药典辅料标准工作指导原则
中国药典年版药用辅料概述
• 美国 2006-7
牙膏含DEG-未报道死亡
• 巴拿马 2007
牙膏含DEG-未报道死亡
• 尼日利亚 2008-9 牙科药中的丙二醇受DEG污染-84人死亡
儿童用制剂辅料的安全性应引起关 注
• 为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味
剂、口感改善（爽滑）、口崩片（针对 吞 咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防 腐剂的问题
成分以外一切物料的总称、是药物制剂的重要组成成分。
• 作为：有意加入提高药品的安全性、有效性、稳定性、依
从性为目的的。
药用辅料的作用
• 作为必须的赋形剂 • 例如片剂的粘合剂，乳剂的乳化剂，混悬剂的助悬剂，脂
质体的磷脂，气雾剂的抛射剂等等，在药物制剂中是必需 的，其在制剂中存大是不可或缺的。
• 作为附加剂或填充剂 • 要原充则分上考不虑改填变充药剂物对剂药型物的的性影能响，，可例以如选，择乳的糖余是地一较个大常，用但
• 4、辅料的质量标准不断升级：FRCs
口崩片：我国制剂之痛！！
• 1、发达国家：认为ODT是革命性新制剂；鼓励开
发；技术从冻干、模印，到压制；有专门预混辅 料（可压、速崩、味好等）
• 2、我国：2002-2007：成为低水平研发重灾区
（微晶纤维素加高效崩解剂）；目前已有20多个 品种批准，但无法生产（易碎、患者需要学会使 用、味苦、沙粒感）；中国药典2010年版不收载 （倒退VS进步）
原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解 度增加:硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究表明阿司匹林单独 的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林 片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。 因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。
药品标准及有关指导原则(1)
一 关于药品标准的制定
• 含量测定中的滴定法 • 滴定法不一定专属，但测定的精度高，
含量限度范围可定的较窄，在原料药含 量测定中广为采用 • 滴定法如采取提高专属性的措施，应在 说明中写明
一 关于药品标准的制定
• 含量测定中的色谱法 • 随着HPLC进样精度的提高，较多采用外
标法，虽然专属性较高，但测定精度不 如滴定法
一 关于药品标准的制定
• 制剂质量标准中的杂质检查项，应根据 原料药和制剂稳定性试验，检查降解产 物和原料药中的毒性杂质。
• 色谱法检查杂质时，应通过试验确定系 统适用性要求
一 关于药品标准的制定
• 含量测定 • 制剂含量测定方法应尽可能采用能反映
稳定性的方法。含量限度，应考虑生产 的变动性，制剂成分对测定的影响，测 定误差，取样误差等，所以制剂的含量 限度较宽，如为标示量的90.0~110.0%等。 含量限度的规定应说明理由。
• TLC鉴别，在作验证时就应“选择与供 试品化学结构相似的药物对照品与供试 品溶液的主斑点比较，两者Rf应不同， 或将上述两种溶液等体积混合，应显示 两个清晰分离的斑点。”
一 关于药品标准的制定
• 色谱法鉴别 • TLC、GC、HPLC验证时，应采用对照
品比对，用不含被测成分的辅料作比对， 并在色谱图上标明，以示专属性。
板类型、展开系统、层析缸（色谱展开 缸）的处理、检视方法等 • 在与有关物质检查同时进行的情况下， 应验证其专属性 • 一般，薄层色谱鉴别应配上另一鉴别
一 关于药品标准的制定
• 鉴别中的GC和HPLC • 特别在用GC或HPLC做含量测定时，与
对照品比对保留值 • 当杂质分析HPLC同时做主成分鉴别，应
一 关于药品标准的制定
《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则
《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析⽅法验证指导原则《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析⽅法验证指导原则药品质量标准分析⽅法验证的⽬的是证明采⽤的⽅法适合于相应检测要求。
在建⽴药品质量标准时，分析⽅法需经验证；在药品⽣产⼯艺变更、制剂的组分变更、原分析⽅法进⾏修订时，则质量标准分析⽅法也需进⾏验证。
⽅法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
⽣物制品质量控制中采⽤的⽅法包括理化分析⽅法和⽣物学测定⽅法，其中理化分析⽅法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进⾏，但在进⾏具体验证时还需要结合⽣物制品的特点考虑；相对于理化分析⽅法⽽⾔，⽣物学测定⽅法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及⽣物学测定⽅法验证的内容。
验证的分析项⽬有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定⽅法也应进⾏必要验证。
验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐⽤性。
在分析⽅法验证中，须采⽤标准物质进⾏试验。
由于分析⽅法具有各⾃的特点，并随分析对象⽽变化，因此需要视具体⽅法拟订验证的指标。
表1中列出的分析项⽬和相应的验证指标可供参考。
表1检验项⽬和验证指标项⽬鉴别杂质测定含量测定及校正因⼦内容定量限度溶出量测定准确度-+-++精密度重复性-+-++中间精密度-+①-+①+专属性②+++++检测限--③+--定量限-+--+线性-+-++范围-+-++耐⽤性+++++①巳有重现性验证，不需验证中间精密度。
②如⼀种⽅法不够专属，可⽤其他分析⽅法予以补充。
