移植物抗宿主病概述

第18章移植物抗宿主病移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）是异基因造血干细胞移植后的一个常见而又重要的并发症。

尽管使用免疫抑制剂预防GVHD，甚至供体是HLA“完全”相合的同胞，GVHD仍可能发生。

GVHD是受体抗原递呈细胞（Ag-presenting cells, APC）和供体成熟T细胞相互作用的结果。

1955年，Barnes 和Loutit首先报道了发生在动物体内的GVHD，当时认为是一种移植继发性疾病或runt病。

直到20世纪50年代后期，人们才认识到移植继发性疾病引起的皮肤异常、腹泻等症状是由于具有免疫活性的细胞进入无免疫活性的宿主体内所致，GVHD这一术语被用于描述这一免疫损伤的过程。

GVHD是异基因造血干细胞移植、供体淋巴细胞输注（DLI）的常见并发症，大部分接受异基因造血干细胞移植的受者都会经历不同程度的GVHD，因而GVHD依然是目前困扰异基因造血干细胞移植成功的主要障碍。

根据GVHD发生的时间，可分为急性GVHD (aGVHD)和慢性GVHD (cGVHD)。

一般100天以内发生的为aGVHD，100天以后发生的为cGVHD，但cGVHD也可在100天以内发生，随着减低剂量预处理和供体淋巴细胞输注的广泛开展，aGVHD也可迟至移植后4～6月发生。

aGVHD可直接演变为cGVHD，没有明确的间隔期，亦可在aGVHD完全缓解一段时间后出现cGVHD；没有aGVHD，也可单独出现cGVHD。

第一节急性移植物抗宿主病根据美国NIH的GVHD共识工作组意见，aGVHD分为移植后100天内发生的经典aGVHD和持续、复发及晚发性aGVHD（移植后100天以后）两种类型，兼有aGVHD和cGVHD临床表现者为“重叠综合征（overlap syndrome）”。

【发病机制】1966年Billingham将发生GVHD的条件定义为：①移植物中需含有免疫活性细胞成分；②宿主必须具备供者移植物不存在的异体移植抗原，这些异体移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生反应；③宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。

近年来又提出第四个条件：效应细胞必须迁移至靶组织。

图18-1 急性移植物抗宿主病3阶段模型示意图遗传素质并不是仅指HLA抗原的不相容性，最近的研究提示，细胞因子风暴中相关因子多态性与GVHD密切相关，aGVHD与IL-10,TNF-a, IFN-γ相关；cGVHD与IL-10, IL-1a, IL-1Ra 和IL-6相关。

同样，药物代谢基因的多态性也能够干扰预处理方案和GVHD预防药物的代谢，并且影响GVHD的发生率。

保护性的同种异体反应性：在HLA半相合的移植中，供体对受体的NK细胞的异基因的反应性可以减轻GVHD，并能增强GVL效应。

当供体NK细胞的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（kill cells immunoglubine receptor, KIR）与受体血细胞（包括白血病细胞、APCs和T细胞）KIR配体不相合时，供体NK细胞就会针对受体血细胞产生作用，从而产生效应。

这些发现提示，病人细胞因子、趋化因子、药物基因等基因型将是传统组织相容性配型的补充，能够提高预测移植免疫反应的能力。

【临床表现】aGVHD通常在HSCT后造血开始恢复时突然发生，移植10天以内发生的GVHD称为超急性GVHD，病情凶险。

aGVHD发生早，提示预后差。

通常aGVHD 发生在移植后100天以内，但是这样的概念正在发生改变，在减低预处理强度的造血干细胞移植中，移植100天以后也发生了严重的aGVHD。

aGVHD所累及的靶器官主要为为皮肤、肠道和肝脏，有时可侵犯关节。

皮肤：皮肤最早和最常累及。

表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是aGVHD发生的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。

严重者皮肤显著充血，类似阳光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。

也有小部分患者皮疹面积小，不进展加重，无需治疗可自行消退。

肝脏：肝脏是另一个最易受损的脏器，主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。

由aGVHD引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于aGVHD时小肠粘膜蛋白渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。

肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。

胃肠道：肠道aGVHD常在皮肤aGVHD出现后一至数周内发生，最常见的表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐、厌食，严重者可累及整个消化道。

小肠远端和结肠的aGVHD症状包括大量腹泻、肠道出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱落的细胞混和，口服止泻剂无效。

钡餐检查可见粘膜及粘膜下层水肿，排空加速，结肠袋皱襞消失。

其他表现：眼睛受损可发生在移植后50天内，包括畏光、结膜出血、伪膜形成和兔眼。

aGVHD伴结膜累及者生存要差于aGVHD不伴有眼睛受损者。

aGVHD与感染性、非感染性肺炎以及无菌性渗出增加的危险性有关，可以出现严重的低丙种球蛋白血症。

aGVHD也可伴有出血性膀胱炎，aGVHD的病人可伴有血小板减少症、贫血，在aGVHD的病人中，血小板不能恢复更常见。

微血管性溶血尿毒症综合症、溶血、血小板减少可见于环孢菌素治疗的严重的aGVHD患者。

肺是不是一个aGVHD靶器官？有文献报道把肺也作为一个aGVHD靶器官。

依据如下：肺本身表达大量的组织抗原，存在大量的APCs，可以是一个免疫反应器官，另一方面，肺部并发症在移植后非常常见，其中有不到50％的比例其实不是感染性的，特发性肺炎综合征(IPS)就是突出的表现，它发病率约(3～5)%，多数表现为间质性改变，肺泡损失，临床上与GVHD有相关性，GVHD 患者多见，病理上可以见到大量淋巴细胞浸润；如果做纤支镜，肺泡灌洗液以单核细胞（淋巴细胞）为主，在病理生理上免疫细胞、炎症因子发挥了重要作用，实际上是一种免疫性肺损伤。

