FDA检查缺陷汇总分析
2014-2017年欧美GMP检查缺陷汇总分析
2014-2017年欧美GMP检查缺陷汇总分析2014年度FDA&GMP检查中国药企缺陷问题汇总分析摘要2014岁末年终，是总结和反思的时候了，美国FDA和欧盟多个药品监管机构，对中国很多制药企业进行了各类检查，有些中国制药企业获得了欧美药品监管机构的认可。
但是也同时有中国药企被欧美药品监管机构发现缺陷和警告，现在就来汇总看一下缺陷和问题究竟在哪里。
中国药企缺陷问题汇总分析在即将过去的2014年度，美国FDA和欧盟多个药品监管机构，对中国很多制药企业进行了各类检查。
这其中，有些中国制药企业以扎实稳健的质量管理工作，获得了欧美药品监管机构的认可，为自己进军国际市场奠定了扎实的基础。
同时，也有中国药企，因为日常疏于管理，积累了很多痼疾，而被欧美药品监管机构发现缺陷和警告。
岁末年终，应该是总结和反思的季节。
笔者搜集信息和分析数据，希望将失败者的教训总结以分享各位制药人，以期为制药行业发展提供经验和参考。
第一部分：FDA警告信（WL）揭示的缺陷分析说明：有些企业是在2013年度被检查的，但是警告信是2014年度签发的，因此列入2014年度汇总分析表格中。
本统计数据只包括中国大陆地区。
第二部分：EU GMP不符合报告揭示的缺陷分析说明：有些企业是在2013年度被检查的，但是GMP不符合报告是2014年度签发的，因此列入2014年度汇总分析表格中。
本统计数据只包括中国大陆地区。
汇总分析从上述问题，可以看出中国制药企业还有很多工作要做，还有很多需要完善的地方。
综合分析，可以看出中国制药企业缺陷问题集中于如下领域：第一、企业高层不重视，不能提供足够资源。
例如这句九洲被发现问题中就体现，质量部门明明知道质量管理的程序，但是由于人力资源不足，不能对产品质量进行足够控制。
第二、计算机系统控制不足。
随着FDA不断强化21CFR11法规，以及欧盟检查团队对计算机验证要求的提高，以后这个问题也是被检查的主要问题。
第三、数据不完整。
fda anda 缺陷回复模板
fda anda 缺陷回复模板
对于FDA（美国食品药品监督管理局）的ANDA（通用药品申请）缺陷回复模板，这是一个非常具体和专业的问题。
首先，针对ANDA
缺陷回复，我们需要明确了解具体的情况和缺陷类型。
一般来说，ANDA缺陷回复模板应包括以下几个方面：
1. 缺陷描述，首先需要清晰地描述FDA指出的具体缺陷，包括
缺陷的性质、严重程度和对产品质量和安全的影响。
2. 分析原因，针对每个缺陷，需要提供详细的分析，包括导致
缺陷的根本原因、可能的影响因素和相关数据支持。
3. 改进措施，针对每个缺陷，需要提出具体的改进措施和计划，包括采取的纠正和预防措施，确保类似缺陷不再发生。
4. 风险评估，对于严重的或影响产品质量和安全的缺陷，需要
进行风险评估，评估可能的影响和风险，并提出相应的对策和控制
措施。
5. 文件支持，ANDA缺陷回复模板还需要包括相关的文件支持，
如实验数据、质量控制记录、验证报告等，以证明改进措施的有效性和可行性。
总的来说，ANDA缺陷回复模板需要全面、详细地回应FDA指出的缺陷，并提出可行的改进措施和对策，确保产品质量和安全符合监管要求。
同时，需要严格按照FDA的规定和要求进行回复，确保回复文件的准确性和可靠性。
希望这些信息能够对你有所帮助。
近期飞检及FDA检查缺陷
为纠正措施，你们质量部门提议在密封过程中实施手动XX功能
性检测，以及对密封XX关键工艺参数进行确认。
第二起多西他赛注射液USP20mg/ml（美国市场）投诉为批号
H7044，收到日期为20181108。投诉者声称“整个西林瓶顶部 松脱，当试图将盖拨出时，整个金属部分掉了下来（铝盖）”。 你公司启动了生产IR200266437，并于20181109向FDA提交了 FAR。从20171021-20171109（收到第二起投诉）期间约有XX瓶 多西他赛注射液USP20mg/ml批号H7044销往美国市场。在收到 H7044批的第二起投诉之后，你们质量部门决定召回该批次。
注射液药品或及组份全部符合其应有的质量。
所有以下不良事件均对应的是无菌液体药品，这些药品均在
封装设备PR-E007上密封。
2018年1月，你公司召回了一批多西他赛注射液USP
20mg/ml
（美国市场）批号为H7044，有效期201805，原因是与关键密 封缺陷有关的客户投诉（即密封和塞子脱出西林瓶，瓶口大开， 药液暴露）。此关键缺陷在受影响批次中4个投诉中均有提及。
天津市天骄制药有限公司未通过药品GMP认证公告
(2019年第1期)
根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，经
我局审核，天津市天骄制药有限公司生产范围为搽剂（激素
类）、凝胶剂、乳膏剂（含激素类）的GMP认证申请检查不
符合规定要求不予通过，不予核发搽剂（激素类）、凝胶剂、 乳膏剂（含激素类）《药品GMP证书》。
发现在XX批次生产工艺中并无偏差。XX批次的所有中控和放行检
测均满足要求。作为调查的一部分，亦对XX批次的留样进行了检
查，未发现密封松脱或泄漏。你们质量部门得出结论是如果密封 仍在原位，则西林瓶是完整的。未考虑采取进一步措施。
GMP质量监控-FDA检查缺陷汇总分析培训试题
GMP质量监控-FDA检查缺陷汇总分析培训试题姓名：工号：车间/部门：考试日期：分数：一、填空题（每空4分，共40分）1、FDA的检查类型包括：批准前检查、例行检查、合规后续检查、有因检查。
2、FDA现场检查结果分类： NAI 、 VAI 、 OAI 。
3、深入的有因检查，会将远程检查、文件核查、现场检查结合。
二、判断题（每题2分，共20分）1、483检查报告，FDA检查员的现场检查观察所发现的不符合CGMP之处列出的清单，不含21CFR211条款。
（√）2、警告信不会被FDA公布。
（×）3、483检查报告，企业的书面正式回复不是强制性的，由企业自愿进行纠正。
但如果回复，企业必须在15个工作日递交给FDA。
（√）4、警告信FDA管理阶层的最终讨论结果的违规事项，引用21CFR211条款。