③视具体情况予以验证。
⼀、准确度准确度系指采⽤该⽅法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，⼀般⽤回收率（％）表⽰。
准确度应在规定的范围内测定。
《动物来源药用辅料指导原则》解析
学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（3）：376-382376·专论·《动物来源药用辅料指导原则》解析孙春萌1#，陈蕾2#，李亚楠1，宋宗华2，杨昭鹏2*，涂家生1**（1国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，中国药科大学药学院药剂系，南京210009；2国家药典委员会，北京100061）摘要动物来源药用辅料在药物制剂中广泛使用，是药用辅料的重要组成部分。
然而，相较于其他来源药用辅料，动物来源药用辅料在原材料、生产、质控、贮藏、监管等环节均有特殊要求。
2020年版《中华人民共和国药典》首次收载了《动物来源药用辅料指导原则》，以风险管理理念对动物来源药用辅料的全生命周期管理提出了基本思路和技术要求。
本文将重点说明动物来源药用辅料的特殊性，并结合国内外相关政策法规和技术文件，对指导原则的主要内容进行解读，以期为指导原则的实施提供更为全面的参考。
关键词动物来源药用辅料；指导原则；质量控制；风险管理；全生命周期中图分类号R95文献标志码A文章编号1000-5048（2022）03-0376-07doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220316引用本文孙春萌，陈蕾，李亚楠，等.《动物来源药用辅料指导原则》解析［J］.中国药科大学学报，2022，53（3）：376–382.Cite this article as：SUN Chunmeng，CHEN Lei，LI Yanan，et al.Interpretation of the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin［J］.J China Pharm Univ，2022，53（3）：376–382.Interpretation of the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin SUN Chunmeng1#,CHEN Lei2#,LI Yanan1,SONG Zonghua2,YANG Zhaopeng2*,TU Jiasheng1**1National Medical Products Administration(NMPA)Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmaceutical Preparations and Excipients,Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing210009;2Chinese Pharmacopoeia Commission,Beijing100061,ChinaAbstract Pharmaceutical excipients of animal origin,an important part in pharmaceutical excipients,are widely used in pharmaceutical preparations.However,compared with the pharmaceutical excipients of other origins, pharmaceutical excipients of animal origin have more special requirements in many aspects,such as raw materials,production,quality control,storage,supervision,etc.Chinese Pharmacopoeia2020first included the Guideline for Pharmaceutical Excipients of Animal Origin,which introduces the basic ideas and technical requirements for the life cycle quality control of pharmaceutical excipients of animal origin based on the risk management concept.This article illustrates the specificity of the pharmaceutical excipients of animal origin, and interprets the main contents of this guideline in conjunction with relevant domestic and foreign regulations and technical documents,thereby providing comprehensive reference for the implementation of the guideline. Key words pharmaceutical excipients of animal origin;guideline;quality control;risk management;life cycle This study was supported by the Chinese Pharmacopoeia Commission(No.ZG2017-5-03)and the Ministry of Science and Technology of China(No.2017ZX0910*******)收稿日期2022-02-17*通信作者*Tel：E-mail：yangzhaopeng@**Tel：E-mail：jiashengtu@基金项目国家药典委员会“药品医疗器械审评审批制度改革专项课题”资助项目（No.ZG2017-5-03）；国家科技“重大新药创制”专项课题资助项目（No.2017ZX0910*******）#孙春萌与陈蕾为共同第一作者第53卷第3期孙春萌，等：《动物来源药用辅料指导原则》解析#SUN Chunmeng and CHEN Lei contributed equally to this work动物来源生物材料和生物制品在生物医药领域可扮演诸多角色并发挥重要作用，既包括具有调节人体生理机能的活性物质（如肝素、鱼精蛋白等），也包括用于药物生产的生物载体（如Vero细胞等），还包括添加于药品制剂处方中的药用辅料（如明胶、乳糖等）。
