凝血过程和纤溶系统

小血管损伤后血液将从血管流出，但在正常人，数分钟后出血将自行停止，称为生理止血。

用一个小撞针或注射针刺破耳垂或指尖使血液流出，然后测定出血延续的时间，这一段时间称为出血时间（bl eeding time）。

出血时间的长短可以反映生理止血功能的状态。

正常出血时间为1-3分钟。

血小板减少，出血时间即相应延长，这说明血小板在生理止血过程中有重要作用；但是血浆中一些蛋白质因子所完成的血液凝固过程也十分重要。

凝血有缺陷时常可出血不止。

生理止血过程包括三部分功能活动。

首先是小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。

其次，更重要的是血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。

接着，在局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。

与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。

显然，生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。

一、血凝、抗凝与纤维蛋白溶解血液离开血管数分钟后，血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状凝块，这一过程称为血液凝固（blood coagulation）或血凝。

在凝血过程中，血浆中的纤维蛋白源转变为不溶的血纤维。

血纤维交织成网，将很多血细胞网罗在内，形成血凝块。

血液凝固后1-2小时，血凝块又发生回缩，并释出淡黄色的液体，称为血清。

血清与血浆的区别，在于前者缺乏纤维蛋白原和少量参与血凝的其他血浆蛋白质，但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质。

血浆内具备了发生凝血的各种物质，所以将血液抽出放置于玻璃管内即可凝血。

血浆内又有防止血液凝固的物质，称为抗凝物质（a nticoagulant）。

血液在血管内能保持流动，除其他原因外，抗凝物质起了重要的作用。

血管内又存在一些物质可使血纤维再分解，这些物质构成纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）（fibrinloytic system）。

在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合，既有效地防止了失血，又保持了血管内血流畅通。

（一）血液凝固凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质，统称为凝血因子（b lood clotting factors），其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有12种（表3-4）。

此外，还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。

除因子Ⅳ与磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽释放酶都是蛋白酶。

这些蛋白酶都属于内切酶，即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。

因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸，而只能是对某一条肽链进行有限的水解。

通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是无活性的酶原，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段，以暴露或形成活性中心，这些因子才成为有活性的酶，这个过程称为激活。

被激活的酶，称为这些因子的“活性型”，习惯上于该因子代号的右下角加一“a”字来表示。

如凝血酶原被激活为凝血酶，即由因子Ⅱ变成因子Ⅱa。

因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必须有因子Ⅲ（即组织凝血激酶）同时存在才能起作用，而在正常时因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按国际命名法编号的凝血因子因子Ⅺ血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA) 因子Ⅻ接触因子(contact factor)因子ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程，凝血过程一旦开始，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。

凝血过程大体图3-4凝血过程的三个阶段简图上可分为三个阶段（图3-4）：即因子χ激活成χa；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）；因子Ⅰ（纤维蛋白原）转变成Ⅰa（纤维蛋白）。

因子χ的激活可以通过两种途径。

如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子χ激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径（intrinsic route）；如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子χ的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route），如创伤出血后发生凝血的情况。

医.学全.在.线网站.med126.1．内源性途径一般从因子Ⅻ的激活开始。

血管内膜下组织，特别是胶原纤维，与因子Ⅻ接触，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。

Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子Ⅻ，这是一种正反馈，可使因子Ⅻa大量生成。

Ⅻa又激活因子Ⅺ成为Ⅺa。

由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成为止的步骤，称为表面激活。

表面激活过程还需有高分子激肽原*参与，但其作用机制尚不清楚。

表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，这一步需要有Ca2+（即因子Ⅳ）存在。

Ⅸa再与因子Ⅷ和血小板3因子（PF3）及Ca2+组成因子Ⅷ复合物，即可激活因子Χ生成Χa。

血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。

因子Ⅸa和因子χ分别通过Ca2+而同时连接于这个磷脂表面，这样，因子Ⅸa即可使因子χ发生有限水解而激活成为χa。

但这一激活过程进行很缓慢，除非是有因子Ⅷ参与。

因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快几百倍。

所以因子Ⅷ虽是一种辅助因子，但是十分重要。

遗传性缺乏因子Ⅷ将发生甲型血友病（hemophilia A），这时凝血过程非常慢，甚至微小的创伤也出血不止。

先天性缺乏因子Ⅸ时，内源性途径激活因子χ的反应受阻，血液也就不易凝固，这种凝血缺陷称为B型血友病（hemophilia B）。

2．外源性途径由因子Ⅶ与因子Ⅲ组成复合物，在有Ca2+存在的情况下，激活因子χ生成χa。

因子Ⅲ，原名组织凝血激酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。

因子Ⅲ为磷脂蛋白质。

Ca2+的作用就是将因子Ⅶ与因子χ都结合于因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

Χa又与因子Ⅴ、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱa）。

在凝血酶原酶复合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ）通过Ca2+而同时连接于磷脂表面，χa催化凝血酶原进行有限水解，成为凝血酶（Ⅱa）。

因子Ⅴ也是辅助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快几十倍。

因子χ与凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上进行的，可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。

在这一阶段中，因子Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必须通过Ca2+连接于磷脂表面。

因此，在这些因子的分子上必须有能与Ca2+结合的部位。

现已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。

这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后，还需依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于γ位羧化成为γ-羧谷氨酸残基，构成这些因子的Ca2+结合部位。

因此，缺陷维生素K，将出现出血倾向。

凝血酶（thrombin）有多方面的作用。

它可以加速因子Ⅶ复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用，这也是正反馈；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使每一分子纤维蛋白原从N-端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体（fibrin monomer）,然后互相连接，特别是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体（fibrin polymers），即不溶于水的血纤维。

上述凝血过程可见图3-5表示。

一般来说，通过外源性途径凝血较快，内源性途径较慢，但在实际情况中，单纯由一种途径引起凝血的情况不多。

图3-5血液凝固过程示意图S；血管内皮下组织PF3：血小板3因子PK：前激肽释放酶1：因子Ⅷ复合物K：激肽释放酶2：因子Ⅶ复合物HK：高分子激肽原3：凝血酶原酶复合物在凝血的某些阶段，内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，也就是说，这两条途径之间具有某些“变通”的途径。

例如，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成复合物直接激活因子Ⅸ，从而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。

这一机制得以解释为什么在因子Ⅸ缺乏时的出血倾向，较因子Ⅺ和Ⅻ缺乏时更为严重。

另一方面，内源性因子Ⅻ的裂解产物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。

（二）抗凝系统的作用正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位，在凝血时通常可以全部激活。

10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。

但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。

现在已经查明，血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶Ⅲ（antithr ombinⅢ）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。

抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（serine protease inhib itor）。

因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）。

抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。

在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。

肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。

肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ（h eparin cofactorⅡ）等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。

当肝素与抗凝血酶Ⅱ的某一个ε-氨基赖氨酸残基结合，则抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍，使两者结合得更快，更稳定，使凝血酶立即失活。

当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合而激活后者时，被激活的肝素辅助因子Ⅱ特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约1000倍。

肝素还可以作用血管内皮细胞，使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。

此外，肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。

天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。