（√）5、483检查报告在FDA网站上自动公布，供永久公开查阅。
（×）6、警告信FDA要求限期纠正。
企业的书面正式回复必须在15个工作日内递交给F D A。
如果企业没有回复或回复不够充分，F D A将采取进一步的法律制裁。
（√）7、483检查报告等待一段时间，由FDA地区主任书写签发给生产企业法人。
（×）8、警告信，FDA不会采取行政措施或法律制裁。
（×）9、例行检查的目的是遵循质量体系检查指南（QSIT），系统的评估公司是否遵守合规要求。
（√）10、自愿行动建议是检查员的观察意见，并不代表FDA对生产设施CGMP状况的最终决定。
（√）三、简答题（每题20分，共40分）1、根据培训中设备清洁问题案例解读，分析设备清洁问题案例关注点的内容包括哪些？（至少答对5条）答：1.现场设备卫生状况，目测是否有可见物，手摸是否有污渍2.现场设备清洁状态是否与清洁状态标识保持一致3.设备清洁规程是否具体、详细具有可操作性4.设备清洁记录是否真实、完整具有可操作性，对于CIP设备，是否有电子记录5.设备清洁验证是否完整和有效6.是否定期进行设备清洁有效性评估2、根据培训中OOS案例解读，分析OOS案例关注点的内容包括哪些？答： 1.OOS调查处理的流程是否合理2.调查的深度和广度3.复测理由是否充分，复测方式是否合理4.调查记录的真实、完整、可追溯性5.根本原因的确定6.纠正预防措施的制定、实施和有效性7.无效OOS率8.OOS的定期回顾。
FDA检查中关于实验室常见的不符合项汇总
由外部承包方进行的校准没有经过查证
IQ和OQ没有文件化，PQ的设置没有文件化
没有进行仪器设备的IQ/OQ或没有对相关的数据进行复核
举例：
实验室没有查证外部承包方是否按照已建立的标准操作规程“高效液相色谱仪的维护和
操作质量认定（OQ）”来进行校准以及所执行的校准是否完整。该SOP要求进行4项
在组织架构图中，没有任何人员，包括QA和QC主管，被定义为必须具有化学/微生物学的学位或经过其他相应的适当的培训。
没有一个主管和QC经理能够解释如何计算XXX化验的结果。
没有根据[21 CFR 820.25(b)]执行定义培训需求的程序。
特别的，员工的培训需求没有被重视，培训没有文件证明。
你的公司没有足够的经过必要培训的人员，以确保XXX要求开展的活动能被正确的开展。
常见不符合项：
对于在成品化验中是使用的标准对照物，没有可用的数据以确认其纯度
不适当的对照样品保存条件
纯标准没有被适当的识别
一种内标物质使用了4个月其间没有任何该内标的稳定性数据
分析证书中的纯度数据不充分不适当
举例：
基准的和二级的对照标准品没有得到适当的保存
用于分析的标准对照物是不适当的和被当作100%纯度的物质来使用，即使在某些情况
================================================================
IQ，OQ和PQ：
================================================================
常见的不符合项：
缺陷项汇总
深州FDA审计缺陷项根据FDA检查官Mr. Jose E Melendez在2015.06.01-05日对我公司检查时给出的意见及建议，在此我们向FDA做出以下承诺。
1. 为了确保样品具有代表性，我们将修订对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）工艺验证中有关干粉混合和最终混合取样的程序，详细描述取样的程序及取样的位置（如每一层特定的位置（取样的深度））或取样时间（例如开始时、中间和最终混合的每个容器的端部），同时修订所有的取样描述及样品批次的选择（从第2亚批到所有的亚批此次）并附取样示意图。
此外，样品的编号将反映出取样的批次，取样的位置及时间。
为了确保对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）按照（SZ-SMP-GY003）能始终如一的生产出符合标准的产品，我们将在2015.08月按照新修订的工艺验证草案（包括代表性样品的选择）完成对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）的工艺验证。
对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）（SZ-SMP-GY003-01）的当前主制造过程将根据FDA检查员的要求和设备制造商建议和以前的工艺验证科学地，准确地定义关键工艺参数的设定值和允许的控制范围，包括配浆罐的搅拌转速，干混制粒过程中空气风量，空气温度，雾化压力，卸料等，2015.08将完成对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）（SZ-SMP-GY003-02）的重新验证工作。
2015年8月将根据新修订的对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）工艺规程(SZ-SMP-GY003-02)和新工艺验证更新DMF。
在对乙酰氨基酚DMF(DMF # 26247)(日期为2015年4月21日)和DMF对乙酰氨基酚颗粒DMF(DMF # 26248)(接收)的不足整改完成之前，不会对美国销售用于商业目的的对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚颗粒DC90-1。
Target Date: Process re-validation will be in completed within August 31, 2015.预计日期：将在2015.08.31日之内完成工艺重新验证。
FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析
FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析FDA检查的企业数据完整性缺陷主要有以下几种情形：1）部分记录数据真实性存疑；2）电子数据的安全性不足，例如未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等；3）未记录或及时记录全部的数据和信息；4）缺乏对文件和记录的有效控制等。
以下是对该14家企业存在的有关数据完整性缺陷的翻译，仅供参考。
1、企业名称：Cadila Pharmaceuticals Limited1）企业没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。
企业没有合适的控制措施防止未授权人员处理原始电子数据。
例如a. 现场检查发现自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。
b.企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计原始检测数据的完整性。
检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。
c.此次检查之前，你公司对**傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。
检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。
企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。
类似的情况在2012年的现场检查中也出现过。
2、企业名称：Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.1）对QC实验室管理控制不充分，无法确保检验结果符合质量标准，并能防止数据的缺失。
现场检查发现企业文件管理方面存在包括原始数据缺失在内的严重缺陷。
确保企业保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。
例如，检查员在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图（日期为2013年10月15日）。
与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。
FDA偏差——精选推荐
QA一、临床研究，回顾程序,调查人员协议没有遵循必需的书面程序，没有使用畅通的回顾程序。
记录丢失，修改过的不准确数据，与研究计划不符的未经批准的偏差，没有或不充分没有确保对研究进行充分的监控二、方法验证，USP，标准方法，稳定性测试，方法文档，变更控制，OOS，批记录没有验证经变更的USP标准方法，稳定性的指示方法没有经过验证，检测方法的文档不足，没有对OOS进行跟进，未能放行不符合USP 要求的产品，批记录不完整。
1、使用了经过变更的USP的方法对产品进行了分析，但没有开展相关的验证工作。
2、你公司制定的书面稳定性测试计划未能满足21 CFR 211.166(a)的要求，没有任何验证数据证明3、你公司用于分析产品稳定性的方法能检测出产品的降解你公司缺乏完整的书面方法，全面描述分析某一特定产品所使用的程序，仪器，参数和规格标准4、没有对含有超出规格标准项目的分析产品以及变更规程的原因进行书面的说明5、回顾色谱图显示，在某些情况下，记录在色谱图上的超出标准的结果，在正式的实验室绑定笔记本中没有对应的资料或者原始数据。
在此情况中，只有样品被重新检测时的数据被记录在笔记本上，重新检测的结果均符合标准要求。
6、你公司放行了声称符合USP要求的产品，但某些情况下，它们未能符合相关的要求。
7、未遵循21 CFR 211.188(b)(5)的要求，将实验室质量控制的结果包含在批记录中。
分析结果仅仅在实验室笔记本中维持。
三、生物等效性，研究数据的回顾性复核，分析方法，无程序，药物动力学概况，事故调查无效的研究数据回顾性审核，无充分适当的文件证明分析方法的准确度，提供了不正确的信息予FDA，回顾性审核的研究缺失，回顾性审核的关键步骤没有程序……四、过程验证，软件验证，设计确认，SOPs，外来产品控制，投诉处理验证工艺的参数监测和控制程序不充分不适当，工艺控制程序不充分不适当，对外来产品的控制和文件记录的程序不充分不适当，投诉处理程序不充分不适当，没有或不当的软件1、未能建立并维持用于监测和控制验证工艺的参数的程序，以确保能持续地满足特定的要求2、当工艺流程不能通过后来的检查和检测充分确认时，则应当对该程序进行高保险系数的验证，并根据已建立的程序进行批准。
FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析
FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析2018年年底，FDA关于《数据完整性及CGMP合规指南》完成了定稿发布。
本指南澄清了数据完整性在21CFR210,211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范中的作用，它提供了关于按照CGMP要求创建和处理数据的机构看法。
一般情况下，FDA指南文件不具有规定依法强制执行责任,它充许企业使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。
本指南是实验室数据完整性的一个重要参考文献。
无论是官方认证、检查，还是客户审计，用它来指导实验室的准备工作可以更深入、更全面。
作为实验室人员，对于这份指南的理解也决定了技术人员掌握数据完整性和CGMP合规的程度。
本文摘录了这份指南的18个问题，具体的回答在原指南中可以查阅。
同时我们根据这份定稿的指南分析了FDA近两年检查的8个案例中关于实验室部分的缺陷，以飨读者，限于笔者水平有限，意见仅供参考。
FDA关于行业指南：数据完整性与药品CGMP合规的18个问题：1请澄清以下术语在用于CGMP记录时的含义。