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求的指导思想和编制过程
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）四部收载了通用技术要求、药用辅料和药包材标准，其中，通用技术要求是药品标准的共性要求，是药典标准的基础[1-2]，包括制剂通则，通用检测方法和指导原则三部分。
《中国药典》2015年版在归纳、验证和规范的基础上，突破性地将《中国药典》2010年版各附录中的制剂通则、通用检测方法和指导原则整合单列成第四部中的通用技术要求部分[3]，首次实现了药典各部共性技术要求和检测方法的协调与统一。
通过五年的实践，《中国药典》2020年版对整合后的通用技术要求进行科学系统的增修订，立足我国国情，注重与国际标准的协调，不断完善药品质量控制要求，借鉴和采用国际先进成熟分析技术，为进一步建立严谨的药品标准，提高药品安全性和有效性奠定基础。
本文对编制情况、主要特点和增修订内容进行了全面介绍。
1 指导思想和编制过程1.1指导思想以编制大纲为指导，以国际标准为参考，以科研课题和研究数据为依托，国家药典委员会持续完善《中国药典》四部通用技术要求体系建设，制定更加严谨合理，与国际标准更加协调，主要开展以下重点工作：制剂通则部分系统调整整体框架，体现制剂全过程控制，突出制剂个性化要求，保证制剂的稳定性和批间一致性。
通用检测方法和指导原则部分进一步扩大先进成熟检测技术的应用，提高分析方法的专属性、灵敏度、可靠性和适用性；加强中药材外源污染控制方法、灭菌工艺验证和环境检测等相关技术要求的制定；提高与国际通用性技术要求的统一性。
1.2编制过程自2017年8月第十一届国家药典委员会成立以来，《中国药典》四部通用技术要求各专业委员会组织开展一系列通用技术要求课题的研究工作，共设立国家药品标准提高、国家药品医疗器械审评审批课题50余项，为提高药典通用技术要求的水平奠定了坚实基础。
同时，把好标准审评和药典准入关，筹办审评会议50次，审议标准草案百余个，审议反馈意见3 000余条。
编制期间，《中国药典》2020年版四部通用技术要求的编制积极贯彻新颁布的《中华人民共和国药品管理法》，在确保适用性的基础上，充分考虑与人用药品注册技术要求国际协调会（I C H）指导原则的协调统一。
药用辅料标准
1. 清理、统计工作： 清理、统计工作：
国家局拟下发文件，要求： 国家局拟下发文件，要求： （1）填报药用辅料地方标准审批情况统计表 申报表说明：由辅料生产企业填写， 申报表说明：由辅料生产企业填写，由所辖地省局确认 企业生产一个品种填写一张表 （2）其他资料 a.生产企业营业执照复印件 a.生产企业营业执照复印件 b.生产许可证复印件 b.生产许可证复印件 C.批准证明文件复印件 C.批准证明文件复印件 d.质量标准及修订情况 d.质量标准及修订情况 e.稳定性考察数据 e.稳定性考察数据 f.品种说明书及标签 f.品种说明书及标签 g.近几年该品种生产情况 g.近几年该品种生产情况
三、药用辅料注册管理办法
根据： 根据： 《药品管理法》第十一条 药品管理法》 《 中华人民共和国药品管理法实施条例》 中华人民共和国药品管理法实施条例》 国务院对确需保留的行政审批许可的决定》 《国务院对确需保留的行政审批许可的决定》
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 第八章 第九章 第十章
（一） 药典辅料收载原则 （二） 药典辅料标准提高工作 （三） 药典辅料拟新增品种
（一）药典辅料收载原则
1. 2. 国内已生产的常用辅料 国内已进口， 国内已进口，且国内制药企业已广泛应用的国外 辅料品种 开发新剂型所需的重要辅料 已有食品、化工标准， 已有食品、化工标准，且国内制药企业应用较多 品种， 品种，可参照国外药典标准适当增列
药用辅料注册申报资料总体要求
一、辅料申报资料项目 二、新辅料注册申请申报资料说明 三、进口辅料注册申请申报资料说明 四、特殊药用辅料（空心胶囊）注册申报资料要求 特殊药用辅料（空心胶囊）
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谢谢大家！ 谢谢大家！
中国药典凡例、附录中通用检测方法及指导原则和药用辅料主要增修订内容介绍-邓晓文
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修订内容：项目与要求：按药品标准内容逐一规定各项下应 该明确的内容。 2010版增加：制法项的规定：明确工艺应验证并经批准，生产 过程符合GMP。 性状：外观、臭、味、溶解度、物理常数等 鉴别：根据反映该药品某些物理、化学或生物学特性所进行的 药物鉴别试验，不完全代表对该药品化学结构的确证 检查：反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性 与纯度等制备工艺等内容。 2010版增加：明确生产过程引入的有机溶剂应能有效革除，如 标准正文未明确规定，但生产中确有引入，应按附录相关规 定执行 供直接分装成注射用无菌粉末的原料药，应按照注射剂项下相 应的要求进行检查，并应符合规定。 各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关规定
