组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例-索拉非尼
suolafeinidefaxian
REVIEWS索拉非尼的发现和研制：治疗肿瘤的多激酶抑制剂Scott Wilhelm, Christopher Carter, Mark Lynch, Timothy Lowinger, Jacques Dumas,Roger A. Smith, Brian Schwartz, Ronit Simantov and Susan KelleyNature Review Drug Discovery, 2006, Vol 5:835-844摘要：自二十世纪八十年代的分子生物学革命以来，对肿瘤病因学认识的大大提高，推动了特异性抑制肿瘤信号通道的靶向治疗的发现和发展。
过去十年，快速、高流量筛选技术的采用和精炼对这种靶向治疗的发现和发展过程起了极大的促进作用。
在此，我们将描述索拉非尼（最初被命名为BAY 43-9006）的发现和持续发展情况。
它是第一个可靶向作用于Raf激酶并同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统的口服多激酶抑制剂。
索拉非尼（多吉美，拜耳制药）的发现全过程- 从前驱化合物的最初筛选至2005年12月通过FDA批准用于晚期肾细胞癌的治疗- 仅用11年全部完成，并在第一项Ⅰ期临床试验开始后5年获得上市批准。
Department of Cancer Research, Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven, Connecticut 06516, USA. Correspondence to S.W. e-mail:scott.wilhelm.b@ doi:10.1038/nrd2130在二十世纪，肿瘤治疗的主要方法是手术、放疗和化疗。
然而，手术治疗晚期转移(Metastasis)肿瘤并不能达到治愈，放疗及化疗亦因其严重的副反应且缺乏辨别正常组织与肿瘤细胞的能力而受限。
此外，这些治疗方法对于固有抵抗放疗化疗的实体瘤-最常见的恶性肿瘤-的疗效有限。
二十世纪的多数时间内，因对促进肿瘤发生的分子机制缺乏了解，药物研发计划主要集中在新的细胞毒化疗药物的开发上。
抗肿瘤药物索拉非尼衍生物的设计、合成、生物活性及构效关系研究
总之，喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究为开发新型抗肿瘤药物提 供了新的思路。通过改进喜树碱的结构，可以进一步提高其水溶性、降低毒副作 用并增强抗肿瘤活性，从而为临床治疗肿瘤提供更多有效的药物选择。然而，仍 需进一步研究以优化喜树碱衍生物的合成工艺和阐明其作用机制，以便为临床应 用提供更可靠的科学依据。
然而，目前对于骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱及其衍生物的合成、生物活性和构 效关系的研究仍然存在不足。首先，在合成方面，尽管已有多种合成路线，但这 些路线的效率有待进一步提高。其次，在生物活性方面，尽管已发现多种生物活 性，但对于其作用机制和体内过程仍需深入研究。最后，在构效关系方面，尽管 已初步探明活性与结构的关系，但这种关系的精细细节仍需深入研究。
3、药代动力学研究
采用静脉注射给药方式，在不同时间点测定血液中人参皂苷元氨基酸酯衍生 物的浓度，计算其药代动力学参数。
结果与讨论
抗肿瘤活性测定结果
实验结果表明，人参皂苷元氨基酸酯衍生物对多种肿瘤细胞具有明显的生长 抑制作用，且作用浓度与时间成正相关。在相同浓度下，该衍生物对不同肿瘤细 胞的抑制作用具有一定的差异。
药代动力学研究结果
人参皂苷元氨基酸酯衍生物的药代动力学参数包括t1/2β=1.5±0.3h， MRT=3.2±0.5h，Vd=30±5mL/kg，CL=4±1mL/（h·kg），等。结果表明，该衍 生物在体内的消除较快，半衰期较短，但其分布广泛，清除率较低。此外，该衍 生物在体内的吸收和分布过程符合药代动力学规律。
这些发现不仅丰富了我们对骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱及其衍生物的理解，也 为新型药物的设计和开发提供了新的思路。
然而，本研究也存在一定的限制。例如，本研究主要了实验室条件下的生物 活性和构效关系，尚未对体内过程和临床效果进行深入研究。未来研究可以进一 步拓展到动物实验和临床试验等领域，为药物研发提供更为可靠的数据。另外， 本研究合成的衍生物种类有限，未来研究可以探索更多种类的衍生物，以发现具 有更高活性的化合物。
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。
2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。
临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。
