制药工艺课程设计

第一节 概述

依托西布(Etoricoxib)，又名Arcoxia ，MK 0663，化学名为5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基

]-[2,3']-双

吡

啶

；

其

英

文

化

学

名

为

5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-[2,3']-bipyridine.

N

N Me Cl

S

O

O Me

依托西布(Etoricoxib ， 1)

[开发单位] 美国Merck Sharp Dohme

[首次上市时间和国家] 2002年6月， 美国 [性状] 白色固体

[药理作用] 用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox 起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶．主要的cox 的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox 的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-[2,3']-双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。

[适应症] 缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛(包括下腰痛)，缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。

CAS[202409-33-4] C 18H 15ClN 2O 2S Weight :358.5

第二节 合成路线及评价

依托西布的合成方法主要有以下几种：

1．路线一

1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备

Cl

Cl

O 3

N

N

Cl

Cl

60% aq HPF 6,NaOH

N N Cl PF 6

2

将氯乙酰氯50℃时加入DMF 中，将混合物加热到70℃得到透明黄色的溶液。将POCl 3

以5mL/h 的速度加入，保持温度在70℃，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于10℃下1小时内将反应混合物与5N NaOH 同时加入60％六氟磷酸与5N NaOH 的水溶液中将反应瓶用DMF 冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加热到70℃重结晶。冷却到0℃，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2(78%)。

1.2(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N -甲基-N -甲氧基甲酰胺(3)的制备

N

Me

CO 2Me

HNMe(OMe),i-PrMgCl,toluene,95%

N Me

O

N OMe

Me

3

低于-7℃温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O -二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb 酰胺(3)产率将减少到小于0.1％，用甲苯代替THF 有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应有1当量10％的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统——Mg(OAc)2为易溶盐，而(NH 4)MgCl 3为微溶盐。猝灭的pH 值为弱酸性，并避免Mg(OH)2的沉淀用改进的工艺可得到产率>95%质量分数为25％的Weinreb 酰胺溶液。

1.3 1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲硫基)苯基]-乙基酮(4)的制备

N

Me O N OMe

Me +

SMe

MgCl

toluene/THF

O

N Me

SMe

3

4

在镁的甲苯(4L)混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF 溶液，温度低于36℃，将格氏溶液转移至Weinreb 酰胺的甲苯(1.7L)中，保持温度低于-10℃。混合物熟化1h ，然后加入水制乙酸(50wt%)猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯(X2)提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80％的分离产率。Mp.111-113℃。

1.4 1-(6-甲基-3-吡啶基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-乙基酮(5)的制备

O

N Me

SMe

0.1%Na 2WO 4,H 2O 2

MeOH

O

N Me SO 2Me

54

55℃下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na 2WO 4的水溶液。2h 内加入30%aq 的过氧化氢，0.5h 内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率89％。

1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6’ -甲基[2,3’] -双吡啶(1)的制备

O

N Me

SO 2Me

i)t-BuOK,THF

ii) (2)

N

N

Cl O

N

Me

SO 2Me

iii)AcOH,TFA

N

Cl O

N

Me SO 2Me

iv)NH 4OH reflux 97%

N Cl

N

Me

SO 2Me

1

5

0℃时在2的无水THF 混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK 的THF 溶液。室温下搅拌黄色悬浮液45min ，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min ，在25－30℃及氮压下用滴管逐滴转移至乙酸及TFA 的THF 溶液中，混合物搅拌45min ，将NH 4OH 加入，所得黑色溶液加热回流3h ，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得1为白色固体，产率94％。1H NMR (400 MHz CDCl 3) 8.69

(d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.

该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较高。

2. 路线二

在乙酸中用Br 2将2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在Pd(PPh 3)4

和Na 2CO 3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基-5-氯-3-[4-(甲硫基)苯基]吡啶8。用OSO 4将8氧化成砜9，然后用NaNO 2，HCl 处理，POCl 3氯化成10。 5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi 存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。最终10与12在Pd(PPh 3)4下缩合得依托西布1。