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增加内容：附录
十、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂 通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术 要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测 时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则 系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制 定的指导性规定。
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未修订内容：动物试验
动物试验所使用的动物应为健康动物，其管 理应按国务院有关行政主管部门颁布的规定 执行。 动物品系、年龄、性别等应符合药品 和生物制品检定要求。 随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和 物理方法或细胞学方法能取代动物试验进行 药品质量检测的。应尽量采用，以减少动物 试验。
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未修订内容 检验方法与限度 本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的 方法进行检验，如采用其他方法，应将该方法与规 定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但 在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。 本版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制 剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值 本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还 是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。 明确药典收载方法为仲裁方法；对正文中提及的限 度、数字进行了明确规定。
药用辅料管理政策走向及质量标准建立原则技术要求
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背景介绍：药用辅料现状
由于对辅料的审批、要求不严格，有些中间体生产企 业在生产辅料时，尤其是生产小品种时，为尽快获得 市场回报，在生产批件上作假，或者根本没有药用辅 料生产批号，而制剂企业在逐利的前提下购买这些辅 料，给群众用药安全造成隐患。工业辅料与药用辅料 之间目前的市场价格相差7％～8％——这就是有些企 业倾向于选用工业辅料的原因所在（无针对性规定， 不检、不查）。 “齐二药” 事件的发生就是受这个大 气候所影响而发生的。
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背景介绍：
1. 2006年6月29日～30日国家局注册司召集中检 所、药典会及有关省市药检所召开了药用辅料 标准研讨会。
2. 会议决定加强药用辅料管理，解决当前药用辅 料突出问题，提高药用辅料标准。
3. 会议讨论并审定“药用辅料标准工作指导原则 ”
4. 讨论了药用辅料标准起草工作中存在问题。 5. 落实了104种药用辅料标准的起草工作。 6. 遴选了61种常用注射用辅料。
2， FDA定义为：制剂中除主药(API)以外的非活性成分。 3， IPEC （国际辅料协会）定义为：在制剂中经过合理的安全 性评价的除了活性成分或前体以外的其他物质，其功能如下：
1) 、在给药系统的生产过程中起辅助作用； 2)、保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度、或病人 的依从性； 3)、 有助于药品的鉴别； 4)、 增强药品的安全性、有效性或者药品在储存或使用过 程中的其他特性。
分步管理：（先行原则：标准先行、高危品种先行、注射用
辅料先行、已经使用未有标准先行） （时间表：明年上半年发布《药用辅料管理/注册
管理办法》；GMP管理；抽检制度；）
分级管理：（国家局/注册、新；省局分级管理/已有标准）
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辅料标准制定原则：
《中国药典》2020年版第四部药用辅料和药包材标准体系概述
第一作者简介：陈蕾，主任药师；研究方向：药品、药用辅料标准管理。
Ｔｅｌ：０１０ ６７０７９５６６；Ｅ ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｌｅｉ＠ｃｈｐ ｏｒｇ ｃｎ 通讯作者简介：杨昭鹏，主任药师；研究方向：药品标准管理。
Ｔｅｌ：０１０ ６７０７９５０１；Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｇｚｈａｏｐｅｎｇ＠ｃｈｐ ｏｒｇ ｃｎ《中国药典》２０２０年版第四部药用辅料和药包材标准体系概述陈蕾，康笑博，宋宗华，杨昭鹏（国家药典委员会，北京１０００６１）摘要：药用辅料和药包材标准是《中国药典》的重要组成部分，本文着重介绍了《中国药典》２０２０年版第四部中药用辅料和药包材标准体系的总体框架和主要特点，以期对《中国药典》的使用者正确理解、执行或运用药典标准有所帮助。