2.什么时候允许宣布一个CGMP结果无效并在判定批合格时排除该结果？3.是否需要对计算机系统中的每个CGMP工作流均进行验证？4.应如何限制对CGMP计算机系统的访问？5.为什么FDA会关切使用共用计算机系统登录账号？6.空白表格要如何受控？7.审计追踪应由谁审核？8.审计追踪应多久审核一次？9.电子副本是否可用作电子或纸质记录的准确复制本？10.是否可以将单机版计算机化实验室仪器，如FT/R仪器中的原始电子记录保存为纸质打印件或静态记录？11.主生产和检验记录中是否可使用电子签名替代手动签名？12.电子数据何时成为一份CGMP记录？13.为什么FDA在警告信中将“系统适用性”或检测、准备或系统平衡运行中使用实际样品作为缺陷？14.是否可以只保存重新处理后的实验室色谱图得到的最终结果？15.是否可以在书面CGMP质量体系以外以非正式方式处理内部提醒或关于质量问题的信息,如潜在数据造假问题？16.是否要将防止和发现数据完整性问题培训作为常规CGMP培训计划的一部分？17.是否应允许FDA查看电子记录？18.FDA建议如何解决数据完整性问题？案例1公司：BayerPharmaAG地点：德国检查官：JustinA.BoydQC缺陷一：没有保存和复核所有的检测记录。
审计及官方(FDA、EDQM)审计缺陷解读ICHQ7a(QC) 2
通过客户审计及官方（FDA、EDQM）审计缺陷解读ICHQ7a 部门：QC提出部门问题ICHQ7a“How to do”document Interpretataion of the ICHQ7a Guide（CEFFIC APIC）EDQM 在取样SOP中未描述当总件数多于300件时取样量显著减少的理由。
而且，原料取样室的登记本上，291050-109025批尿素800件只取了10件，291090-1009082批氯乙酸260件取了8件；7.3欧盟检查员不认可中国98GMP有关“当总件数大于300时,取样量为√n/2+1的规定。
”理论上，只有当风险评估彻底完成后，才应考虑是否可降低取样量及检测量。
通用行业规范采用的是√n+1。
参考：WHO药品标准专家委员会第39次技术报告及ISO2859。
培养基的促生长能力检查试验没有执行，微生物试验没有阳性对照。
ChP附录配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。
控制菌检查必须做阳性对照试验。
混合样品的常规方法在进行，但混合技术没有包括在取样SOP中。
8.3411.11采用√n+1取样方法，取样后样品应混合均匀。
对于不同产品采取不同的分组方法（液体、固体、危险品、易吸湿产品），对每一产品制定相应的SOP。
参考：WHO药品标准专家委员会第39次技术报告（n计划）。
QC中控实验室一个水池完全生锈，这个水池和支持水池的柜子条件很差。
2个水浴锅生锈，操作台上铺着橡胶板下面有水。
5.20 设备设施应当及时进行维护保养。
在留样室架子后面发现了一个2010年6月1-23日温湿度记录，另一个6月份包括所有日期的记录显示出2个记录数值不同。
文件由2个不同的人员填写，判定为造假。
11.14任何与实验室控制记录相背离的行为，在没有充分的解释及记录情况下，应判定为造假。
检验报告单中公司的地址和电话缺失；11.43分析证明应当可以追溯到生产者以及发放分析证明的相应组织的联系方式。
FDA的缺陷报告_483
文件修订
➢某文件，第一修订版，1994年年1月10 日批准。
➢另一文件，第一修订版，1998年年3月 23日批准。
➢甚至，审查某SOP发现其描述的设备在 两年前就已停用，附件“C”和“D”不再 用于文件记录，并已被另一个未在SOP 中说明的表格所代替。
4
纠正预防措施
➢没有建立用以调查产品、工艺和质量体 系不符合原因的纠正预防措施规程。
13
偏差与调查(3)
➢原料药的某生产批次的收率仅为57%， 大约低于平均值30%。原因归罪于计 算机系统故障导致初始工艺温度过高。 但企业不能提供进一步的信息证明此 点。这也被列为小偏差，也未进行充 分调查。
14
纠正措施(1)
➢审查某原料药一些效价超标时。发现是 由于制造设备的温度传感器发生故障所 导致，并且温度已超过了临界控制范围。 审查其它偏差报告时又发现，早期的效 价超标发生后，企业也曾采取了一些包 括提高校正传感器校正频率在内的纠正 措施。但检查SOP表明，这些推荐的措 施并没有得到实施，也没有再采取其它 的纠正措施。
➢检查发现许多生产偏差源于操作者错误， 为此对员工进行了再培训。SOP并没有 说明人员再培训情况，也没有再培训的 相关记录。
➢没有任何单个人员的培训记录。
17
仪器校验范围
➢使用pH值4.0，7.0和9.0缓冲液对pH计 进行校对，然而，此pH计却用于测量 pH目标值约为12的物质。
➢用于测试某物质的天平在一个间隔内进 行检验。然而，依照测试方法称重的样 本重量却低于检验临界值。
FDA原料药现场检查 483实例
徐禾丰 2006年一月
目的
➢掌握FDA对原料药现场检查的焦点 ➢了解FDA对原料药曾经发现的问题 ➢对照典型的483，举一反三进行整改
FDA的缺陷报告_483
超标数据调查(4)
➢如果第二份样品不合格，实验室管理人员 才准备一份抄送QC以及QA的OOS报告。
➢SOP没有提出重新检测原始样品。
42
超标数据调查(5)
➢企业对OOS测试结果的调查规程: ➢没有调查的日志、文件或其它记录 ➢年度产品审核不包括对这些调查的审核 ➢SOP中未规定完成OOS调查的时间要求
24
仪器校验(1)
➢QC化学实验室有三个HPLC系统，每年 测试2000份样品。然而，每两年进行一 次校验(由政府机构执行)。
➢没有论证如此经常使用，却不做更频繁 的设备校验。
25
仪器校验(2)
➢一些483报告指出检验证书所提供的资 料不完全。在校验后，企业得不到其它 校验资料，所以无论企业还是外部审计 机构(例如FDA)都不能对仪器校验本身 进行足够的审核。
➢检查发现许多生产偏差源于操作者错误， 为此对员工进行了再培训。SOP并没有 说明人员再培训情况，也没有再培训的 相关记录。
➢没有任何单个人员的培训记录。
17
仪器校验范围
➢使用pH值4.0，7.0和9.0缓冲液对pH计 进行校对，然而，此pH计却用于测量 pH目标值约为12的物质。