本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。
【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。
2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。
1 药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。
化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。
2 性状甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好，不吸水。
在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。
索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。
图1 索拉非尼化学结构3 药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。
索拉菲尼中文说明书
【药物名】sorafenib（索拉菲尼）【商品名】NEXAVAR【美国上市时间】2005, 优先审评，孤儿药物【类别】小分子【靶点】多靶点【分子结构】分子式：C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S分子质量：637.0 g/mol【生产公司】拜耳药业【购买地】美国【剂型和规格】口服片剂，200 mg/片【适应症和用途】多吉美是一种激酶抑制剂适用于治疗（1）不可切除的肝细胞癌（2）晚期肾细胞癌【本质】多吉美，一种激酶抑制剂，是索拉非尼的甲苯磺酸盐。
索拉非尼甲苯磺酸盐是一种白色至黄或棕色固体有分子式C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S和一个分子量637.0 g/mole。
索拉非尼甲苯磺酸盐特别不溶于水性介质，轻微溶于乙醇和溶于PEG 400。
各红，圆形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸盐(274 mg)等同于200 mg索拉非尼和以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，羟丙甲纤维素, 十二烷基硫酸钠, 硬脂酸镁, 聚乙二醇, 二氧化钛和三氧化二铁。
【作用机理】索拉非尼是一种激酶抑制剂在体外减低肿瘤细胞增殖。
索拉非尼显示抑制多种细胞内(CRAF,BRAF和mutant BRAF)和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR)。
这些激酶的几种被认为涉及肿瘤细胞内信号，血管生成，和凋亡。
在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝细胞癌和肾细胞癌和几种其它人肿瘤异种移植的肿瘤生长和血管生成。
【用法用量】（1）400 mg(2片)口服每天2次无食物。
（2）为处理怀疑不良药物反应可能需要中断治疗和/或减低剂量。
剂量可减低至400 mg每天1次或至400 mg每隔天1次.【储存方法】Venclexta应存储在86°F (30°C)温度以下；在接受治疗的第一个月内，将药片保存在原包装盒内，不要把药片放入别的容器中。
索拉非尼治疗hcc
• 索拉非尼简介 • HCC的概述 • 索拉非尼治疗HCC的临床研究 • 索拉非尼治疗HCC的疗效与副作用 • 索拉非尼治疗HCC的未来展望
01
索拉非尼简介
索拉非尼的化学结构与性质
化学结构
索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激 酶抑制剂，具有复杂的化学结构 ，主要成分为4-tertiarybutyl-N[4-(3-cyanopyridin-2yl)phenyl]-1-(2,4,6-
联合治疗策略的研究
目前的研究热点是将索拉非尼与其他抗癌药物联合使用，以增强疗 效并克服耐药性问题。
临床试验的进展
目前正在进行多项索拉非尼治疗HCC的临床试验，以评估新药的有 效性和安全性。
HCC治疗的新策略与研究方向
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免疫治疗
免疫治疗是当前研究的热点，旨在激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤 细胞。目前已有一些免疫治疗药物在临床试验中显示出对HCC的治疗效 果。
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诊断
HCC的诊断主要依靠影像学检查和病理学诊断。影像学检查 包括超声、CT、MRI等，可发现肝脏占位性病变。病理学诊 断需要通过穿刺活检或手术切除标本进行组织学检查。
03
索拉非尼治疗HCC的临床研究
临床试验设计与方法