关键词：中国药典；药用辅料；药包材；标准中图分类号：Ｒ９２１ ２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－３６５６（２０２０）－４－０３０７－６ｄｏｉ：１０ １９７７８／ｊ ｃｈｐ ２０２０ ０４ ００５ＳｔａｎｄａｒｄＳｙｓｔｅｍｏｆｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＰａｃｋａｇｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０２０ＣＨＥＮＬｅｉ，ＫＡＮＧＸｉａｏｂｏ，ＳＯＮＧＺｏｎｇｈｕａ，ＹＡＮＧＺｈａｏｐｅｎｇ（ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００６１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅｓｔａｎｄａｒｄｓｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｐａｃｋａｇｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｆｒａｍｅｗｏｒｋａｎｄｍａｉｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｓｏｆｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｐａｃｋａｇｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０２０，ｗｈｉｃｈｃａｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏａｃｃｕｒａｔｅｌｙｕｎｄｅｒｓｔａｎｄａｎｄｕｔｉｌｉｚｅｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｓｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０２０．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ；ＰａｃｋａｇｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ；Ｓｔａｎｄａｒｄｓ 《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）是药品生产、流通、使用和监管所必须遵循的法定技术要求，其中不仅包括中药、化学药和生物制品等药品标准，药用辅料和药包材标准也是其中不可或缺的重要组成部分。
《中国药典》2020版—动物来源药用辅料生产和质量控制指导原则
附件：动物来源药用辅料指导原则动物来源药用辅料系指从动物组织、器官、腺体、血液、体液、分泌物、皮、骨、角、甲等分离提取的，并经充分安全评估的，能够在药品制剂中添加使用的组分及其加工品。
按原材料来源分类，动物来源药用辅料可分为牛/羊来源和其他动物来源。
按化学组成分类，动物来源药用辅料可分为结构明确的单一化合物（如乳糖）、多种结构明确的单一化合物所组成的混合物（如硬脂酸）、比例和/或结构不明确的多组分混合物（如明胶）等。
按工艺制法分类，动物来源药用辅料可分为直接由动物来源原材料制得的分离提取物（如羊毛脂）、分离提取后经过再加工所得的衍生物（如氢化羊毛脂）等。
动物来源药用辅料通常具有一定特殊性，如原材料的易腐败性、可能存在内源性残留物或外源性污染物（如蛋白、微生物、病毒、农药、兽药等）、组成成分或/和组成比例不明确、特有的对人体有害成分（如朊蛋白）等，从而可能影响辅料质量的批间一致性，甚至引发不可预测的药品不良反应。
因此，在药品制剂中添加使用动物来源药用辅料时，应充分评估风险，明确合理性、必要性和可被替代性。
本指导原则仅对直接由动物来源原材料分离提取所得的药用辅料提出相应指导原则，以规范其原材料选择、生产工艺和过程控制、质量研究和稳定性研究、供应商审计等环节的质量控制，以便尽量降低可能存在的风险。
本指导原则不涵盖非动物来源原材料制得的药用辅料、由动物来源原材料分离提取后经过再加工所得的药用辅料和人源性药用辅料。
本指导原则非强制执行，企业应基于风险管理的理念，结合药用辅料本身特性及用途开展风险评估及风险防控。
一、原材料的一般要求动物来源药用辅料的原材料应明确供体动物的入选标准（如健康状况、饲养条件等），一般应固定来源（如牧场、饲养地、屠宰场等）。
若发生变更，应重新评估辅料质量及对下游产品的影响。
动物来源药用辅料的原材料一般应保证动物物种或/和种群的同源性，以及取材部位（主要指组织、器官）的一致性。
原材料采集后应确定批号，并保证可追溯性。
药典辅料标准工作指导原则
附件2.药典辅料标准工作指导原则一、药用辅料标准起草及复核的技术要求制定药用辅料标准时，既应综合考虑不同生产工艺产品的共性问题，又应考虑各种生产工艺产品的特殊性问题，还应考虑药用辅料在贮存、流通和使用过程中的降解和微生物污染等问题，应尽可能采用国外通用药典较先进的技术方法，结合国内药用辅料生产实际情况，实事求是地反映我国药用辅料生产现状，同时，在通过严格的方法学验证前提下，及时收载我国自己研究的检测技术方法。
标准的复核工作是对起草的标准从方法学的科学性、严谨性、合理性、可操作性和标准的通用性等方面进行验证，以实验为手段对标准进行全面复核。
1、标准的增修订应遵循以下原则：(1) 参考美欧日药典，增补药典辅料品种的规格，完善质量标准；(2) 参考美欧日药典，对比国内情况，对新增品种进行起草，保证标准的可行性。
(3) 应结合生产工艺，在质量标准制定中可增加制法项。
如果能明确工艺，应针对工艺可能引入的杂质进行分析，必要时增加检查项目，对有毒有害杂质应制订严格的控制方法。
(4) 参考《药用辅料性能指标研究指导原则（草案）》，增订和修订相关功能性检查项目。
2、标准的起草、编写原则以及文字表达、计量单位、符号和数值以及检测方法中的注意事项均应参照《国家药品标准工作手册》中正文各论编写细则、现版药典及其附录、辅料标准编写细则（草案）进行。
3、在辅料质量标准起草过程中，检测方法尽量采用药典通用方法，若非药典方法应考虑所用仪器的适用性；所用对照品应考虑来源问题；标准中用到的试药、试液应尽量采用药典附录收载的试药和试液。
4、标准起草说明的编写应参照《国家药品标准工作手册》中起草说明编写细则进行，另要求提供制定标准的参考依据，并应如实记录样品收集、方法学验证、参考标准等信息。