➢用于测试某物质的天平在一个间隔内进 行检验。然而，依照测试方法称重的样 本重量却低于检验临界值。
43
超标数据调查(6)
➢现场检查发现了很多OOS的含量结果， 包括某一批的不同样品，也有一个阶段 其它两个批次的样品。有些OOS是由分 析错误引起的，但是其它原因仍然不明。
44
超标数据调查(7)
➢你的书面回复指出：OOS调查会在30 天内结束；实验室新的SOP已经完成； 已对实验室员工进行培训；实验室已招 募新员工。
FDA检查中常见的HPLC系统缺陷及应对措施
FDA检查中常见的HPLC系统缺陷及应对措施一、HPLC系统经常被检查到的缺陷1、HPLC确认没有年度确认计划中没有体现或者没有做确认或者做的项目不全、不合适。
2、HPLC的没有纳入公司的仪器台账中。
3、HPLC的使用、维护没有SOP或者没有使用、维护记录，或者记录填写不合适。
3、HPLC系统色谱数据处理软件的安全性存在问题。
4、没有色谱柱的使用记录。
5、检测时没有做系统适用性试验或者做了但是方法不合适。
6、液相用标准品（对照品）或者工作标准品的管理和使用存在缺陷。
二、逐条分析并采取应对措施1、对于新购买的液相色谱仪，应该有URS（可以和厂家共同完成）；到货后应该进行3Q确认（IQ\OQ\PQ)，如果实际工作中采用的方法和厂家的方法不同，也可以只做IQ和OQ，等制定好检验SOP后再做PQ。
FDA检查员对中国计量官方的检定是不认可的，所以HPLC的3Q确认是必须做和到期后做再确认的。
一般HPLC3Q 确认周期为一年，而HPLC强制检定周期为2年。
2、不管是新的或者是已有的HPLC，必须纳入公司的QC仪器设备管理中。
3、在QC的仪器设备年度确认计划中必须有每台HPLC的确认计划和确认方案。
HPLC的确认方案应该制定的详细合理。
这里确认和检定是完全不同的两个概念，不能混淆，更不能互相代替。
FDA的审计人员是指认可HPLC确认的。
4、HPLC应该有使用SOP、维护SOP，并有相应的使用记录、维护记录。
我们做的差的是没有维护SOP和记录，或者有但是执行和记录不合适。
举个例子，如果你的HPLC的某一部件进行了更换，应该记录更换的详细操作过程，而不是只填写“已更换"。
如果更换了关键部件，还要做变更管理，甚至做HPLC的确认。
至于哪些是关键部件，是按照风险评估出来的。
5、HPLC的权限管理：使用的计算机应该设有开机密码的，屏幕保护也建议设密码。
国产HPLC使用的色谱软件有使用权限管理的非常少，所以无法设定化验员和QC主管的权限，这样HPLC的参数设置和图谱就存在被误删或者更改的风险。
FDA检查常见缺陷汇总
FDA 的API 检查质量体系观察有关产品质量审查的483观测表包括：无产品质量回顾的标准操作规程（质量体系观察质量体系观察xxx含量质量体系观察很多企业的书写的标准操作规程（SOPs）未定期检查并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合质量体系观察以下内容选自某警告信：没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系观察反映批生产记录主文件中变化的改变质量体系观察软件变化控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文质量体系观察没有对生产和质量控制人员用于文质量体系观察的工艺验证报告对两种特定杂质质量体系观察一天两次的设备读取记录与批记录中的数据对比。
在几次对比同质量体系观察审查员对某一批次的关键反应步时，批记录却显示，尽管整个下文引自警告信存在缺陷。
例如，由年初至今，记录在案质量体系观察某生产批次最后没有得到晶体成品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。
未经验证的方法备用来强制结晶。
此批次续某生产批次的产率仅为57%质量体系观察的一些效价超标时发现此“oos”是由于某生产设备的温度传感器发生故障所导致，并且温度已超过了临界控制范围。
审查其质量体系观察纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调查或出具偏差报告。
检测结果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。
例如，由于缺质量体系观察SOP XX-Y）并没涉及针对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记实验室观察和9.0的缓冲液对某计却被用的某物质。
实验室观察的远红外鉴别测试将USP光谱相比较。
这些光谱并不等同，事实上它们之间实验室观察在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测试的质量控制测试数据的电子或书面体系方如果数据可以改变，实验室观察企业没有采用诸如预先编号的表单体系，这种表单由负责质量监督的人员实验室观察和微生物实验室发现分析员采用散在表单记录原始数据，他们有大量的空白表单实验室观察HPLC系统时发现对于实验室观察现场检查有时会在计算机中发现一实验室观察化学实验室有三个HPLC系实验室观察（现场观察记录）指实验室观察实验室观察含量方法测试时并非每次进行实验室观察稳定性测试实验室观察没有相关的强制降解研究数据证明检测实验室观察另外，没有样品制备，样品压力处理或实验室观察相关化合物的检测，检测的色谱操作时间应是倍。
FDA对数据完整性检查发现的主要缺陷
FDA对数据完整性检查发现的主要缺陷近年来，FDA在进行cGMP检查时发现涉及数据完整性的违规越来越多，数据完整性是保证药品安全性、有效性的重要组成部分，同时也是FDA保障公众健康的重要组成部分。
在联邦法规中涉及数据完整性的条款主要有：①要求数据被完好保存以防丢失。
（21CFR 212.110(b)）②要求确保备份数据完整准确，防止数据被篡改、不慎删除或丢失。
（21CFR211.68（b））③要求某些活动在执行时应即时记录，并且实验室控制应该是科学合理的。
