厄洛替尼吉非替尼和埃克替尼在非小细胞肺癌治疗中的应用培训课件

厄洛替尼吉非替尼和埃克替
尼在非小细胞肺癌治疗中的
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谁用药？
• 关于接受治疗患者的选择，EGFR突变是须考虑的主要因素。对EGFR状态 未知的患者，可考虑应用厄洛替尼。对EGFR活化突变者，有CNS转移者应 选用厄洛替尼，无CNS转移者则厄洛替尼或吉非替尼均可。EGFR野生型患 者，一般用厄洛替尼治疗。如标本不合格或EGFR状态未知，则考虑选择厄 洛替尼治疗。
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五、总结及思考
• 平均9个月左右，EGFR-TKI治疗即会出现耐药迹象，患者耐药后疾病往往 迅速进展。因此，EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的，也迫切需要解决的 临床问题。
• 随着研究的深入，EGFR-TKI耐药的分子机制逐渐清晰，越来越多的针对 肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。
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• 在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双 盲对照试验（ICOGEN试验）中， 埃克替尼与吉非替尼疗效相似，埃 克替尼在PFS、ORR、OS及不良 反应上均优于吉非替尼。如下图所 示：
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四、不良反应
• 三药的不良反应类似，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃 烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等，不良反应严重程度 从高到低依次为厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。
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何时用？
• 厄洛替尼可作为伴EGFR活化突变患者的一线治疗，在未接受过化疗的晚期 NSCLC患者中，应用厄洛替尼者的中位PFS可达13.1个月。厄洛替尼用于二 线治疗的疗效也已得到研究证实。 与吉非替尼相比，接受厄洛替尼治疗（一 线或二线）的中国晚期NSCLC患者控制率更高，PFS和OS更长。
厄洛替尼吉非替尼和埃克 替尼在非小细胞肺癌治疗
中的应用
一、药物化学结构
• 三药均有相同的喹唑啉母环,埃克 替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的 开环与闭环，上市最早的是吉非替 尼，其次是厄洛替尼和埃克替尼。 如下图所示：
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• IC50值可以用来衡量药物诱导凋 亡的能力，即诱导能力越强，该 数值越低。厄洛替尼IC50值最低， 诱导能力最强，疗效作用更好。 如下图所示：
• 被称为EGFR-TKI第一耐药机制的T790M突变耐药研究甚多，2014年的 ASCO会议也发表了针对T790M突变耐药药物AZD9291、CO-1686的研究 成果，这些药物预计在2016年可以上市。
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• 另一种耐药机制就是C-Met，目前关于C-Met抑制剂的I期临床研究已经启 动，疗效明确，在未来的II期临床中，将特异选择C-Met扩增或者高度表 达的患者，预期C-Met抑制剂的有效率会达到40%以上。
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• 对5个中心接受厄洛替尼或吉非替尼的1122例晚期NSCLC患者行回顾性分析 结果：厄洛替尼组中位OS（10.7个月对9.6个月，P=0.013）和中位无进展 生存期（PFS，4.6个月对3.6个月，P=0.027）显著优于吉非替尼组；厄洛替 尼的良好疗效在主要临床亚组中均有体现，包括不吸烟或曾轻度吸烟的腺癌 患者和男性、吸烟、非腺癌患者（预后差的亚组）。
• 此外，KRAS突变耐药也引起关注。KRAS是EGFR通路下游的效应因子， 突变型KRAS基因编码异常的蛋白会促进肿瘤细胞的生长和扩散，且不受 上游EGFR信号影响。目前关于KRAS抑制剂药物安卓健（Antroquinonol） 的II期临床研究也正在进行中，安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶 向药物，该试验吸引了全球医学界的关注，预计2015年年底可发表研究 成果。
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三、临床疗效
• 从临床研究的的数量上来看，上市 较早的厄洛替尼和吉非替尼一线， 二线，维持等研究多，而上市较晚 的埃克替尼仅有二线ICOGEN研究。 如下图所示：
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• 厄洛替尼临床实验数量是吉非替尼2倍，结论相对更全面可靠。 在一线治疗晚期NSCLC患者上，厄洛替尼较吉非替尼有一定优 势。埃克替尼目前在此方面并无相关一线研究。
• 在台湾晚期非小细胞肺癌吉非替尼和厄洛替尼的比较的多中心逆 溯型研究中，1122个患者入组，其中厄洛替尼组407人，吉非替 尼组715人。该研究表明，厄洛替尼组生存优于吉非替尼组。厄 洛替尼组和吉非替尼组的疾病控制率分别是65.8%和58.9% （P=0.025）；厄洛替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分 别是4.6月和3.6月（P=0.027）；厄洛替尼组和吉非替尼组的中 位总生存期分别是10.7月和9.6月（P=0.013）。
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厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼在非小细胞 肺癌治疗中的应用
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• 无论是作为一线还是二、三线治疗，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKI）对部分晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，尤其对女性、 不吸烟者、腺癌患者和亚洲人群益处明显。EGFR-TKI制剂用于临床晚期非 小细胞肺癌（NSCLC）治疗，三个问题首先需明确：用什么？谁用药？何时 用？相对于吉非替尼，厄洛替尼有以下优势。
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用什么？
• 首先，EGFR-TKI制剂不同剂量设计导致血药浓度不同，推荐剂量下，厄洛 替尼血药谷浓度约为吉非替尼的9倍。其次，对EGFR野生型肿瘤，厄洛替尼 可能较吉非替尼更有效。对EGFR野生型NSCLC，二线厄洛替尼与化疗的总 生存期（0S）相当，厄洛替尼显示获益趋势；相反，在EGFR野生型NSCLC 患者中，吉非替尼与安慰剂相比无获益趋势。再次，厄洛替尼有更好的中枢 神经系统（CNS）转移灶控制，对初始吉非替尼治疗有效后发生脑和软脑膜 转移者，厄洛替尼是一个合理的治疗选择。