如果参考国外药典等其他标准制定标准，应采用列表的方式对标准项目进行比较，明确标准中限度值确定的依据。
5、标准的实验工作应参照《中国药品检验标准操作规范》进行。
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。
从2015版到2020版药典,药用辅料终占一席之地!
从2015版到2020版药典，药用辅料终占一席之地!药用辅料是在生产药品和调配处方时使用的添加剂，具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要功能，在药品占百分之九十以上的比例，是药品必不可少的成份。
对药品的质量、安全性和有效性具有重要的影响作用。
2020版《中国药典》（2020年7月3日发布，2020年12月30日起实施）在2015版药典的基础上，对药用辅料的质量提出了新的标准要求。
一、描述的变化。
现有前药用辅料的质量标准、生产管理要求未有明确的规定，行内一般参考原料药或制剂的要求。
在2020版药典中，将原2015版中国药典四部凡例中部分关于“药品”的字眼改成了“药用辅料”，这说明药用辅料具有异于药品的管理要求及标准。
如：2015版2020版物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。
物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、酸值、羟值、碘值、过氧化值和皂化值等；其测定结果不仅具有鉴别意义，也可在一定程度上反映药用辅料纯度，是评价质量的指标之一。
二、药用辅料功能性指标的细化在9601药用辅料功能性指标研究指导原则中，每种类型都细分了化学性质、物理性质、功能机制和功能性相关指标，指标研究和建立的种类也由原2015版的12类变更为2020年的19类。
区别于2015版的简单介绍。
2015版2020版检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容；命于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质(如残留溶剂、有关物质等）；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。
检查项下包括反映药用辅料理化性质、安全性和功能性相关指标等的检查；对于规定中的各种杂质检查项目，系指药用辅料在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质（如残留溶剂、有关物质等）；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。
药用辅料的使用范围原则
药用辅料的使用范围原则
药用辅料的使用范围原则主要包括以下几点：
1. 药用辅料应当符合药品注册的相关要求，并且应当与药品制剂的处方和工艺相匹配。
2. 药用辅料应当满足制剂成型、有效等要求，并且应当无不良影响。
3. 药用辅料应当具有明确的成分或者组分，并且应当具有相应的质量标准。
4. 药用辅料应当具有可靠的来源，并且应当符合相关的生产、质量管理规范。
5. 药用辅料的使用应当遵循“能不用就不用、能少用就少用”的原则，尽量减少不必要的添加。
6. 药用辅料应当进行充分的验证和安全性评估，确保其不会对药品的安全性和有效性产生负面影响。
7. 药用辅料的使用应当进行充分的稳定性研究，确保其在储存和使用过程中能够保持稳定。
8. 药用辅料的使用应当符合相关的法律法规和标准要求，并且应当进行合规性审查。
以上原则仅供参考，具体使用范围可能因药品制剂的种类、用途、工艺等方面的不同而有所差异。
原辅料相容性试验指导原则
原辅料相容性试验指导原则概述在药品生产中，药品的原辅料选择和相容性试验是非常重要的环节。
原辅料的选择和相容性试验的合理性直接关系到药品的质量和安全性。
本文将介绍原辅料相容性试验的指导原则，以帮助药品生产企业正确进行原辅料选择和相容性试验。
一、原辅料选择的原则在选择原辅料时，应考虑以下几个原则：1.符合药典规定：原辅料应符合国家药典或相关药典的规定。
药典中对于原辅料的质量标准和使用要求都有明确规定，药品生产企业应严格按照这些规定进行选择。
2.药品特性要求：在选择原辅料时，应充分考虑药品的特性要求。
不同的药品有不同的特性，如溶解度、稳定性、生物利用度等。
根据药品的特性要求，选择适合的原辅料。
3.供应商的信誉度：在选择原辅料供应商时，应了解供应商的信誉度。
供应商的信誉度直接影响到原辅料的质量和稳定性。
药品生产企业应选择有信誉的供应商，确保原辅料的质量可靠。
4.价格和成本：在选择原辅料时，价格和成本也是需要考虑的因素。
虽然药品的质量和安全性是最重要的，但成本控制也是企业需要考虑的因素。
在满足质量要求的前提下，尽量选择价格适中的原辅料。
二、相容性试验的原则相容性试验是指药品配方中的不同原辅料在一定条件下进行混合试验，评价其相容性和稳定性。
在进行相容性试验时，应遵循以下原则：1.全面考虑：相容性试验应全面考虑药品中各原辅料的相互作用。
不同原辅料的相互作用可能导致药品的不稳定性，因此，需要对所有原辅料进行试验。
2.条件选择：相容性试验时应选择适当的条件。
条件包括温度、湿度、光照等。
这些条件可以影响原辅料的相容性和稳定性。
根据药品的特性和使用条件，选择适当的条件进行试验。
3.时间控制：相容性试验的时间应根据药品的使用寿命和储存条件来确定。
不同的药品有不同的使用寿命，试验的时间应覆盖到药品的使用期限。
4.试验方法：相容性试验的方法应科学合理。
试验方法应能够真实模拟药品的使用条件，确保试验结果的可靠性和准确性。
常用的试验方法包括物理观察、化学分析等。
药典委 指导原则 固含量
药典委指导原则中的固含量是指药品制剂中固体成分的含量。
在药品生产过程中，固含量是一个非常重要的质量控制指标，因为它直接影响到药品的疗效和安全性。
药品固含量的控制原则主要包括以下几个方面：
1. 明确原料药和辅料的含量和性质：在生产药品制剂之前，必须确保原料药和辅料的含量和性质明确，符合药典规定。
