PKA系统信号转导

三、七跨膜受体依赖G蛋白转导信号
G蛋白偶联受体（GPCR）
是一种与异源三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。含有7 个穿膜区，与配体结合后通过激活所偶联的G蛋白，与 各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC 联系，启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应。
GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）
④ 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子
细胞内的第二信使在信号转导过程中的主
要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶
和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号 转导通路中的信号转导分子的调节。
(一）环核苷酸：cAMP 和 cGMP
核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成
（adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）
蛋白激酶A
（cAMP-dependent protein kinase，PKA）
cAMP
R R
Ｃ Ｃ
R： 调节亚基 C： 催化亚基
cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图
调节亚基 催化亚基
PKA底物举例
底物(酶或蛋白质)名称 糖原合酶 受调节的通路 糖原合成
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磷酸化酶 b 激酶
丙酮酸脱氢酶 激素敏感脂酶 酪氨酸羟化酶 组蛋白H1 、组蛋白 H2B 蛋白磷酸酶1抑制因子1
活化形式 : G蛋白+GTP
作用于
下游分子
信号途径开放
GTP水解
非活化状态 : G蛋白+GDP
信号途径关闭
G蛋白主要有两大类：
• 异源三聚体G蛋白：7跨膜（αβγ）20余种 • 低分子量G蛋白：Ras样GTP酶 （21kD） 50余种
1.异源三聚体G蛋白 ——介导七跨膜受体信号转导
具有多个 功能位点 与受体结合并受其活化调节的部位 βγ亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位
钙离子：Ca2+ NO
细胞内信号 转导分子
蛋白激酶/蛋白磷酸酶
信号传导分子
蛋白质分子
G蛋白 蛋白质的相互作用 衔接蛋白和支架蛋白
一、第二信使 —— 小分子活性物质
1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝 糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细 胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，
GPCR的结构特点



矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨 酸被棕榈酰化。 受体的N端可有不同的糖基化 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持 受体的结构起到关键作用
G蛋白通过、 亚基的异戊二烯化的基团 或a亚基的豆蔻酰化的基团锚定于细胞膜
ATP
cAMP
5‘-AMP 磷酸化酶激酶
(+)
降 血 糖
(无活性)
A激酶 (无活性) A激酶 (活性)
(+)
磷酸化酶激酶 (活性) P
糖原合成酶a (活性)
(+)
P 磷酸化酶b (无活性)
升 血 糖
(+)
磷酸化酶a
(活性) P
糖原合成酶b
(无活性)
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受 体 饱 和 度 （ ％ ）
特定的作用模式
配体浓度
配体－受体结合曲线
（二）受体的分类
受体按照其在细胞内的位臵分为：

细胞表面受体 水溶性化学信号分子 其它细胞表面的信号分子

细胞内受体 脂溶性化学信号分子
受 体 的 分 布
环核苷酸：cAMP、cGMP
第二信使*
小分子活性物质
脂类：DAG、IP3 、Cer
α亚基 （Gα）
具有GTP酶活性 β、γ亚基 主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； (Gβγ) 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
G蛋白通过G蛋白偶联受体与各种下游
效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、 PLC联系，调节各种细胞功能。
三种膜受体的结构和功能特点
*特性 内源性 配体 结构 跨膜区 段数目 *功能 细胞 应答 离子通 道受体 神经递质 寡聚体形 成的孔道 4个 离子通道 去极化与 超极化 G-蛋白偶联受体 神经递质、激素、趋化因子、 外源刺激（味，光） 单体 7个 激活G蛋白 去极化与超极化调节蛋白质功 能和表达水平 单跨膜受体 生长因子 细胞因子 具有或不具有催化活 性的单体 1个 激活蛋白酪氨酸激酶 调节蛋白质的功能和 表达水平，调节细胞 分化和增殖
P K A 系 统 信 号 转 导
Protein kinase A System
概念
该系统的信号分子作用于膜受体后，激活G 蛋白偶联系统，产生cAMP后，激活蛋白激 酶A进行信号的放大， 故将此途径称为PKA 信号转导系统。
系统组成
G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G 蛋白和效应物(图5-25),由于这三种复合物都 是结合在膜上,故此将它们称为膜结合机器 (membrane-bound machinery)。
cGMP激活PKG示意图
PKG的重要作用：调节心肌和平滑肌的收缩
酶的磷酸化与脱磷酸化
ATP ADP
Thr Ser -OH Tyr
蛋白激酶
Thr Ser -O-PO32-
蛋白磷酸酶
Pi H2O
Tyr
酶蛋白
磷酸化的 酶蛋白
（二）G蛋白 —GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关
G蛋白的概念*：
鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein），亦称GTP 结合蛋白，是一类信号转导分子，在G蛋白 结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使 相应信号途径开放；当结合的GTP水解为 GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。
cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二
信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。
第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式
细胞内小分子信使的特点：
① 在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信
号的作用下发生迅速改变
② 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用
③ 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应
二、 受
体
是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并 与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，
个别为糖脂 。
受 体 的 作用
▲ ▲
识别外源信号分子，即配体（ligand） 起细
转换配体信号，使之成为细胞内分 子可识别的信号，并传递至其他分子 胞应答。
受体与配体结合的特点*
高度专一性 高度亲和力 可饱和性 可逆性
糖原分解
丙酮酸→乙酰辅酶A 甘油三脂分解和脂肪酸氧化 多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺 素合成 DNA聚集 蛋白去磷酸化
转录因子CREB
转录调控
PKG---蛋白激酶G
——是cGMP的靶分子
cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMPdependent protein kinase，cGPK），即蛋白激 酶G（protein kinase G，PKG）。
PKA---蛋白激酶A
——是cAMP的靶分子
cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMPdependent protein kinase，cAPK），即蛋白 激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨 酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性 状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关 的酶类、离子通道和某些转录因子 。
G蛋白循环
（一）G蛋白的活化启动信号转导
信号转导途径的基本模式 ：
激素 受体 Ｇ蛋白 酶 第二信使
蛋白激酶
靶分子 生物学效应
（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA 通路转导信号
两种G蛋白的活性型和非活性型的互变
肾上腺素 胰高血糖素
胰岛素
(+)
(+)
(-)
(+)
磷酸二酯酶
腺苷酸环化酶