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试验目的
评估索拉非尼治疗HCC的疗 效和安全性。
试验设计
随机对照试验，将受试者随机 分为索拉非尼组和对照组，观 察治疗前后肝癌病情变化。
常见的相互作用药物包括抗凝 药、抗血小板药、化疗药物等， 应避免同时使用或调整药物剂 量。
在使用索拉非尼期间，患者应 告知医生正在使用的其他药物， 以便医生根据具体情况给予指 导。
多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的临床应用及评价
作者简介:贺飞,男,硕士,药师Te:l(010)87788428E-m ai:l h efei_57@ #新药述评#多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的临床应用及评价贺飞,樊英,汤致强(中国协和医科大学-中国医学科学院肿瘤医院,北京100021)中图分类号:R97911文献标识码:A文章编号:1001-2494(2007)15-1197-02肾细胞癌占所有肾癌的80%~85%,所有成人恶性肿瘤的3%,肾细胞癌对化、放疗高度抗拒。
在2005年以前, RCC的治疗主要是肾切除术、转移灶切除、白介素2或干扰素A的全身治疗。
2005年12月30日美国FDA批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,这是近10多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药。
索拉非尼是拜耳和ON-YX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。
它是一种新的分子靶向药物,属二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。
分子结构式见图1。
图1索拉非尼的甲苯磺酸盐结构式F i g1Struc t ure of sorafen i b t o sy l a te1药理作用肿瘤的生长有赖于细胞增殖、存活、和新生血管的形成等诸多因素。
肿瘤细胞的增殖是许多信号传导分子包括EGFR、PDG Fs、c-K I T和FLT3使RTK s活化的结果[1-2]。
一种生长因子与其受体结合使其RTK s活化,并且使RAS蛋白由未活化的GDP键构象转化为活化的GTP键构象。
新生血管的形成过程中,诸多生长因子,包括V E G F s、bFGF、PDGF s通过与相应受体结合、活化RTK s来调控对新生血管有着支持作用的血管内皮细胞,淋巴管内皮细胞和平滑肌细胞增殖[3-4]。
索拉非尼抑制肿瘤生长通过两种途径:一方面抑制VEG Fs和PDGF刺激产生的新生血管生成,另一方面抑制RAF/M EK/ERK通路信号传导引起的肿瘤细胞增殖。
多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的临床疗效分析
多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的临床疗效分析原发性肝癌是世界范围内肿瘤发病率排名第六位的常见肿瘤，也是最常见的恶性肿瘤之一。
该病病程隐匿，症状不典型，导致早期诊断困难，并且原发性肝癌对目前常规的治疗方法效果并不理想。
寻找有效的治疗手段成为当前研究领域的重点。
在这种情况下，多西紫杉醇和索拉菲尼的联合治疗方案成为了研究的热点之一。
本文将对该联合治疗方案的临床疗效进行分析。
多西紫杉醇（docetaxel）是一种新型的紫杉醇衍生物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物。
多西紫杉醇能够通过抑制微管的聚合和稳定来阻断肿瘤细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
而索拉菲尼（sorafenib）是一种靶向性的多激酶抑制剂，其通过抑制肿瘤细胞和新生血管的生长来达到治疗作用。
多西紫杉醇和索拉菲尼的联合应用能够同时作用于肿瘤细胞和血管，从而有望取得更好的治疗效果。
临床研究表明，多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的疗效明显优于单药治疗。
多西紫杉醇和索拉菲尼联合应用可以协同抑制肿瘤的生长和扩散。
多西紫杉醇通过影响肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤的增殖；而索拉菲尼则通过靶向抑制肿瘤细胞和新生血管的生长，同时还能够逆转肿瘤对细胞外信号调节通路的异常活化，从而抑制肿瘤的转移和浸润。
多西紫杉醇和索拉菲尼的联合应用也可以减轻药物的不良反应。
由于两种药物的作用机制不同，联合使用可以避免单一药物的过度剂量使用，从而减轻毒副作用对患者造成的伤害。
多西紫杉醇和索拉菲尼的联合应用还能够延长患者的生存期。
研究结果表明，多西紫杉醇和索拉菲尼联合治疗可以显著提高患者的总生存期和无进展生存期，使得患者可以获得更长的生存时间和更好的生存质量。