对于原料药，其固含量也是一个关键的质量控制指标。
2. 控制生产环境：药品生产环境必须符合无尘、无菌、干燥等要求，以确保药品制剂的品质和安全性。
3. 精确称量和测量：在生产过程中，必须精确称量和测量各种原料药、辅料和溶剂的含量，以确保固含量符合药典规定。
4. 严格控制干燥过程：药品制剂的干燥过程是影响固含量的重要环节。
必须严格控制干燥温度、时间等参数，以确保药品制剂的固含量符合药典规定。
5. 定期检测固含量：在药品生产过程中，必须定期检测固含量，确保其符合药典规定。
一旦发现固含量不符合规定，必须立即采取措施进行调整。
6. 质量控制和记录：药品生产过程中的质量控制和记录是非常重要的。
必须确保每批药品制剂的固含量都符合药典规定，同时保留相关的记录以备日后查阅。
综上所述，固含量是药品制剂质量控制的重要指标之一。
为了保证药品制剂的品质和安全性，药典委必须对固含量进行严格控制，确保生产过程中的各个环节都符合药典规定。
同时，生产企业也应该加强自身的管理和质量控制能力，确保药品制剂的品质和安全性。
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附件2.药典辅料标准工作指导原则一、药用辅料标准起草及复核的技术要求制定药用辅料标准时，既应综合考虑不同生产工艺产品的共性问题，又应考虑各种生产工艺产品的特殊性问题，还应考虑药用辅料在贮存、流通和使用过程中的降解和微生物污染等问题，应尽可能采用国外通用药典较先进的技术方法，结合国内药用辅料生产实际情况，实事求是地反映我国药用辅料生产现状，同时，在通过严格的方法学验证前提下，及时收载我国自己研究的检测技术方法。
标准的复核工作是对起草的标准从方法学的科学性、严谨性、合理性、可操作性和标准的通用性等方面进行验证，以实验为手段对标准进行全面复核。
1、标准的增修订应遵循以下原则：(1) 参考美欧日药典，增补药典辅料品种的规格，完善质量标准；(2) 参考美欧日药典，对比国内情况，对新增品种进行起草，保证标准的可行性。
(3) 应结合生产工艺，在质量标准制定中可增加制法项。
如果能明确工艺，应针对工艺可能引入的杂质进行分析，必要时增加检查项目，对有毒有害杂质应制订严格的控制方法。
(4) 参考《药用辅料性能指标研究指导原则（草案）》，增订和修订相关功能性检查项目。
2、标准的起草、编写原则以及文字表达、计量单位、符号和数值以及检测方法中的注意事项均应参照《国家药品标准工作手册》中正文各论编写细则、现版药典及其附录、辅料标准编写细则（草案）进行。
3、在辅料质量标准起草过程中，检测方法尽量采用药典通用方法，若非药典方法应考虑所用仪器的适用性；所用对照品应考虑来源问题；标准中用到的试药、试液应尽量采用药典附录收载的试药和试液。
4、标准起草说明的编写应参照《国家药品标准工作手册》中起草说明编写细则进行，另要求提供制定标准的参考依据，并应如实记录样品收集、方法学验证、参考标准等信息。
如果参考国外药典等其他标准制定标准，应采用列表的方式对标准项目进行比较，明确标准中限度值确定的依据。
5、标准的实验工作应参照《中国药品检验标准操作规范》进行。
6、实验方法的建立均须进行方法学验证。
7、有多家企业生产的品种，起草单位和复核单位应尽可能考察不同厂家的产品，以确保标准的通用性。
起草说明和复核意见中应附样品来源情况。
8、对一些收集不到样品，或样品代表性不足、工艺路线不清楚的品种，可尝试参考国外药典标准等其他产品标准起草相关辅料标准草案。
在此种情况下，标准草案应遵循“就高不就低”的原则，经公示征求意见后，再结合各方面反馈意见，综合考虑确定最终的质量标准。
9、新增对照物质的标准，起草单位要负责提供实物对照或协助中检所解决好对照物质的供应，否则，该项标准不考虑增订。
10、复核单位不仅关注标准所用方法的重现性，还应对检测项目的合理性等提出审核意见，如有增补项目，应进行方法学验证。
必要时收集样品进行复核。
11、复核单位根据试验对起草标准做出的修改应有说明，对方法的修订要提供修订依据、方法来源、方法学验证数据（包含图谱）以及用修订方法检验药用辅料（多家企业）的数据，还应与国外药典本项目比较。
12、复核结果应列出标准中各项指标的检验数据、图谱，对实验中出现的现象应进行真实、详细的描述，如发现起草标准有异议处，亦应指出。
13、上报的送审稿必须同时上报标准起草说明，由负责品种标准起草的单位汇总复核意见后一并上报药典会（要求书面文稿和电子文本同时报送）。
具体详见资料要求。
二、起草与复核工作流程及上报资料要求（一）起草工作要求1、起草单位应严格按照相关的技术要求(参照《国家药品标准工作手册)，对标准中的项目逐一进行研究，完成起草工作。
2、形成供复核用资料，将资料及其电子文本转交复核单位，同时抄送国家药典委员会（仅请复核公文），供复核用资料由下述内容组成。
(1) 请复核公文。
(2) 标准初稿。
(3) 起草说明(项目和方法确定依据及相应的验证试验结果、相应的图谱或彩色照片)。
(4) 复核用供试品的检验数据。
(5) 复核用供试品（对于生产企业较多的样品，起草单位应向复核单位提供部分起草用样品及未经试验的样品）。
(6) 涉及新增标准物质时，由起草单位同时落实标准物质原料的候选物，进行初步标化，并暂时使用初步标化的量值。
初步标化完成后，标化报告等相应资料及标准物质原料的候选物送中检所，由中检所最终完成标准物质的建立，相应费用由中检所承担。
(7) 复核用对照品(如是中检所能提供的对照品，由复核所自行购买，如是新增对照品，已在中检所备案而中检所未能提供的，由起草单位提供给复核所) 。
（二）复核工作要求3、复核单位首先应审核起草单位提供的资料是否符合要求，确认资料完整后安排复核工作，否则应向起草单位提出补充资料的要求。
4、复核工作重点关注：①项目设置的完整性；②项目增、修订的必要性；③限度的合理性；④方法的可操作性，并根据复核结果对初稿中各项内容提出同意或修订的意见。
5、形成复核资料，将资料及其电子文本转交起草单位，同时抄送国家药典委员会（仅复核结果回复公文），复核资料由下述内容组成。
(1) 复核结果回复公文。
(2) 标准(或项目)修订稿。
