慢性肾脏病并发的心血管疾病及其防治

慢性肾脏病并发的心血管疾病及其防治

南方医科大学（原第一军医大学）南方医院肾内科

侯凡凡

心血管疾病（CVD）是影响慢性肾脏病（CKD）患者预后的最重要的因素。CKD患者心血管死亡率约占这类患者总死亡率的44%~51%。CKD患者心血管死亡的危险性增加可能与两方面因素有关：一是CKD患者CVD的发生率高，肾衰竭患者CVD的发病率较同龄一般人群高5~8倍；二是CKD并发的CVD死亡率高，25~34岁CKD患者CVD的死亡率较同龄一般人群高50倍，既使在60岁以上人群，CKD患者CVD的死亡率仍较一般人群高5倍。因此CKD患者已被认为是心血管事件的“高度危险人群”。

一、CKD病人CVD的发生率

国外报告，透析病人冠状动脉疾病（CAD）的患病率约为40％，左心室肥厚（LVH）的患病率约为75％，约40％的透析病人有临床充血性心力衰竭的证据。我们对2002年～2003年全国五个地区、七家三级甲等医院收治的1,239例CKD患者的调查结果显示，最常见的CVD是LVH，约64 %的第5期CKD患者存在LVH，39.4%的患者在透析前已发生慢性心力衰竭。相反，我国透析患者缺血性心脏病的发生率（20%）则明显低于欧美国家的报告（40%）。

轻度CRI患者即便无传统CVD危险因素，其CVD的发生率与死亡率亦明显增加。据一项样本超过6,000例，随访长达16年的社区调查显示，轻～中度CRI是影响CVD死亡率和总死亡率的独立危险因素。肾小球滤过率（GFR）<70ml/min者与≥90ml/min人群相比，CVD 死亡（OR=1.68）和总死亡（OR=1.51）危险性均明显增加。另一项包括15,350例年龄在45～64岁人群的社区调查结果也证实，GFR每降低10ml/min/1.73m2，CVD的危险增加5％；血清肌酐值每增加0.1mg/dl，CVD的危险增加4％。轻度CRI同样是CVD高危人群心血管事件的危险因素。HOT研究对18,790例高血压患者为期4年的随访结果表明，基线血清肌酐值>133umol/L患者的心血管和总死亡率是血清肌酐值正常（<133umol/L）者的3倍。HOPE 研究证实，血清肌酐值≥1.4mg/dl的动脉粥样硬化患者，其心肌梗死的发生率、CVD死亡和总死亡率均明显高于血清肌酐<1.4mg/dl的患者。

关于轻～中度CRI患者各类CVD的发生率目前尚无流行病学研究报告。我们的调查结

果表明，GFR在30～89ml/min/1.73m2的轻～中度CRI（第2～3期CRI）患者冠状动脉疾病的发生率（5.9％）和脑卒中的发病率（1.0％）已明显高于同地区一般人群。冠状动脉病、左心室肥厚、慢性心力衰竭和脑卒中的发生率均随肾功能恶化而增加。因此，慢性肾脏病患者CVD的危险可能比以往认识的更为严重，发生得更早。即便是轻度CRI亦应被视为CVD 的高危因素。

二、CKD患者CVD的临床表现与危险因素

慢性肾脏病患者的CVD主要表现为两类：一是动脉血管疾病，包括动脉粥样硬化和小动脉硬化；二是心肌疾病，包括左心室肥厚（LVH）和左心室扩张。两类CVD均可导致缺血性心脏病、慢性心衰，脑血管病变和外周血管病变等临床表现。与一般人群相比，CKD 患者的动脉粥样硬化更常伴有钙化，钙化多位于动脉中层并伴中层厚度增加。透析患者的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭窄，这可能与CKD时容量负荷过度和LVH致心肌氧的需求增加或小血管病变使氧的供应减少有关。

慢性肾脏病患者CVD的发生率高与这类患者存在多种CVD的危险因素有关。这些危险因素可分为两类：一类称“传统因素”，包括老年、高血压、糖尿病、吸烟等与一般人群相同的CVD危险因素；另一类为尿毒症相关的“非传统因素”，包括蛋白尿、贫血、钙、磷代谢紊乱、氧化应激、微炎症、营养不良、脂质代谢紊乱、同型半胱氨酸血症等。我国CKD患者贫血普遍而严重，尽管72%的患者接受促红细胞生成素治疗，但仅14%患者血色素达到了治疗靶目标值（≥110 g/L）。高血压得到控制（≤130/90 mmHg）者仅32.9%，而微炎症的发生率相对低于欧美国家。