（21CFR211.100和21CFR211.160）④要求保留原始记录、真实副本或者原始记录的准确复制。
（21CFR211.180）⑤要求记录所有执行的检验、所有检验的完整信息及数据。
（21CFR211.188、21CFR211.194和21CFR 212.60（g））FDA对数据完整性检查发现以下缺陷类型：一、审计追踪功能关闭1.什么是审计追踪？审计追踪是一种安全的、由计算机生成的、有时间标识的电子记录，可重建电子记录的生成、修改或删除的整个过程。
记录关于谁、什么、何时、为什么的时序表。
2.主要相关缺陷①在红外光谱仪中的原始数据被篡改或删除；②未进行访问控制；③未在红外光谱仪中进行动态的审计追踪；④篡改文件名称。
3.警告信举例2015年12月FDA基于对浙江HZ制药公司原料药现场检查发出警告信，其中违规行为包括FDA审查其HPLC电子记录，发现该企业审计追踪功能并没有激活，而工厂的检验员却在当日进样80次来进行含量测定和杂质检验，FDA将此违规行为列入警告信中。
二、未审查审计追踪警告信举例2016年1月29日，FDA向Ipca Laboratories发出警告信，其中违规行为包括该企业质量部门未审查其原始电子记录，以至于质量部门不能发现文件被改写、删除或覆盖，FDA将此违规行为列入警告信中。
三、未设置管理员权限1.如何限制计算机系统的访问权限？采用适当的控制措施，保证只有经过授权的人才能修改计算机化的生产和检验记录（MPCRs）、录入实验的记录数据以及其他记录。
应对FDA检查经验分享
应对FDA检查经验分享一、FDA检查简介1）FDA及中国办简介2）FDA检查的法规依据3）检查时间及人员安排4）检查的相关文件介绍二、FDA检察官的特点1）检察官的三大人格类型2）检察官的检查思路3）线索调查法三、FDA近期缺陷统计及检查热点1）近五年药企检查的缺陷统计2）数据完整性热点的背景3）数据完整性的法规依据4）数据完整性的常见缺陷5）数据完整性的整改思路四、如何应对FDA检查1）确定检查的范围和目的2）调查检察官背景和特点3）检查前的准备事项4）如何开展模拟审核（自查）5）与检察官交流的正确方式6）如何主动引导检查重心7）如何规避严重缺陷8）接待的注意事项五、缺陷的回复与整改1）回复的紧迫性2）成立改善小组3）彻底分析原因4）措施一一对应5）措施必须有效六、质量大势探讨1）中国特色的质量文化2）质量法规人才的困境3）低成本合规是否可行4）监管风暴还能吹多久一、FDA检查简介1）FDA及其驻华办公室简介全称：U.S. Food and Drug Administration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.Department of Health and Human Services (HHS)美国卫生与人类服务部职能：FDA为美国食品药品监督管理局，隶属于HHS美国人类与健康服务部。
FDA的历史沿革机构组成FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA首个海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。
目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。
古丽Leigh Verbois博士为主任，著名的杀手级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith 为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。
审核几率据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。
对药企而言，注册企业约为800家。
而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
FDA认证现场检查总结(QA)
到了仓库记录温湿度的时间，检察官跟随库管员 记录温湿度。介绍了标签库，成品库盛放的东西。
仓库共有多少块温湿度监控器。11个。
第13页，共52页。
仓库检查
如果库管员发现温湿度超出预定标准，库管员会怎么办？ 通知ＱＡ。
如果空调坏了，应该怎么办？通知仓库设备员，和厂家 联系维修。
规定温湿度超出范围多长时间，就会影响产品的质量？ 一个星期。
如：生产车间、采购部门、动力车间、仓库均承 担着不同的质量职责，这是FDA非常关注的方面。
第33页，共52页。
质量部门职责
A、确保已经对重大的偏差进行了调查并已解决； B、批准可能影响到中间体或成品质量的变更； C、确保调查并解决质量问题的投诉； D、确保用有效的体系来维修和校验关键设备。
第34页，共52页。
生产部门职责
A、按照已批准的生产规程组织生产； B、确保所有的偏差都已报告、评价，对关键的偏差
已做了调查并记录结论；
C、确保生产设施的清洁，必要时要消毒；审核所 有的批生产记录确保其填写完整、有签名；
第35页，共52页。
生产部门职责
D、确保进行必要的校验，并有记录； E、确保对厂房和设备进行保养，并有记录；
3 在仓库缓冲除尘后，下面进行哪些工作？库管员介 绍了具体的工作流程
4 粘鼠板的用途？用于控制老鼠。
5 粘鼠板是否黏住过老鼠？从来没有。
FDA实验室审计常见缺陷及实验室超标事件(OOS)调查
FDA实验室审计常见缺陷及实验室超标事件(OOS)调查本文转自制药业一、FDA在新药申报现场审计及其他GMP审计中，发现的主要实验室控制缺陷1、没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。
2、没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。
新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。
3、建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。