多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌具有很好的临床应用前景。
多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌也存在一些问题亟待解决。
该联合治疗方案的合理用药方案尚未得到明确的规范。
目前尚没有明确的多西紫杉醇和索拉菲尼联合治疗原发性肝癌的标准用药方案，临床医生往往只能根据个体患者的情况进行个性化治疗，这给临床应用带来了一定的困难。
一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用[发明专利]
![一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/cb73b72bd5bbfd0a78567398.png)
专利名称：一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用专利类型：发明专利
发明人：侯以琳,袁乐洋
申请号：CN201811601951.9
申请日：20151218
公开号：CN109503570A
公开日：
20190322
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用。
该组合物包含一定有效量索拉非尼和GI‑006。
联合用药的剂量仅为单一使用时剂量的五分之一，即对肿瘤株生长的抑制高达90％以上，且显著抑制了这些人源肿瘤周围血管的生成和肿瘤的转移。
相应副作用远低于单一用药。
因此，一定有效量索拉非尼和GI‑006联合用药对肿瘤治疗具有显著疗效，相比于单一用药有显著的协同和增效作用，是一种高效低毒的抗肿瘤药物组合。
申请人：诺言医药科技(上海)有限公司
地址：201200 上海市自贸区芳春路400号1幢3层
国籍：CN
代理机构：武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)
代理人：彭劲松
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索拉非尼的发现和发展
索拉非尼（Sorafenib） 双芳基脲类化合物 第一个口服有效激酶RAF抑制剂
索拉ห้องสมุดไป่ตู้尼的发现和发展
索拉非尼（Sorafenib）三个水平的临床前评价 第一个水平：激酶抑制作用（体外生化试验）
索拉非尼与激酶的相互作用
Raf kinase, PDGFR, VEGFR, c-Kit, RET, etc…
索拉非尼的发现
将3-氨基异噁唑脲化合物（3）尾端的苯基换为3-吡啶环，
这个化合物（4）对Raf-1激酶IC50为0.23 μM。
脂溶性降低，水溶性提高，体外对HCT116肿瘤细胞活性 增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。
HCT116移植动物模型口服给予（4）有效。
索拉非尼的发现
尽管噻吩环对抑制 Raf-1激酶是必须的，但是用苯环替换 噻吩环成为双芳基脲，则有更好的耐受性。最后发现索 拉非尼（sorafinib，5），被FDA批准治疗肾癌。
索拉非尼
索拉非尼的体外抑制活性
索拉非尼：靶向于细胞增殖
By inhibiting Raf which is: •Central •downstream of Ras
Inhibit tumor growth
实体肿瘤
索拉非尼：靶向细胞增殖和血管生成
索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂
谢谢
索拉非尼的发现
继续传统药物化学研究，未发现IC50低于1 μM的化合物。 于是，利用组合化学的平行合成技术，基于先导化合物 （1），设计一个大约1000个双芳基脲的小分子化合物库。
目的： 研究3-噻吩基脲化合物的构效关系
改善对Raf-1激酶的抑制活性。
索拉非尼的发现
通过组合库的高通量筛选（HTS）发现了一个对Raf-1激酶 IC50为1.1 μM的3-氨基异噁唑脲化合物（3）。
索拉非尼的发现
1995 年， Bayer 公司和 Onyx 公司合作，开始 Raf-1 激酶抑 制剂的发现。
通过200000个化合物的高通量筛选（HTS），发现一个活 性微弱的3-噻吩基脲（1）。
索拉非尼的发现
系统的变换取代基和环系统（传统药物化学方法），结 果发现3-噻吩基脲（1）的苯环对位引入一个甲基，可以 提高活性10倍。
组合化学、高通量筛选与合理药 物设计结合的经典范例
索拉非尼的发现
最初药物靶点：Raf激酶
PDGF Ser/Thr Kinase PDGFR VEGF VEGFR
Ras
EGF EGFR
2 major isoforms: B-Raf C-Raf or Raf1
Voie MAPK
MEK
Raf
ERK
2
expression of upstream growth factor or/ and their RTKs renal cell carcinoma (RCC) 50% hepatocellular carcinoma (HCC) 100%