《脊髓性肌萎缩的发病机制及治疗方法》-孙致远

The Journal of Neuroscience, June 10, 2015 • 35(23):8691– 8700 •8691《神经科学杂志》,2015年6月10日•35(23):8691 - 8700×8691Disease Focus疾病的关注（部位疾病）Editor’s Note: Disease Focus articles provide brief overviews of a neural disease or syndrome, emphasizing potential links to basic neural m echanisms. T hey a re p resented i n t he h ope o f h elping r esearchers i dentify c linical i mplications o f t heir r esearch. F or m ore information, see /misc/ifa_minireviews.dtl.编者按:部位疾病的文章提供神经疾病或综合征的简要概述,强调潜在联系的基本神经机制。

他们希望能帮助相关研究人员认识到此项研究的临床价值。

有关更多信息,请参见h t t p://w w w.j n e u r o s c i.o r g/m i s c/i f a_m i n i r e v i e w s.d t l。

Disease Mechanisms and Therapeutic Approaches in Spinal Muscular Atrophy脊髓性肌肉萎缩症的治疗方法和发病机制校译：孙致远Sarah Tisdale1,2 and Livio Pellizzoni1,21Center for Motor Neuron Biology and Disease and 2Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University, New York, New York 10032运动神经元生物学疾病病理学和细胞生物学中心,哥伦比亚大学,纽约,纽约10032运动神经元疾病就是神经系统发生失常。

其主要特点是脊髓的运动神经元发生变性、骨骼肌的萎缩和衰弱，这些运动功能的障碍常常是致命的。

脊髓性肌萎缩(SMA)是一种严重并且高发病率的常染色体隐形遗传的运动神经元疾病，也是导致婴儿死亡最常见的遗传性疾病。

SMA是由运动神经元存活基因1(SMN1)的基因突变和运动神经元存活基因2（SMN2）多保留了一个亚等位旁系同源基因导致的。

早期的研究建立了一个功能缺失的疾病机制，该机制涉及SMN的很多不足并且建议SMN作为一个可能的治疗方法。

近年来在SMA动物模型上SMN基因对核糖核酸加工中的关键作用的试验，大大增强了我们对于该病的细胞以及分子基础方面的了解。

SMA正成为一种RNA（核糖核酸）疾病不限于运动神经元细胞，甚至涉及到可能运动电传导的功能失常包含的多种亚神经元以及另外的细胞种类。

SMA研究进展也导致一些可能有效治疗的发展，比如证明对临床试验中SMA的动物模型是有效的治疗。

这些动物替代试验对于这仍然无法治愈的神经退行性疾病的治疗提供前所未有的希望。

Received J an. 30, 2015; r evised A pril 29, 2015; a ccepted M ay 5, 2015.The authors declare no competing financial interests.Correspondence should be addressed to Livio Pellizzoni, Center for Motor Neuron Biology and Disease, Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University, Physicians and Surgeons Building, Room5-421, 630 West 168th Street, New York, NY 10032. E-mail:********************.edu.DOI:10.1523/JNEUROSCI.0417-15.2015Copyright ©2015 t he a uthors 0270-6474/15/358691-10$15.00/0收到2015年1月30日,修改后的4月29日,2015;接受5月5日,2015。

作者声明没有交叉的经济利益。

信件应该写给Livio Pellizzoni中心运动神经元生物学和疾病,病理和细胞生物学,哥伦比亚大学内科医生和外科医生,5 - 421房间,630西168街,纽约10032。

电子邮件:********************.edu。

DOI:10.1523 / jneurosci.0417 - 15.2015版权©2015作者0270 - 6474/15/358691 - 10美元的15.00/0Introduction 引言人类所必须的一些行为例如吞咽，呼吸,运动都依赖于精准的运行控制。

在复杂的神经网中，运动神经元协调活动对于运动系统功能是至关重要的。

破坏了神经网会导致对人的致命疾病如脊髓性肌萎缩(SMA)和脊髓侧索硬化性肌萎缩性症(ALS)，它们分别是婴儿期以及成人期两种最常见的运动神经元疾病。

不断有证据将这些疾病和核糖核酸加工基因联系在一起，但这并不代表着解决它是治疗SMA或ALS的有效方式。

社会及个人基金会和病患拥护的组织支持了学术和产业研究者们的努力，这些努力在SMA领域取得了巨大的科学进步。

在这里，我们讨论对于SMA的分子和细胞的基本原理以及备选疗法的发展，旨在不久的将来减轻破坏性运动失常的造成的后果。

Clinical features of SMA SMA的临床表现2 • J. Neurosci., June 10, 2015 • 35(23):8691– 8700 Tisdale and Pellizzoni Spinal Muscular Atrophy SMA 是一种主要影响儿童的遗传性神经肌肉疾病。