(3) 修订说明，复核单位对标准初稿做出的修订应有详尽的说明，并提供依据、相关数据、实验验证方法和结果、色谱图或光谱图或其它图谱或彩色照片。
(4) 复核供试品的检验数据。
（三）汇总及上报工作要求6、起草单位应认真研究复核单位的意见，逐条提出回复意见或进行补充研究，无论结论是否采纳复核单位意见，均要求正式行文答复复核单位，并报药典会（仅答复公文），必要时再次进行复核。
有较大分歧的由药典会安排第三方药检所进行再复核，复核单位的再审或再复核要求同上。
7、起草单位汇总资料，形成药典标准起草资料，要求规范齐全，一式两份(文本形式)，并同时以光盘或电子邮件形式报送电子版的申报资料(包括色谱图、光谱图和彩色照片等)。
起草资料由下述内容组成：(1) 起草单位完成起草工作报送药典会的公文。
(2) 综述[包括国内外标准对比表、任务情况、生产企业情况及样品情况(列表说明)、有关文献资料及起草复核过程]。
(3) 标准草案(包括电子文本的标准草案)。
(4) 标准草案的英文稿。
(5) 标准草案的起草说明(附后)。
(6) 光盘或发送电子邮件。
8、结合起草工作，同步进行标准草案的注释工作。
9. 标准草案的电子版格式(word文档)要求(1)标题为四号黑体；(2)英文名和汉语拼音名为小四号Times New Roman；(3)正文文字为五号宋体，数字和英文为五号Times New Roman；(4)段落的行间距为1.2倍行距；(5)标准项目使用【】，字体为黑体。
三、药用辅料标准编写细则1. 名称（包括中文名、汉语拼音与英文名）：辅料的名称应采用INN名或中国药品通用名称。
英文名采用国际非专利名或其他国家药典的通用名。
2. 结构式：有结构式者必须列出明确的结构式，有些高分子物质如聚合物如无明确的结构式，则应列出单体的排列顺序及比例。
3. 分子式/经验式：对于有明确分子式的，应列出其分子式，若不能描述者，应列出其经验式。
4. 分子量：应根据2011年IUPAC制定的原子量计算分子量，当该物质为大分子化合物或聚合物式，应给出分子量范围。
5. CAS号：即美国化学文摘（CA）索引号，可从CA上检索相关化合物的合成路线、制备方法、毒理、药理、药效等相关的文献及数据，以便确认某化合物的理化性质及相关的功效。
6. 来源与制法：辅料的质量标准与其来源和制法息息相关，在国家局未对辅料实行审批管理时，其来源和制法是保证质量标准适用性的重要项目，建议明确辅料的来源和制法，特别是动物源性的辅料。
7. 性状：性状项下记述辅料的外观、臭、味和一般稳定情况，溶解度，以及物理常数（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度或旋光度、粘度、吸光系数、酸值、皂化值、羟值及碘值）等。
8. 鉴别：鉴别试验是指用理化方法或生物学方法来证明已知药品的真实性。
常用的方法有：测定生成物的熔点，呈色、沉淀或其他化学反应，色谱法，紫外吸收光谱特性，红外光谱特性，以及常见盐基或酸根的一般鉴别试验等。
9．检查：检查项下规定的各种杂质检查项目，系指该辅料在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。
主要包括理化性质的检查、生物安全性的检查及功能性检查。
检查内容归纳为：有效性试验、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、无机阴离子、有关物质、干燥失重或水份、炽灼残渣、金属离子或重金属、硒或砷盐、安全性检查及功能性试验等十一大类。
9.1 有效性检查9.1 .1 粒径不同粒径的辅料适宜的工艺是不同的，对按粒径进行分级的辅料进行粒径检查。
9.1.2 结晶性用以检查是否为晶体9.1.3 晶型度辅料中存在同质异晶现象，可用X-射线衍射仪、红外或熔点等检测手段。
9.1.4锥入度如用作软膏基质的黄凡士林项下规定的物理性能要求。
9.1.5 特性黏数或平均分子量均为反映高分子聚合物物理性能的主要指标。
9.1.6 含氟量和氟用于控制有机氟化物中的含氟量，也可作为杂质检查。
9.1.7 含氯量测定含氯化合物中的含氯量为内容。
9.1.8 含氮量用于含氮有机辅料或蛋白质类生化辅料，作为含量测定的补充。
9.1.9 吸光度或杂质吸光度用指定浓度的供试品溶液在最大吸收波长处的吸光度，作类似于含量测定的质量控制。
9.2 酸度、碱度或酸碱度纯净的辅料，在加水溶解或制成过饱和的混悬液后，其水溶液的pH值应较为恒定；如pH的测定值有较大的偏离时，即显示其受有酸、碱物质的污染，或有水解现象产生；尤其是盐类物质，如在成盐工艺中的酸碱配比不当，将严重影响其成品的酸碱度，并进而影响其制剂的质量。
因此，对于辅料，重点是盐类、酯类、酰胺类，或在最后生产工艺中经酸或碱处理的辅料，对其进行酸碱度检查，是保证该类辅料质量的一项措施。
9.3 溶液的澄清度与颜色利用物质在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为辅料的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。
9.4 无机阴离子辅料中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解产物。
除氯化物和硫酸盐作为信号杂质存在而进行一般检查外，对其他无机阴离子的检查，要根据各自的情况，有选择地加以制订；操作方法要简易，结果判断要明确，如能采用与对照比较并有数量要求则更好。
9.5 有机杂质与有关物质主要根据每一辅料的各自来源、生产工艺（如生产用的中间体、工艺中的副产物和残留有机溶剂等）和贮藏过程（如降解产物）中可能引入的杂质，而加制订。
其中有些是严重影响用药安全的杂质，应严格控制其杂质限量。
9.6 干燥失重和水分“干燥失重”系指按照附录方法，在规定的条件下，测定辅料中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发性物质。
“水分”，则系指用附录方法（主要是第一法）测得辅料中的吸附水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。