轻度CRI为何增加CVD的危险目前还不清楚，但多数学者认为可能与多种机制有关。慢性肾脏病时肾内血管紧张素Ⅱ活性增加，脑一氧化氮合成减少，致使交感神经活性增加；同时一氧化氮合成酶抑制物—非对称二甲基精氨酸（ADMA）和Lp（a）水平明显增高。上述可能加速CVD发生的病理生理改变在CRI早期、甚至GFR尚在正常范围内时即已发生。慢性肾脏病并发的高血压和贫血也可能参与了轻度CRI患者左心室肥厚的发生和发展。

近年一些研究证实，慢性肾衰、包括轻度CRI患者普遍存在全身微炎症反应和氧化应激状态。微炎症和氧化应激程度与CVD死亡率和总死亡率密切相关，提示上述病理生理反应参与了CVD的发生。然而轻度CRI患者何以发生微炎症和氧化应激目前还不清楚。我们近期的工作发现，轻度CRI患者体内晚期糖基化终产物（AGE）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）等糖化氧化终产物水平明显增高，这些大分子代谢毒素的瀦留随肾功能恶化而加重并与机体微炎

症和氧化应激程度呈正相关。在体外实验中，AGE和AOPP均能刺激循环单核细胞和血管细胞的炎症反应和氧化应激，表明这类代谢产物具有促炎症和诱导氧化应激的生物学作用。给喂饲高胆固醇饲料的实验动物静脉注射AGE或AOPP明显增加动脉粥样硬化斑块的面积和形成速度。临床观察资料也进一步证实，透析前CRI患者循环AOPP水平与颈动脉中层厚度和粥样斑块发生率密切相关。上述研究结果提示，CRI时瀦留的糖化和氧化终产物可能通过促发炎症和氧化应激加速动脉粥样硬化性CVD的发生。

三、CKD患者CVD的防治

慢性肾脏病CVD的防治是近年倍受关注的问题。已证实促红细胞生成素治疗贫血使透析患者的死亡率降低了30%。但是否应将血色素水平提升至正常范围目前仍有争议。我们近期一项包括174例患者的多中心、前瞻性对照研究表明，肾功能减退早期治疗贫血，可能使部分患者的LVH逆转。抗氧化干预目前也在研究中。SPACE研究对196例血透患者的随机对照观察表明，口服药理剂量的维生素E使缺血性心血管事件的发生率降低。纠正钙、磷代谢紊乱也被证实是减少冠状动脉钙化的重要措施。

对轻度CRI患者CVD进行干预的前瞻性临床研究目前非常有限。HOPE研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能有效减少轻度CRI患者CVD的危险性。雷米普利治疗使CVD 死亡、总死亡和因心衰住院的主要事件率由64/1,000病人年降至46/1,000病人年。ACEI 减少CVD致残、致死率的作用在伴CRI者，较不伴CRI者更为明显。他汀类药物亦能改善轻度CRI患者的CVD致残率和死亡率。ALERT研究证实，氟伐他汀减少轻度CRI患者CVD死亡（OR=0.83）和心肌梗死（OR=0.65）的危险性。ASCOT研究同样发现，立普妥治疗减少轻度CRI和尿检异常患者CVD死亡和心肌梗死（OR=0.61）。抗氧化治疗可能是另一条值得探讨的干预途径。我们在一项短期前瞻性对照研究中证实，口服大剂量维生素E（400mg/日）能有效降低CRI患者的循环AOPP水平，改善氧化应激状态。但抗氧化剂能否改善CRI患者的CVD 预后尚需通过对CVD事件或死亡率等硬终点的长期观察方能证实。日前主张，对CRI患者CVD的防治应作为“二级预防”。控制血压<130/80mmHg，保持血浆LDL<2.5mmol/L，控制糖尿病，增加运动等推荐用于一般人群的CVD防治措施也同样适用于轻度CRI患者。

然而，如何干预CKD患者的CVD目前还缺乏足够的循证医学依据，这需要肾脏病、心血管病等多学科通力合作、共同应对这一挑战。