它是婴儿死亡的主要遗传原因, 并且是继囊性纤维化病之后第二大最常见的常染色体隐形基因缺陷疾病（Lunn and Wang, 2008)。

每6000到10000个新生儿中就有一个受此疾病的影响，并且50个人中就会有1个携带者。

SMA 会导致脊髓前角细胞的α运动神经元发生退化和损失，导致肌无力，更严重的结局就是呼吸衰竭和死亡 (Crawford and Pardo, 1996).。

近心端肌肉更容易受疾病的影响。

比如较之下肢的肌肉，上肢就更容易受影响。

SMA 特异性易损性会导致运动神经元特有的症状，表明包含肋间，中轴肌以及横膈膜相对狭窄，这就导致了特有的钟状胸和反常呼吸。

根据发病年龄和疾病的严重程度对SMA 曾做过广泛的临床试验，并且根据发病年龄和已获得的最高的运动技能时间表被分类为几个不同的类型(Munsat and Davies, 1992)。

患有严重的I 型,也是最常见形式的SMA 患者,表现为：出生后不久(< 6个月大的时候)，无法坐起来,并且无法活过两岁。

患有中等程度(II 型)的患者，该疾病影响在孩子18个月之前,他们可以笔直地坐着,但无法站起来。

较轻度的疾病(III 型)2岁后可以自己独立站立并且可以有一般人的寿命那么长。

SMA 其他的形式在最严重的两个极端中都已被识别出来： SMA 0型是疾病的产前形式，无论是在子宫内或者出生后几个月都是同样致命的(MacLeod et al., 1999)，IV 型是SMA 的成人年形式，有轻微的肌无力不过能活到一般人的寿命 (Lunn and Wang, 2008)。

所有的SMA 患者，临床和电生理学研究与神经性失常是一致的。

在这种失常中，疾病症状出现以后，运动单位的缺失和快速功能减退也会很快出现，接着会有一段平台期，在平台期中，肌肉的力量会保持稳定。

(Crawford and Pardo, 1996; Ian- naccone et al., 2000; Swoboda et al., 2005)。

较平和但不严重的SMA 的形式可能是一些肌肉力量的保存和并行轴突生长以及肌纤维再生有联系，这是由大量运动单位和肌群纤维所体现出来的(Crawford and Pardo, 1996).。

SMA 的治疗只限于症状和支持性治疗。

Molecular genetics of SMA SMA 的分子遗传学虽然还没有有效的治疗方法可用于SMA 患者。

自从研究发现SMA 是由纯合子缺失或是SMN1（一种编码了SMN 蛋白质的基因）突变导致的，疾病的分子遗传学已经在二十年来被研究的很透彻了(Lefebvre et al., 1995)。

由于染色体（5q ）大量的反向复制，人类基因组包含两个SMN-译码基因,SMN1 SMN2。

尽管这两个基因是几乎相同的,SMN2的外显子7 中单个的C 组转移到T 组打乱了一个外显子拼接，并且创造出一个外显子拼接(Cartegni and Krainer, 2002; Kashima and Manley, 2003)。

结果，单个基底重新定向了可变剪接，然后外显子7被排除大多数的SMN2外(Lorson et al.,1999; Monani et al., 1999)。

外显子7-排除 mRNA(SMN 。

17)编码一个缩短了的SMN 蛋白质，该蛋白质迅速分级(Lorson and Androphy, 2000; Cho and Dreyfuss, 2010)。

然而，一小部分来自SMN2的改版包括第7外显子和编码了功能完整的SMN 。

在SMA 的情况下，其中SMN1突变或被消除提供了足够多的SMN 以防止破坏性，但还不足以完全弥补SMN1的损失，导致运动神经元疾病重要的是,由于5 q 染色体复制内在的不稳定性，大量 SMN2的副本中出现在人类基因组并且SMN2复制数目与疾病严重程度呈负相关(McAndrew et al., 1997; Wirth et al., 2006)。

在一个SMN2疾病修饰能力的极端例子中，缺乏纯合子SMN1的个体已被识别出，这些由于复制了5个SMN2而缺乏SMA 症状(Prior et al., 2004)。

进一步来说， 包含了单核苷酸的SMN2的变异体提高了外显子7内含物的有效率，这些变异体能够在有轻微显性的SMA 患者中被识别出，尽管只携带SMN2的两种副本(Prior et al., 2009; Vezain et al., 2010)。