一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。
另一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。
4、没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。
如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。
5、对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。
典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。
6、在不合格批调查方面，对预料之外的偏差/ 某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。
即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。
如果结果超标了，就要确定它的根本原因。
这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。
7、药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。
二、实验室检验超标事件( OOS)调查程序虽然FDA 一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。
FDA对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
185条检查缺陷汇总分析2016-11-2 23:35 来自: 北重楼发布者: 绿茶.2016年10月28日宁夏回族自治区食品药品监督管理局发布了——《宁夏回族自治区药品生产、特殊管理药品监督检查信息通告（2016年第3期）》，本次通告涉及需要整改的有23家企业，共涉及的缺陷有185条，涉及的检查形式有专项检查、GMP认证检查、GMP跟踪检查、日常监督检查、药品生产许可检查等。
本次检查涉及电子数据完整性的缺陷不少，涉及权限管理、数据选择性和随意删除等，这些缺陷也印证了部分企业未对计算机化系统附录进行培训的缺陷，对于计算机化系统的重要性尚未重视，涉及的电子数据完整性缺陷如下：1、化验室高效液相色谱仪( YQ-YF-003)所用计算机系统未按照《计算机化系统管理规程（BG-SMP-014-1）进行系统权限和密码管理。
（计算机化系统附录第十四条）2、高效液相色谱仪（岛津LC-16设备编号031）计算机日志中显示2016年3月22日至24日进行了白芍( 160310011503)的检验，但数据文件包中仅存有2016年3月24日的进样数据。
（第一百六十三条）3、高效液相色谱仪、气相色谱仪与原予吸收光谱仪的计算机均未采取权限管理。
（计算机化系统附录第十四条）4、企业未对生产质量管理过程中涉及的计算机化系统建立清单：（计算机化系统附录第七条）5、实验室检验用计算机无审计追踪功能，检验人员对实验室原子吸收、高效液相工作站时间进行人为修改。
（第一百六十三条）6、公司未制订计算机化管理规程（计算机化系统附录第五条）7、检验人员对色谱工作站的时间进行修改，对检验数据根据计算需要进行挑选和删除：玄麦甘桔颗粒（批号51132）进行了部分检验数据的删除。
（第二百二十三条）8、蒸馏水计算机化系统的记录仪于8月30日修改系统时间，未经书面批准并记录修改数据的理由；化验室高效液相色谱仪（S61E14-036）计算机回收站有三个删除的数据文件夹（盐酸帕洛诺司琼注射液对应异构体，批号：1608081），无记录；（计算机附录九、十六条）9、实验室高效液相色谱仪(S3402004)工作站中，有删除的对乙酰氨基酚的检验数据，无相应记录。
（计算机化系统第十六条）此外本次检查中涉及工艺一致性的问题有宁夏金维制药股份有限公司因工艺规程中提取工序中解析液由0. 96g/l丙酮溶液变更为8-12%的氨水，提纯工序中用氧化铝柱脱色解析变更为900柱（阴离子交换树脂）、1180柱、1600柱（大孔吸附树脂解析）未启动主要变更处理程序，未经药监部门批准即实施被列入主要缺陷；这或许说明工艺核查虽然还未开展，但是已经成为继数据可靠性后的又一检查利器。
附185条缺陷：宁夏康亚药业有限公司药品生产许可检查缺陷：1．成品库温度监控系统计算机未分级管理；库管人员处理温湿度超限报警无记录；2．原料库中已合格入库的对苯二酚（批号201606043）无取样证；3．危化品库中浓硫酸桶无产品标签；4．精制离心间内三足离心机设备状态卡标识为“已清洁”，但排液缓冲池内有残留液体；三足离心机排液缓冲池设计不合理无法排净残留液体。
GMP认证检查一般缺陷：8项1．新入职员工丁波未按照《员工健康检查及健康档案管理规程》的要求建立员工健康档案。
（第三十一条）2．独一味干浸膏存储区温湿度检测设备报警，企业未采取任何处理措施。
（第五十八条）3．车间纯化水制水间内，中间水储罐出水管路应用快接法兰连接，卡扣缺失使用胶带固定，内无垫片，无法保证管路连接的紧密性。
（第九十八条）4．FZG-48盘低温真空干燥箱验证方案中，设计验证温度为80℃，验证报告中，负载试验检测结果（批号：20151204），验证温度为70℃。
（第一百四十八条）5．真空干燥工序，水分测定的取样未建立操作规程。
（第一百七十条）6．三批验证批( 20151202、20151203、20151204)批生产记录显示：双效浓缩器的真空度超出工艺控制范围，企业未采取相应措施。
（第一百七十五条）7．干燥工序中不锈钢物料托盘使用钢丝球进行清洁，易脱屑导致残留。
（第一百九十七条）8．独一味干浸膏工艺规程中干燥工序未制定干燥时间。
