 因胺；氟烷
典型疾病：药源性狼疮综合征
适应性胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）；
T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞
初始T细胞
效应T细胞
记忆性T细胞
B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫
免疫介导疾病： 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程： 图4-1
图4-1 化学物（药物）导致超 敏反应或自身免疫的示意图
（二）超敏反应 分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（图4-2）
共性：都需要预先接触抗原，以激 发初次反应
环磷酰胺（CYP） 临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移
植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答
糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成
immunotoxicity）
评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析
可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫）
稳态 免疫抑制
无作用
免疫增强
可以导致对疾病的易感性增强
图4-1 免疫调节的可能结果
（一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，
引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生
3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids）
（三）细胞因子（cytokines）
概念：
是一大类能在细胞间传递信息、具有 免疫调节和效应功能的蛋白质或小分 子多肽。
主要有：
白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等
➢ 免疫应答 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发
生一系列反应以排除抗原的过程。即 免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继 而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。
中枢
骨髓 胸腺
外周
脾 淋巴结
粘膜相关 淋巴组织
T淋巴细胞 B淋巴细胞
细胞因子 抗体
单核吞噬细胞 补体
自然杀伤细胞
（一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上
囊（鸟类） 胸腺：T细胞发育成熟
外周免疫器官：淋巴结、脾
（二）免疫细胞 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK
细胞、树突状细胞、NKT细胞
TH2
IgE
TH2
IgM
IgG
TH2
IgM
IgG
TH1 TD
常见实例
作用部位和表现
使用多种不同的药物 和诊断试剂、激素及 各种亚硫酸盐化学试 剂引起过敏反应症状 和过敏症
胃肠变态反应； 寻麻疹；特应性 皮炎；哮喘；过 敏性休克
药物或化学物诱导贫 血、血小板减少症和 粒细胞减少症
溶血性贫血；输 血反应；血小板 减少症和粒细胞 减少症
药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮 的异同
相同点：都以关节痛和血中出现抗核 抗体为特征
不同点：抗核抗体的类型略有不同； 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中 枢神经系统并发症为主，而在药物 狼疮却没有这些表现；药物狼疮的 症状通常在停药后自动消失。
系统性红斑狼疮
三、检测免疫毒性的临床试验 （clinical tests detecting
3）识别“自己”和“非己”：个体发育 过中产生。
体液免疫 ——B细胞活化产生特异 性抗体发挥免疫效应
细胞免疫 ——特异性T细胞活化发 挥免疫效应
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated
disease）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况
免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）
类型 固有免疫 （先天性免疫）
体液免疫 （humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity）
适应性免疫应答的基本特征
1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或 效应细胞，发生的免疫应答。
2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫 系统可长期保留对该抗原的“记忆 性”，发生再次免疫应答。
各型特点：见表4－1
图4-2 超敏反应分型示意图
图4-3 Ⅰ型超敏反应示意图
图4-4 Ⅱ型超敏反应示意图
图4-5 Ⅲ型超敏反应示意图
图4-6 Ⅳ型超敏反应示意图
类 作用 型 类别 Ⅰ 速发
型
Ⅱ 细胞 毒型
Ⅲ 免疫 复合 物型
Ⅳ 迟发 型
表4－1 各型超敏反应的生物学特点
反应性 相关 T细胞 Ig
第四章 药物对免疫系统的毒性作用
一、免疫反应生物学 (biology of the immune response)
➢ 免疫 ➢ 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫
功能的一个重要系统。
基本功能：
1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 组成：如图所示
免疫系统
免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子
环孢素A 骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥
反应；自身免疫性疾病
齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗
时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用
4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、
血清疾病综合征
红斑狼疮；肾小 球肾炎；类风湿 性关节炎
使用某些药物或暴露 接触性皮炎；抑 于化学物后出现的接 制排斥反应 触性皮炎
（三）自身免疫
自身免疫是指对自身组织，包括核 酸大分子的抗体诱导和表达
引起自身免疫反应的常见药物
甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡 因胺；氟烷
典型疾病：药源性狼疮综合征
适应性胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）；
T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞
初始T细胞
效应T细胞
记忆性T细胞
B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