组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例-索拉非尼

索拉非尼的发现

1995 年， Bayer 公司和 Onyx 公司合作，开始 Raf-1 激酶抑 制剂的发现。

通过200000个化合物的高通量筛选（HTS），发现一个活 性微弱的3-噻吩基脲（1）。
索拉非尼的发现

系统的变换取代基和环系统（传统药物化学方法），结 果发现3-噻吩基脲（1）的苯环对位引入一个甲基，可Baidu Nhomakorabea 提高活性10倍。
索拉非尼的发现

继续传统药物化学研究，未发现IC50低于1 μM的化合物。 于是，利用组合化学的平行合成技术，基于先导化合物 （1），设计一个大约1000个双芳基脲的小分子化合物库。

目的： 研究3-噻吩基脲化合物的构效关系

改善对Raf-1激酶的抑制活性。
索拉非尼的发现

通过组合库的高通量筛选（HTS）发现了一个对Raf-1激酶 IC50为1.1 μM的3-氨基异噁唑脲化合物（3）。
索拉非尼的发现和发展

索拉非尼（Sorafenib） 双芳基脲类化合物 第一个口服有效激酶RAF抑制剂
索拉非尼的发现和发展

索拉非尼（Sorafenib）三个水平的临床前评价 第一个水平：激酶抑制作用（体外生化试验）
索拉非尼与激酶的相互作用
Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc…
索拉非尼
索拉非尼的体外抑制活性
索拉非尼：靶向于细胞增殖
By inhibiting Raf which is: •Central •downstream of Ras
Inhibit tumor growth
实体肿瘤
索拉非尼：靶向细胞增殖和血管生成
索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂
谢谢
索拉非尼的发现

将3-氨基异噁唑脲化合物（3）尾端的苯基换为3-吡啶环，
这个化合物（4）对Raf-1激酶IC50为0.23 μM。

脂溶性降低，水溶性提高，体外对HCT116肿瘤细胞活性 增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。

HCT116移植动物模型口服给予（4）有效。
索拉非尼的发现

尽管噻吩环对抑制 Raf-1激酶是必须的，但是用苯环替换 噻吩环成为双芳基脲，则有更好的耐受性。最后发现索 拉非尼（sorafinib，5），被FDA批准治疗肾癌。
组合化学、高通量筛选与合理药 物设计结合的经典范例
索拉非尼的发现
最初药物靶点：Raf激酶
PDGF Ser/Thr Kinase PDGFR VEGF VEGFR
Ras
EGF EGFR
2 major isoforms: B-Raf C-Raf or Raf1
Voie MAPK
MEK
Raf
ERK
2
expression of upstream growth factor or/ and their RTKs renal cell carcinoma (RCC) 50% hepatocellular carcinoma (HCC) 100%