（附录第二十四条）GMP跟踪检查：1．企业制定的2016年年度培训计划未包含《计算机化系统》附录的培训；（第二十七条）2．滴眼剂车间配液间内，注射用水管道隔膜阀下端通过快接卡口接有约60厘米长的延伸管，无清洁记录；（第九十八条）3．企业外包材间存有三批羟苯磺酸钙胶囊(1160404、1 160501、1151205)等待更换包装；（第一百零八条）4．滴眼剂车间一般区中转站内存放有待灯检、待包装的七个品种，以塑料桶盛装码放，各桶上无清晰醒目标志，品种间无有效隔离：（第一百三十一条）5．滴眼剂配液间内的热风循环烘箱( SB-SC7-002)与配液过滤系统(SB-SC7-006)未及时填写设备使用日志；（第一百五十九条）6．企业未按照《供应商评估和批准管理规程》(SC-SMP-005-4)对河北华晨制药有限公司（A级物料供应商）进行现场审计；（第二百六十四条）7. 2015年产品质量回顾分析中，注射用水总有机碳统计的数据与趋势图不对应，独一味咀嚼片(112032)木犀草素的测定数据与趋势图不对应；（第二百六十六条）8．化验室高效液相色谱仪( YQ-YF-003)所用计算机系统未按照《计算机化系统管理规程》（BG-SMP-014-1）进行系统权限和密码管理。
（计算机化系统附录第十四条）日常检查：个别原料供货企业资质中，2016年质量保证协议书未加盖康亚药业公司原印章。
宁夏金维制药股份有限公司GMP认证检查主要缺陷：1项1．工艺规程中提取工序中解析液由0.96g/l丙酮溶液变更为8-12%的氨水，提纯工序中用氧化铝柱脱色解析变更为900柱（阴离子交换树脂）、1180柱、1600柱（大孔吸附树脂解析）未启动主要变更处理程序，未经药监部门批准即实施。
（第二百四十条）一般缺陷：19项1．腺苷钴胺批号为PC20160101、PC20160102有关物质检查项未按质量标准规定检验，如样品保留时间未达到标准规定的三倍，并未附空白溶剂的色谱图：（第十二条）2．企业制定的年度培训计划未涵盖岗位职责，未对培训效果有效评估；（第二十七条）3．洁净区洁具清洗间无地漏，称量分装间设有地漏，且有存水；（第三十八条）4．洁净区缓冲间与女一更间的压差计无法归零，显示负压，压差实际显示为3Pa;（第四十八条）5．中间体化验室高效液相色谱仪未放置在专门的仪器室，且与多种化学试剂在同一房间混放；（第六十五条）6．空调和制水设备为A类仪器设备，但未纳入年度维护保养计划；（第八十条）7．制水岗位人员未按规定对纯化水储罐进行清洁消毒；（第八十四条）8．制水车间阴阳离子交换器（设备编号102-007-D1）排污管阀门前端（近交换器）管路破损，使用橡胶进行缠绕止漏，易引起微生物滋生。
（第九十九条）9．企业《原辅料、包材有效期或复验期控制程序》规定物料复验期不得超出有效期。
原料库白砂糖( Y1605022)外包装袋标示生产日期2014年11月24日，保质期18个月，企业物料货位状态卡显示此批物料2016年5月5日入库、取样检验，2016年5月7日放行，复验期为2018年5月4日，物料复验期超出效期。
（第一百零三条）10.存放在洁净区中转站的腺苷钻胺（批号PC20160103、PC20160102）临时标签未标明复验期与有效期：（第一百一十二条）11.结晶罐清洁方法验证方案（JVT-SMP-YF-WS-038-1/0）规定由审核人对验证人员进行培训，实际由批准人实施；未明确培训内容；岗位工艺员对培训效果进行评估；未按规定发放验证证书；101车间生产用压缩空气系统验证报告（JVT-SOP-YB-CS-003-1/0）中未明确压缩空气的检测周期：（第一百四十八条）12.发酵、提取、提纯的岗位SOP未在岗位：（第一百五十六条）13.无压缩空气检测数据，无反渗透膜清洗更换记录；（第一百五十九条）14.批生产记录内容不全，无相关操作工艺参数、控制范围及设备编号；（第一百七十五条）15.设备清洁状态标识卡无清洁人员、清洁日期及有效期等内容；（第一百九十九条）16.成品请验单／取样操作指令／记录（记录编号：JVT-J-ZL-PJ-158-2/0）中未规定腺苷钴胺的取样量：《取样控制程序》规定物料、中间体和成品由QC进行取样，但实际操作中提纯浓缩后中间体和成品的取样工作由岗位工作人员完成。
（第二百二十二条）17．腺苷钻胺批号为PC20160101、PC20160102、PC20160103三批产品批检验记录中微生物限度检测使用的培养基未标明来源：（第二百二十三条）18.工艺规程中提纯浓缩工序只设定了浓缩温度范围，未设定工序完成关键制点（范围）；清场控制程序( JVT-SMP-CX-SC-006-2/0)未明确更换品种时的清洁要求；（原料药附录第二十七条）19．腺苷钴胺、维生素B12等品种生产所用丙酮溶液，经回收后在不同品种工艺步骤中重新使用，未验证是否对产品产生不利影响。
（原料药附录第三十八条）宁夏乌玛天启中药饮片有限公司1. 煅制间内，地面未采取防高温措施，未采取摊晾设施；2. 拣选间除尘设施与拣选台偏小；3. 炒药机除烟尘水箱排水口安装位置不便于操作；4. 中转间与工器具存放间面积偏小；5. 未设置辅料暂存间；6. 标签打印未实施受控管理；7. 内包间面积偏小，不能防止不同品种、规格包装时发生混淆；8. 化验室天平间未采取温度控制措施；9. 微波消解仪未采取通风措施；10. 原子吸收分光光度计与高效液相色谱仪未采取有效隔离；11. 未制订验证主计划。
宁夏协力厚中药有限公司一般缺陷：15项l、企业对验收岗位人员培训和实际工作能力未进行有效的评估。
（第二十七条）2、企业未设置原辅料接收区及成品发货区。
（第六十条）3、原辅料库房待验区标识不明显，外包材库不合格区未进行有效隔离。
（第六十一条）4、天平间无温度控制设备。
（第六十五条）5、实验室内气瓶均未采取固定措施放置。
（第八十六条）6、辅料库内的黄酒(20151110)无生产厂家标识。
（第一百一十二条）7、验证总计划( XLH-SMP/VL006)中对新分析方法的确认项目和分析方法管理程序( XLH-SMP(VL002)的规定不一致。
（第一百五十三条）8、玻璃仪器校验记录出现计算错误后，未进行相应的调查与记录即重新填写，未保留原始记录。
（第一百六十一条）9、高效液相色谱仪（岛津LC-16设备编号031）计算机日志中显示2016年3月22日至24日进行了白芍( 160310011503)的检验，但数据文件包中仅存有2016年3月24日的进样数据。