同时，在小鼠模型中，如果是同基因移植，那么不会发生IPS，只有在异基因移植情况下，发生aGVHD的时候才能观察到IPS，提示肺可能是aGVHD的靶器官。

发对意见是，绝大多数时候IPS患者的病理切片上仅仅能观察到肺泡出血、细支气管及间质性肺炎，而缺乏“上皮细胞凋亡”这一aGVHD相对特征性的改变。

因此，对肺究竟是不是aGVHD靶器官仍然没有统一的意见。

【诊断和分级】aGVHD是一组累及皮肤、肝脏和肠道的临床病理综合症，移植后早期特征性病理发现（如皮肤嗜酸性小体、肝脏胆管的损害、肠道隐窝细胞的坏死）与预处理放化疗的毒性作用难以鉴别，连续动态病理检查和观察有助于aGVHD和aGVHD严重程度的诊断。

实际工作中仍以临床表现和病理为基础，常规的鉴别手段，比如粪常规、CMV-PP65、各类培养等以除外其它因素，包括感染、VOD、药物等，进行综合分析也是非常重要的。

aGVHD的病理诊断很重要，但毕竟是一种损伤性的方法，在患者病重时，如血小板水平严重低下，实施起来有一定的难度。

常规CT检查对肠道aGVHD 没有太大的帮助，仅能观察到局部肠壁的水肿、增厚，近端扩张，都是非特异表现。

内窥镜能观察到粘膜充血水肿、局部出血、溃疡等表现，检查也存在出血等风险，而且主要目的还是为了在消化道的两头取组织活检，而且观察到的严重程度与临床表现往往并不一致。

PET-CT作为一种功能性CT，在炎症性肠病诊断上得到了很好运用。

德国学者研究了PET-CT在肠道GVHD诊断上的作用，30位拟诊肠道aGVHD患者入组研究，以病理诊断为最后诊断标准。

结果非常满意，敏感性: 82%，特异性：100％。

PET-CT的结果与病变范围有很好的相关性，治疗前后PET-CT复查还可以用来反应疗效，有可能成为一种不错的非创伤性检查手段，值得大样本的研究验证。

但仍有一定假阴性存在，为肝脏aGVHD对肠道形成了干扰，与设定的SUV值（标准化摄取值）可能有关，需要经验丰富的技术人员专门培训才能提高准确性。

血液中与aGVHD密切相关的因子水平，如IL－2Rα、TNFR1、IL－8、HGF （肝细胞生长因子）等单独应用的敏感性和特异性都不好，联合起来构成相应的检测套餐会有利于提高准确性。

近来发现单核细胞趋化因子CCL-8与aGVHD 的发生明显相关，值得探索。

aGVHD的临床诊断需和以下疾病鉴别：皮疹：要排除药物性皮疹和病毒感染，C反应蛋白、病毒学检查和皮肤活检有助于鉴别。

皮肤aGVHDC反应蛋白低，皮肤基底细胞空泡形成、表皮细胞单个细胞坏死等，典型的皮疹分布及表现即可确诊。

对于可疑药物过敏者停药期间皮疹无减轻，病毒检查阴性者，支持aGVHD的诊断，但也有部分aGVHD并发病毒感染。

腹痛、腹泻、恶心：药物毒副作用、病毒感染和GVHD都可以引起，需做消化道内窥镜检查以及病毒检查。

黄疸、肝酶增高：可见于药物、溶血、病毒性肝炎、VOD及GVHD。

肝脏活检见单个细胞坏死、肝细胞/肝内胆管损害并存，提示GVHD。

如有肝肿大，肝脏丰盈度、柔韧度增加，谷草转氨酶、谷丙转氨酶增高，肝活检时血液外渗，腹水则支持VOD。

肝脏的aGVHD的临床诊断是比较困难的，肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。

肝脏的aGVHD需要与下列疾病鉴别：肝静脉阻塞病（VOD）、感染以及药物毒性。

由于环孢素A所导致的肝脏毒性可引起孤立性高胆红素血症，药物调整后症状可改善。

aGVHD的严重度分级是以器官受累类型和临床征象确定的。

目前采用的标准有两个，一个是西雅图Glucksberg分级系统，见表18-2、18-3。

另一个是国际骨髓移植登记处（IBMTR）的积分法，见表18-4。

表18-2 aGVHD的临床分期标准aGVHD的病理组织学改变与aGVHD的严重程度可以不一致，不应把其病理学分度作为判断aGVHD程度的标准。

但病理组织学可为诊断aGVHD及其严重程度提供重要帮助，aGVHD的病理组织学分度见表18-5。

上皮细胞凋亡是aGVHD的标志，也是异基因反应的结果。

在靶器官凋亡细胞附近伴有免疫细胞的浸润，这一现象称为卫星细胞的“坏死”。

在aGVHD的诊断中，普遍采用皮肤活组织检查。

移植后的3周内，由于预处理导致的显微镜下皮肤损伤如淋巴细胞的浸润和上皮的损伤，与GVHD的早期损伤非常相似。

当除IBMTR分级法以外，Martin等于1998年在对100例HLA相合同胞兄弟姐妹移植并接受CSA+MTX预防的病例进行分析的基础上，提出修改后的aGVHD的评估分级标准（表18-7），新的标准比旧的标准重复性好，临床使用较易掌握。